戊型肝炎病毒动物宿主和动物模型研究进展

四 、蝙 蝠 ２０１２ 年，国外一 项 研 究 从 德 国、保 加 利 亚、西 班 牙、加 纳、 加蓬、澳大利亚、哥 斯 达 黎 加 等 多 个 国 家 收 集 蝙 蝠 血 清 １ １ ７３ 、 粪便 ２６２４ 份、肝组织 ７２ 份，其中 ５ 份血 清、１ 份 粪 便、１ 份 肝 组 织中检出 HEＶ ＲＮＡ［２８］。蝙蝠 HEＶ 的基因组全长约 ６ ．７ ｋｂ， 基因进化分析提示其单独 构 成 一 分 支，可 能 为 新 的 HEＶ 基 因 型，能否感染人和其他 动 物 尚 有 待 进 一 步 研 究，蝙 蝠 能 否 作 为 HEＶ 的 实 验 感 染 动 物 模 型 尚 未 见 相 关 报 道［２８］。 五、禽 HEＶ ２００１ 年，首株禽 HEＶ 从 肝 脾 肿 大 综 合 征 的 鸡 群 中 检 出， 其基因序列与人 HEＶ 的相似性约为 ６０ ％［９］，基 因 进 化 分 析 提 示，该病毒株单独构成 一 个 基 因 型，且 仅 局 限 于 禽 类 动 物 中 传 播，至 今 尚 未 发 现 禽 HEＶ 感 染 人 的 现 象。 禽 HEＶ 的 主 要 传 播方式 同 样 为 粪 口 途 径。 在 美 国，约 ７０ ％ 的 禽 流 感 是 由 禽 HEＶ 引起，鸡群感染后多无明显症状，少部分 表 现 为 产 蛋 量 减 少，总 体 病 死 率 为 ０ ．３ ～ １ ％［２９］。 HEＶ 抗 体 在 成 鸡 群 中 （＞４ 月龄）的流 行 率 约 为 ３６ ％［２９］。 虽 然 禽 HEＶ 可 跨 物 种 感 染 火 鸡［２６］，但 却 不 能 感 染 非 人 灵 长 类 动 物 和 大 鼠 ，因 此 其 作 为 HEＶ 动物模型的应用价值非常有限。 六 、啮 齿 类 动 物 ２００９ 年，德 国 学 者 首 次 从 褐 鼠 粪 便 中 检 出 HEＶ ＲＮＡ，该 病毒 株 与 人 HEＶ 和 禽 HEＶ 的 基 因 相 似 性 分 别 为 ５９ ．９ ％ 和 ４９ ．９ ％，基因进化分析提示 单 独 构 成 一 个 基 因 型［３０］。 随 后，美 国学者从洛杉 矶 城 市 中 的 １３４ 份 野 鼠 血 清 进 行 HEＶ 抗 体 和 HEＶ ＲＮＡ 检测，HEＶ ＩｇＧ 的阳性率约为 ８０ ％，并从 ２ 份血 清 中检出 HEＶ ＲＮＡ［２０］。虽然我国学者曾从鼠血清中检出 HEＶ
８４ ％以上［６］。家猪多在 ２ ～４ 月龄时 感 染 HEＶ，感 染 ７ 天 后 可 从粪便中检出 HEＶ ＲＮＡ，并 出 现 短 暂 的 病 毒 血 症 期，一 般 持 续 ３ ～ ７ 周［１７］。 HEＶ ＲＮＡ 在 家 养 幼 猪 群 中 的 阳 性 率 为 ４７ ．９ ％～５３ ％，由 于 粪 便 中 病 毒 载 量 较 血 清 高，其 污 染 食 物 或 水源后可导致 其 他 幼 猪 感 染，并 可 导 致 散 发 性 戊 型 肝 炎 的 发 生［１０，１８］。野 猪 群 中 HEＶ-ＩｇＧ 的 阳 性 率 为 ４ ．５ ％ ～ ３４ ．３ ％ ， HEＶ ＲＮＡ 的阳性率为 １ ．１ ％～１３ ．３ ％［６］。虽然各地学者报道 的 HEＶ 抗体、HEＶ ＲＮＡ 阳 性 率 有 所 差 异，但 可 以 肯 定 的 是 猪不仅 是 ３ 、４ 型 HEＶ 的 天 然 宿 主，而 且 是 HEＶ 最 为 重 要 的 动物宿主，在散发型戊型肝炎发病过程中发挥 着 非 常 重 要 的 作 用。
HEＶ 是 无 包 膜 的 单 股 正 链 ＲＮＡ 病 毒，直 径 为 ２７ ～ ３４ ｎｍ，基因组全长约 ７ ．２ ｋｂ。虽然 HEＶ 仅 有 一 个 血 清 型，不 同病毒株基因组之间却有明显差异。据全基因组或部分核酸 序列分析，HEＶ 至少可分为 ５ 个 基 因 型，分 别 为 １ 、２ 、３ 、４ 和 ５ 型，其中 ５ 型为禽 HEＶ［５］。基因 １ 型主 要 分 布 于 亚 洲 和 非 洲， 基因 ２ 型分布 于 墨 西 哥 和 非 洲，基 因 ３ 型 在 世 界 范 围 均 有 分 布 ，基 因 ４ 型 主 要 分 布 于 亚 洲［６，７］。１ 、２ 型 HEＶ 仅 局 限 于 人 群 内传播，污染 水 源 后，可 引 起 戊 型 肝 炎 的 爆 发 流 行。３ 型 和 ４ 型 HEＶ 为人畜共患，既可感 染 人，也 可 在 多 种 动 物 群 中 传 播， 主要引起 戊 型 肝 炎 的 散 发 病 例。５ 型 仅 见 于 禽 类，与 其 他 型 HEＶ 核酸同源性差别较大，基因组全长约 ４ ｋｂ。
２０１２ 年，美国学者 Ｃｏｓｓａｂｏｏｍ 等用兔 HEＶ 实验感 染 SPF 猪，结果提示 ８ 只猪中 仅 有 ４ 只 感 染 成 功，但 感 染 后 血 和 粪 便 中的病毒载量均较低，这提 示 兔 HEＶ 跨 物 种 传 播 给 猪 的 能 力 较弱［７］。２０１３ 年，我国学者用兔 HEＶ 通过 实 验 感 染 了 ２ 只 食 蟹猴，感染后的食蟹 猴 出 现 病 毒 血 症、粪 便 排 毒，伴 有 ＡＬＴ 升 高、HEＶ 抗体的血清学转换，这 提 示 兔 HEＶ 具 有 跨 物 种 传 播 给 人 的 可 能［２７］。
作者单位：２１ ０００２ 南京 解放军第八一医院全军肝病中心 通 信 作 者 ：汪 茂 荣 ，Eｍａｉｌ ：ｍａｏｒｏｎｇｗａｎｇ ＠ｇｍａｉｌ ．ｃｏｍ
· １５０ ·
Ｃｈｉｎｅｓｅ Hｅｐａｔｏｌｏｇｙ，Fｅｂｒｕａｒｙ．２０１ ６ ，Ｖｏｌ．２１ ，Ｎｏ．２
５７ ％［２３］。随后，本研 究 组 对 北 京 地 区 农 场 兔 粪 便 和 血 清 标 本 分别检测 HEＶ ＲＮＡ 和 HEＶ 抗 体，从 粪 便 中 检 出 了 HEＶ ＲＮＡ，该地区兔群粪 便 中 HEＶ ＲＮＡ 的 阳 性 率 为 ７ ．０ ％，血 清 中 HEＶ ＩｇＧ 的阳性率 为 ５４．６ ％，并 证 实 兔 是 HEＶ 新 的 动 物 宿主［２４］。此后，国外学 者 也 相 继 从 兔 群 中 检 出 HEＶ ＲＮＡ 和 HEＶ 抗 体，美 国 弗 吉 尼 亚 州 兔 群 中 HEＶ ＲＮＡ、HEＶ ＩｇＧ 的 阳性率分别为 １ ５ ％和 ３６ ％［７］；法国的一项 研 究 结 果 提 示，野 兔 肝组 织 中 HEＶ ＲＮＡ 的 阳 性 率 为 ２３ ％，家 兔 胆 汁 中 HEＶ ＲＮＡ 的阳 性 率 为 ７ ％，基 因 进 化 分 析 提 示 兔 HEＶ 与 ３ 型 HEＶ 的 基 因 同 源 性 较 高 ，可 能 属 于 基 因 ３ 型［２５］。
近年来，随着人们对 戊 型 肝 炎 的 日 益 重 视，越 来 越 多 哺 乳 动物种类被证实为 HEＶ 的宿 主，并 与 戊 型 肝 炎 的 发 生 密 切 相 关。１ ９９７ 年，Mｅｎｇ 等从猪 体 内 分 离 出 首 株 动 物 HEＶ［８］，２００１ 年，Hａｑｓｈｅｎａｓ 首次从鸡 体 内 分 离 出 禽 HEＶ［９］。 随 后，国 内 外 多 项 研 究 表 明 ，动 物 粪 便 和 肉 制 品 中 可 检 出 HEＶ ＲＮＡ［１０-１２］， 食用粪便污染的水源和未充分烹饪的动物肉制品均可导致戊 型肝炎的发 生［１３］。 截 止 目 前，已 从 家 猪、野 猪、鹿、兔、鼠、鸡、 貂 等 多 种 动 物 体 内 检 出 HEＶ ＲＮＡ［４，１４］。此 外 ，马 、牛 、羊 、狗 、 猫 等 动 物 血 清 中 可 检 出 HEＶ 抗 体，但 尚 未 检 出 HEＶ ＲＮＡ［７，１４-１６］。动 物 宿 主 在 HEＶ 的 传 播 过 程 发 挥 着 非 常 重 要 的作用，与戊型肝炎散发病例的发生密切相 关。 现 就 戊 型 肝 炎 动物宿主和实验感染动物模型综述如下。
猪对 HEＶ 易感，但 感 染 后 多 无 明 显 临 床 症 状，肝 脏 炎 症 轻微，血 ＡＬＴ 无明显升高，镜下可见轻度门静脉周围淋 巴 细 胞 浸 润 、肝 细 胞 点 状 坏 死 ，不 具 有 典 型 的 临 床 病 程［９，１９］。 感 染 HEＶ 后，可 以 从脾、小肠、大肠、胰腺等 １９ 种组织 进 行 病 理 检 测，未 发 现 明显的炎症［９］。猪作为 HEＶ 最 为 重 要 的 动 物 宿 主，对 ３ 、４ 型 HEＶ 易感，感染后可出现 病 毒 血 症、粪 便 排 毒，对 HEＶ 复 制、 致病机制、跨物种传播等方面具有重要意义。 由 于 感 染 后 无 典 型 的 肝 炎 病 程 ，限 制 了 其 在 动 物 模 型 相 关 研 究 中 的 应 用 。
二 、非 人 灵 长 类 动 物 非人灵长类动物中，黑猩猩、食 蟹 猴、恒 河 猴、猕 猴 对 １ ～４ 型 HEＶ 均易感，是 HEＶ 较为理想的动 物 模 型，尤 其 在 １ 、２ 型 HEＶ 致 病 性 相 关 研 究 方 面 ，具 有 不 可 替 代 的 作 用［１９，２０］。 非 人 灵长类动物感染 HEＶ 后，不 仅 出 现 粪 便 排 毒、病 毒 血 症 和 血 清转换，而且会伴有肝 功 明 显 异 常，巩 膜 黄 染，食 欲 减 退 等；肝 组织病理可见肝细胞 水 肿，肝 门 周 围 存 在 淋 巴 细 胞 浸 润，具 有 典型的肝脏炎症改变［２１ ］。感染 １ ～３ 周 后 出 现 粪 便 排 毒，持 续 ４～６ 周，３ ～６ 周后血清可 检 出 HEＶ ＩｇM，HEＶ ＩｇＧ 的 血 清 学 转换多发生在 HEＶ ＩｇM 出现 １ 周后，并可持续 ５ 年以上［２２］。 非人灵长类 动 物 是 HEＶ 致 病 性 研 究 最 为 理 想 的 动 物 模 型，但由于不是 HEＶ 天然宿主、价 格 昂 贵 等，限 制 了 在 科 研 中 的广泛应用。 三 、兔 ２００９ 年，我国学者从甘肃农场兔血 清 标 本 进 行 HEＶ 抗 体 和 HEＶ ＲＮＡ 检测，首次从血 清 中 检 出 HEＶ ＲＮＡ，该 地 区 兔 血清中 HEＶ ＲＮＡ 的 阳 性 率 为 ７ ．５ ％，HEＶ ＩｇＧ 的 阳 性 率 为
肝脏 ２０１６ 年 ２ 月第 ２１ 卷第 ２ 期
· １４９ ·
·综 述·
戊型肝炎病毒动物宿主和动物模型研究进展
耿家宝 刘倩楠 王敏 董源 汪茂荣
戊型肝炎是由戊型肝炎病毒（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ E ｖｉｒｕｓ，HEＶ）引起 的常见传染病，目前呈 世 界 范 围 分 布，在 亚 洲、中 东、非 洲 等 多 个卫生条件较差的国 家 和 地 区，HEＶ 是 引 起 急 性 肝 炎 的 首 要 因 素［１ ，２］。免 疫 功 能 正 常 的 人 群 感 染 HEＶ 后 ，大 部 分 为 亚 临 床感 染，少 部 分 表 现 为 急 性 自 限 性 肝 炎，病 死 率 为 ０ ．５ ％ ～ ４ ．０ ％，孕妇感 染 后 病 死 率 高 达 ２５ ％［３］。 器 官 移 植、免 疫 功 能 缺陷的人群 感 染 HEＶ 后 可 发 展 为 慢 性 肝 炎，并 可 导 致 肝 硬 化 ［４ ］。