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第二节吗啡吗啡为纯天然阿片类生物碱。
1806年德国化学家F.W.A.Serturner从鸦片中提出纯品吗啡；1847年Knorr确定其分子式；上世纪20年代初J.M.Gulland和R.Robinson提出吗啡的化学结构；1952年M.Gates和G.Tschudi人工合成了吗啡，才正式确定了其化学结构。
虽历经一百余年，吗啡仍然是目前使用最为广泛的阿片类药物之一，因其止痛效果确切、价格低廉而被世界卫生组织（WHO）推荐为阿片类镇痛药物的标准用药，通常也作为其他阿片类药物临床评估的参考。
化学结构：分子式：C17H19NO3分子量：285.37一、药动学吗啡口服易吸收，由于肝脏和消化道的首过效应（first-pass effect），其生物利用度为30%～40%，控缓释制剂与即释制剂生物利用度相近，直肠给药生物利用度变异比较大。
皮下、肌肉和静脉注射吗啡无首过效应，生物利用度接近100％。
吗啡的pKa为7.9，进入血管内的吗啡约有1/3与血浆蛋白结合，其余在生理pH下呈游离状态，并迅速分布于人体大多数组织中,包括实质性脏器、空腔脏器甚至体液、皮肤、毛发等,其表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd）约为1.0～4.7 L/kg。
只有游离状态的吗啡可通过血-脑脊液屏障和胎盘组织。
吗啡的辛醇/水（octanol/water）分配系数在pH7.4时为1.42，呈低脂溶性，亲水性强，虽然吗啡在机体内分布广泛，但其组织穿透力弱，因而只有极少部分吗啡（静脉注射后不到1％）能够透过血-脑脊液屏障发挥镇痛作用。
吗啡血浆清除率（plasma clearance）为0.9～1.2 L/（kg·h），主要在肝脏代谢。
5%左右去甲基化生成去甲吗啡(normorphine)，60％～80％葡萄糖醛酸化，其分子结构上3位和6位的羟基分别被葡糖醛酸替代，生成吗啡-3-葡萄糖醛酸(morphine-3-glucuronide，M3G)和吗啡-6-葡萄糖醛酸(morphine-6-glucuronide，M6G)。
下表为各药物与吗啡比较，带（部）的为阿片类激动-拮抗药
1.哌替啶：有轻微子宫兴奋作用，但对妊娠末期子宫收缩无影响，也不对抗缩宫素作用，故不延缓产程
2.美沙酮：广泛用于治疗吗啡和海洛因成瘾。
左旋镇痛作用为右旋的50倍。
皮下注射有局部刺激
3.芬太尼与氟哌利多合用产生神经阻滞镇痛。
4.阿片类受体部分激动-拮抗药以镇痛作用为主，呼吸抑制作用较弱，成瘾性较小，但有拟精神失常等副作用
5.喷他佐辛、布托啡诺：呼吸抑制程度不随剂量增加而增加故相对安全。
大剂量可加快心率和升高血压。
但喷他佐辛更偏向于慢性疼痛，布托啡诺更偏向于急性疼痛
6.丁丙诺啡也可用于控制毒瘾
7.罗通定：镇痛作用较哌替啶弱，但较解热镇痛药强，无明显成瘾性，镇痛作用于脑内阿片肽受体及前列腺素系统无关，能阻断脑内多巴胺受体，过量可导致帕金森病。
对慢性持续性钝痛效果好。
对产程及胎儿均无不良影响
8.。
疼痛门诊的常用药物卫生部中日友好医院刘波涛一、总论疼痛门诊的常用药物。
主要包括：中枢性镇痛药、非甾体类消炎药、糖皮质激素类药物、局部麻醉药、神经破坏药以及疼痛的辅助用药。
二、中枢性镇痛药中枢性镇痛药物，一般来说主要分作两大类：一类是阿片类镇痛药物，另一类是非阿片类的镇痛药物。
接下来我们先讲阿片类镇痛药物。
阿片类镇痛药物习惯上又称为麻醉性镇痛药物，它可以提高痛阈，减轻以至消除疼痛，减少患者因疼痛而引起的身体的痛苦和精神、心理上的压力，还有这种焦虑、烦燥，改善患者的情绪和生活质量。
麻醉性镇痛药物在缓解疼痛时一般不产生意识消失，但大剂量时能够抑制中枢神经系统，并能产生睡眠或者麻醉。
在疼痛门诊中常用的阿片类镇痛药物，列举了六种，分别是吗啡、芬太尼、羟考酮、可待因、哌替啶和丁丙诺啡。
吗啡这是从阿片中提取的一种生物碱，它可以直接作用于中枢神经系统和肠壁的阿片受体而产生镇痛作用。
这是治疗中、重度癌性疼痛的一种重要的镇痛药。
口服是最佳的给药途径，可以减少患者的药物依赖性，方便而且没有创伤。
吗啡在临床上具有多种剂型，如硫酸或者盐酸吗啡的口服剂型就有即食片、缓释片，或者水剂，同时还有这种注射针剂。
盐酸吗啡的即释片和控释片，区别主要是在体内维持的时间不同，所以服药的间隔时间也不同，一般吗啡即释片的间隔时间是4-6小时，而缓释片的间隔时间是8-12个小时。
吗啡可以对身体多个系统产生作用，对中枢神经系统是具有这种强烈的麻醉镇痛作用，镇痛范围非常广泛，几乎适用于各种严重疼痛，包括晚期癌性病变的这种剧痛。
它在镇痛的时候能保持意识，以及其他感觉不受影响。
同时还有比较明显的一种镇静作用。
需要注意的是，阿片类药物可以产生欣快的精神效应，这就是导致药物滥用的神经生理基础。
同时吗啡也可以对呼吸系统产生这个呼吸抑制的作用，对心血管系统，治疗剂量的吗啡对血管和心率没有明显的作用，但大剂量的吗啡可以引起体位性低血压和心动过缓。
吗啡可以使消化道的这个平滑肌、括约肌兴奋，然后主动减慢，所以可以有止泻和治疗便秘的这个作用。
阿片类药物可以抑制痛觉在中枢神经系统内的传导，达到镇痛作用。
阿片类药物可分为弱阿片类药物和强阿片类药物。
1、吗啡：吗啡是最常用的强阿片类药物，也是晚期癌痛最常选用的镇痛药物，其代谢产物吗啡-6-葡糖甘酸（M6G）也是产生镇痛效应的活性代谢产物。
口服易吸收，肝脏首过效应较强，因此，口服生物利用度约25%。
吗啡血浆半衰期3小时，健康人M6G的血浆半衰期超过3小时，但在肾功能不全的病人将明显延长。
速释硫酸吗啡、盐酸吗啡镇痛时间为4-6小时。
口服吗啡控释片的作用时间可达12小时。
2、芬太尼：芬太尼是术中常用的镇痛药物，经皮芬太尼贴剂（TTS-Fentanyl）是晚期癌痛治疗的重要药物。
与吗啡相同，芬太尼也属强阿片类药物、α受体激动剂，其镇痛强度是吗啡的70-100倍。
因其分子量小，脂溶性高，对皮肤刺激小，适用于制成缓释透皮贴剂，因此适用于不能口服的患者。
经皮芬太尼贴剂皮肤吸收利用率为92-94%，初次用药，6-12小时达到血浆峰浓度，12-24小时达到血浆稳态浓度。
每隔72小时更换一次贴剂，可维持稳定的血药浓度。
芬太尼的释放量与贴剂的药物含量和贴剂的表面积成正比。
不良反应与吗啡相类似，如恶心呕吐、便秘等，但比吗啡发生率低。
3、哌替啶：因其在体内代谢、去甲基后可产生去甲哌替啶，此代谢物的半衰期是哌替啶本身的2-3倍，长期使用可导致在体内的蓄积，引起中枢神经系统的一系列不良反应，如震颤、肌震挛甚至癫痫发作，而且纳洛酮不能拮抗去甲哌替啶引起的不良反应、甚至有加重的趋势，因此哌替啶不适用于慢性疼痛和癌痛的治疗。
止痛药缓解疼痛的有效药物疼痛是人们日常生活中常见的一种不适感，它可以由多种原因引起，例如损伤、炎症或慢性疾病等。
为了缓解疼痛，止痛药成为了一种常见的解决方案。
在市面上，有许多种类的止痛药可供选择，每一种药物都有其独特的特点和适应症。
本文将介绍几种常用的止痛药，它们被广泛认可为缓解各种类型疼痛的有效药物。
一、非处方药1. 对乙酰氨基酚（通常称为“扑热息痛”）：对乙酰氨基酚是一种常见的非处方药，常用于缓解轻至中度疼痛，如头痛、关节痛和痛经等。
其作用机制主要是通过减少中枢神经系统对疼痛的感受敏感度。
然而，对乙酰氨基酚对于治疗慢性疼痛并不适用，并且过量使用可能对肝脏造成损伤。
2. 非甾体类抗炎药（NSAIDs）：NSAIDs是常见的非处方止痛药，如布洛芬和阿司匹林等。
它们通过抑制炎症反应和丙酸类物质的产生来缓解疼痛。
NSAIDs也可以减轻炎症引起的发热。
然而，NSAIDs在长期使用时可能会对消化系统产生负面影响，引发溃疡和胃出血等问题。
二、处方药1. 阿片类镇痛药：阿片类镇痛药如吗啡和氢化可待因等，被广泛用于缓解中度至重度疼痛，如手术后的疼痛或癌症引起的疼痛。
这类药物通过作用于中枢神经系统的阿片受体来减轻疼痛。
然而，阿片类药物具有潜在的成瘾性和滥用风险，因此需要在医生的指导下使用。
2. 抗抑郁药和抗惊厥药：一些抗抑郁药和抗惊厥药也可以用于缓解疼痛，特别是神经性疼痛。
例如，氯米帕明和盐酸丙咪嗪可以通过平衡神经递质来减轻疼痛。
这些药物需要经过医生的处方，并且可能会产生不同的副作用。
需要注意的是，不同的人对止痛药的反应有所不同。
因此，在使用任何止痛药之前，最好咨询医生的建议。
此外，应注意药物的剂量和使用频率，以避免不良反应和药物滥用。
对于长期、慢性疼痛的治疗，综合治疗方法，如物理疗法、心理治疗和中医药等，可能更为有效。
综上所述，止痛药是缓解疼痛的有效药物，但不同类型的止痛药适用于不同类型的疼痛。
患者应在医生的指导下选择合适的止痛药，并遵循药物使用的指导，以获得最佳的止痛效果。
阿片类镇痛药第一节：概述：疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪甚或心血管和呼吸方面的变化。
——它既是机体的一种保护性机制，提醒机体避开或处理伤害，也是临床许多疾」病的常见症状.剧烈疼痛不仅给患者带来痛苦和紧张不安等情绪反应，还可引起机体生理功能紊乱, 甚至诱发休克。
控制疼痛是临床药物治疗的主要目的之躯体痛(Somaticpai n):快痛、慢痛,对机械性、化学性、炎症性、温度性刺激均敏感。
内脏痛(Visceral pai n):对牵张、炎症刺激敏感。
神经痛(Neuropat hi c pai n):多由神经损伤或兴奋性增高引起，呈发作性或持续性，一般镇痛药无效。
躯体疼痛分两类：快痛(剧痛)：(Fast pain, acute pain, sharp pai n)尖锐而定位清楚的刺痛，刺激时立即发生，撤除刺激立即消失。
由A S -类纤维传导。
慢痛(钝痛)(chro ni c pa in, sl ow pa in, blunt pain)定位不明确的烧灼痛，发生较慢，持续时间较长。
疼痛除了使患者感受痛苦外，常伴有情绪、心血管和呼吸等方面的变化。
剧痛常引起失眠或其它生理机能的紊乱，甚至引起休克。
由无髓鞘的G类纤维传导。
阿片那与疼痛产生有关的物质：绝大多数情况下，伤害性神经末稍的有效刺激即为化学物质, 包括： 神经递质类（5-HT 、组胺、ACh ）、激肽类（缓激肽、赖氨酰缓激肽）、 代谢产物（ATP 、ADP 、H+、K+）、 前列腺素类（PGE2）、 辣椒素（Capsai ci n ）。
与疼痛传导有关的神经递质和调质:许多物质参与了痛觉信号的传递和调控过程，包括： 神经肽类：P 物质（SP ）、神经激肽（NKA 、NKB ） 经典递质类：Gu ）、GA3A 、5 — HT 、NA 腺嘌呤.阿片肽类（opi oi d pept i des ）亮氨酸脑啡肽、甲硫氨酸脑啡肽、内啡肽、强啡肽、 内吗啡肽等。
镇痛药（Analgesics ）是一类在不影响意识和其它感觉的情况下，能选择性地缓解或 消除疼痛及伴有的不愉快情绪（恐惧、紧张、不安等）。
镇痛药按其作用机制、缓解疼痛的强度和临床用途可以分为两大类。
其一是主要作用于中枢神经系统、缓解疼痛的作用较强，用于剧痛的药物，在镇痛时, 意识清醒，其它感觉不受影响，但能成瘾，这类镇痛药称为麻醉性镇痛药。
其二是作用部位不在中枢，缓解疼痛作用较弱，多用于钝痛（如头痛、牙痛等）， 同时具有解热、抗炎作用一解热、镇痛、抗炎药。
镇痛药的分类：根据药理作用机制分类（分为三类）: (1). 阿片受体激动药：吗啡、可待因、哌替啶（度冷丁）、芬太尼等 (2).阿片受体部分激动药：喷他佐辛等；(3).其他镇痛药：曲马朵、布桂嗪（强通定）、延胡索乙素。
临床常用药物来源分类：* h- I 1■-b.^iITJSP SP rr 存冲动传人側内SP航元(1).阿片生物碱类镇痛药（阿片类）：吗啡、可待因；(2).人工合成镇痛药：哌替啶（度冷丁）、分太尼、喷他佐辛等；(3).其他镇痛药：曲马朵、布桂嗪（强通定）、延胡索乙素。
阿片受体激动药：吗啡、哌替啶、芬太尼阿片受体激动-阻断药：喷他佐辛阿片受体阻断药：纳洛酮非阿片类中枢性镇痛药：曲马朵镇痛药发展简史最早使用的镇痛药来自罂粟蒴果浆汁的干燥物阿片（opi un）1806年，德国药师Sert mer提纯出吗啡（MOrphi ne）1832年，Robi quet发现甲基吗啡（可待因1874年，二乙酰吗啡（海洛因）合成。
第二次世界大战前后合成了哌替定、美沙酮等一系列具有吗啡样作用的药物，具有强大的镇痛作用，可用于各种原因引起的急、慢性疼痛。
镇痛药的使用原则：因为疼痛的性质和部位是很多疾病的重要表现和诊断依据，在诊断未明时，不宜轻易使用镇痛药，以免掩盖病情，贻误诊断和治疗药物依赖性和药物滥用精神活性药物（psychoactive drugs）麻醉药品（nar cot i c dr ugs）阿片类、可卡因、大麻等2. 精神药物（psychotr opi c subst a nee）镇静催眠药巴比妥类、BDZ类；中枢兴奋药苯丙胺类；致幻剂麦角二乙胺3. 其它类：烟草、酒精、挥发性有机溶剂药物依赖性（Drug dependence）:药物与机体的相互作用所造成的一种精神状态，有时也包括身体状态，它表现出一种强迫要连续或定期用该药的行为和其它反应，为的是要去感受它的精神效应，或是为了避免由于断药所引起的不舒适。
身体依赖性(Physi cal dependence):长期使用依赖性药物将使机体产生一种适应状态，这时必须有足够量的药物，才能维持机体的正常功能状态，若突然断药，生理功能就会发生紊乱，出现戒断症状。
亦称生理依赖性。
成瘾性：(Addi ct i on)。
药物依赖性使人产生一种内在的强迫感，为了享受用药后的的“欣快”感和避免断药所引起的戒断症状，用药者不顾一切不断地寻觅和使用药(毒)品，此即成瘾性.第二节吗啡类阿片受体激动剂吗啡(MOr phi ne)［体内过程］:1•口服易自胃肠道吸收，但首关消除明显T不能口服；2. 生物利用度为25%;3•临床皮下注射给药(30min起效);4. 少量通过血脑屏障进入中枢；但足以发挥中枢性药理作用；5. 主要在肝脏代谢：吗啡T在肝脏内与葡萄糖醛酸结合T吗啡的代谢产物(吗啡-6-葡糖醛酸)具有药理活性6. 吗啡的代谢物及小量游离型自肾排泄；7. 少量经乳汁排泄，也可通过胎盘进入胎儿体内；8. T 1/2=2.5〜3 h.阿片受体在脑内的分布部位及功能：1. 脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质：-----痛觉的传入、整合及感受2. 边缘系统、蓝斑核：-----情绪及精神活动；3. 中脑盖前核：-----缩瞳；4. 延脑孤束核：-----镇咳、呼吸抑制、外周交感活性降低；5. 脑干极后区、孤束核、迷走神经背核：----- 胃肠运动.二.心血管系统对心脏无影响，抑制血管平滑肌1. 促进组胺释放---扩张微血管：吗啡扩张皮肤血管，病人脸、颈、胸部皮肤发红；2. 中枢交感张力降低---体位性低血压：抑制血管运动中枢，扩张外周容量血管及阻力血管；3. CO2潴留---扩张脑血管，升高颅内压：升高颅内压由于抑制呼吸引起CO2潴留继发性引起脑血管扩张、脑脊液压力高。
三.平滑肌：1. 提高胃肠道张力--止泻、致便秘：(1) .胃肠道平滑肌张力增强，使蠕动减少；(2) .使回盲瓣括约肌和肛门瓣括约肌收缩；(3) .中枢抑制作用，病人便意和排便反应都减弱；(4) .此外还能抑制消化液分泌，可导致便秘；2.0ddi氏括约肌收缩--胆内压升高：胆道括约肌痉挛性收缩，使胆道内压升高，胆汁排出困难，可诱发胆绞痛；3. 提高膀胱括约肌张力，输尿管收缩--尿潴留；4. 治疗量对支气管平滑肌兴奋作用不明显；大剂量T促组胺释放T收缩支气管平滑肌，：--诱发支气管哮喘；5. 对抗缩宫素对子宫平滑肌的兴奋作用--延长产程。
［临床应用］疼痛是机体的一种保护性机制，提醒避开或治疗；临床上各种疼痛很常见T在没有明确诊断之前，原则上不允许使用镇痛药。
一.镇痛：急性锐痛1. 用于其它镇痛药无效的急性锐痛；2. 胆绞痛、肾绞痛宜合用阿托品；3. 心肌梗塞时用吗啡镇静、止痛二.心原性哮喘：1. 措施：吸氧、利尿、速效强心甙、氨茶碱、吗啡，以改善症状.2. 吗啡用于心源性哮喘的机制：(1) .扩张外周血管：减轻回心血量，减轻心脏负荷，有利于肺水肿消除；⑵.抑制呼吸中枢：降低呼吸中枢对CO2的敏感性，使呼吸频率减慢，消除窒息感；（3）•镇静作用：消除恐惧感，降低心肌耗氧量•三•吗啡：可作为麻醉辅助用药•1•麻醉前用药；2. 手术中用药；四.止泻：1•用于非细菌性腹泻；2•用阿片酊,0.05%复方樟脑酊。
禁忌症新生儿、婴儿禁用于孕妇、产妇、哺乳妇一一对抗催产素对子宫的兴奋作用，延长产程禁用于支气管哮喘及肺心病患者一一呼吸抑制作用和组胺释放使支气管收缩颅脑外伤、颅内压增高者禁用（脑血管扩张）肝功能不全者慎用；胆绞痛者不能单独使用诊断未明的疼痛如急腹症不应盲目止痛阿片类药物副作用及其处理①•便秘应注重预防性治疗，在计划长期予以吗啡类药物治疗疼痛时，就应考虑到便秘的问题”预防性治疗便秘效果优于已出现便秘的治疗”保证饮食中的纤维成份，选用刺激性泻药如番泻叶！山梨醇等"也可直肠局部甘油栓，或采取小量灌肠方式，灌肠液组成:温水!甘油！油或磷酸盐！果导及液体石蜡也可试用”②•恶心!呕吐应该常规应用止吐药，灭吐灵!东莨菪碱!氟哌啶醇等”将给药途径更改为直肠或皮下，也可在一定程度上起到预防作用"5-HT拮抗剂类药物对非梗阻性恶心！呕吐有效,如恩丹西酮等”③.嗜睡!镇静可先行饮食调节，如茶!咖啡等"也可酌情加用咖啡因！利他灵等”必要时可改变用药途径如PCA等或减少单次用药剂量，增加用药频率以降低血药浓度峰值"④•呼吸抑制吗啡受体拮抗剂纳洛酮为治疗首选药物“用法：纳洛酮0・4mg溶于10ml生理盐水緩慢静脉输入0.5ml（0.02mg）/min，随呼吸调节剂量”⑤•瘙痒可能与皮肤干燥！消瘦!肝胆疾病！情绪及药物有关”不推荐过多使用抗组织胺类药物”可行皮肤护理及激素类软膏治疗，也可试用三环类抗忧郁药物，对严重瘙痒者可使用低浓度异丙酚静脉点滴治疗镇痛作用：（以芬太尼为1）衍生物镇痛强度持续时间阿芬太尼1/41/3芬太尼11(30min)瑞芬太尼 2 〜41/4(超短效）舒芬太尼 5 〜1021 1直【药理作用】1. CNS系统⑴镇痛镇静：吗啡选择性激活脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片受体，产生强大的镇痛作用。
吗啡也能激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体，改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，并可伴有欣快感。
对多种疼痛有效(对钝痛的作用〉锐痛)。
⑵镇咳：直接抑制咳嗽中枢，延髓孤束核⑶ 抑制呼吸：治疗量吗啡可降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性和抑制脑桥呼吸调整中枢，使呼吸频率减慢，潮气量降低；剂量增大，抑制作用增强。
急性中毒时呼吸频率可减至3-4次/分，最后呼吸停止，这是吗啡急性中毒致死的主要原因。
⑷缩瞳：中脑盖前核兴奋支配瞳孔的副交感神经。
中毒时瞳孔缩小，针尖样为其中毒特征。
(5) 恶心.呕吐；脑干极后区(6) 肌张力增强二、平滑肌⑴ 兴奋胃肠平滑肌，提高肌张力，减缓推进性蠕动,引起便秘，用于止泻。
⑵收缩胆道奥狄括约肌，胆道排空受阻，导致上腹部不适甚至引起胆绞痛。
提示：胆绞痛时合用阿托品。
(3)大剂量时收缩支气管平滑肌，故支气管哮喘患者及肺功能不全者禁用。
