解密帕金森运动并发症诊治

解密帕金森运动并发症诊治帕金森（PD）是以运动障碍为表现的慢性、进展性中枢神经系统变性疾病，一经明确诊断即需接受长期治疗。

20世纪60年代，左旋多巴的出现是PD治疗进程中的一个里程碑，尽管出现了各种多巴胺受体激动、MAO-B抑制剂、COMT抑制剂等新型药物，但左旋多巴从根本上解决了帕金森患者多巴胺的缺乏，因此左旋多巴仍是不可替代的治疗PD最具疗效的药物。

不容忽视的是在长期使用左旋多巴治疗时，绝大多数患者会出现运动并发症。

运动并发症的定义和分类运动并发症是随着疾病进展和药物治疗，出现的运动过少或运动过多的现象。

运动并症分为症状波动和异动症，症状波动和异动症所造成的残疾有时比PD本身的运动症状更为严重。

图：运动并发症的分类剂末现象是症状波动主要的一种现象，通常出现在下次预定给药之前而且给予抗帕金森药物通常可以改善。

另外，开关现象也是症状波动的一种现象，它是患者长期应用左旋多巴类药物后出现的药效波动现象，症状在突然缓解和突然加重之间转换，就像电灯开关一样，“开”时是未加相关治疗，能自如运动，而且在开期也有可能反映丧失。

“关”时是突然出现身体僵硬、寸步难行，而且关期不可预测。

异动症是各种发生在左旋多巴直接作用下的不自主运动，包括多动，摇头，怪脸，唇舌异动，特别是肢体，颈部和躯干的舞蹈样动作和肌张力障碍。

异动症可分为剂峰异动，双相异动以及关期肌张力障碍。

多见于剂峰异动，多发生于脑内多巴胺浓度最高的时期。

在发生于剂初和剂末时会出现双相性异动症。

另外，关期肌张力障碍主要见于晨醒首次服药前。

帕金森的运动并发症中，运动波动出现较早。

开始使用左旋多巴的患者，治疗6个月约1/4出现wearing-off，治疗18个月约有1/2出现。

异动症的发生较迟，治疗6个月及18个月分别有1/10和1/4的患者出现异动症而左旋多巴治疗5年后，约50%的患者会出现运动并发症。

在帕金森晚期，部分患者的临床症状存在高度变异性，如症状波动和异动症可重叠发生在同一例患者，称为“Yo-yoing”现象。

这些患者出现症状波动后，因无法忍受“关”期运动能力的丧失而增加药物剂量，随之出现剂量异动，最终将一直在“关”期与异动症两个状态之间不断转换。

采用不同的研究队列，左旋多巴初始治疗运动并发症发生率不同。

一项回顾性非对照研究研究显示，5到6年后的运动并发症发生率达50%~80%，在2000年一项以人群为基础的研究5年后的运动并发症发生率为30%~40%。

1998年一项关于年轻起病的帕金森病的研究显示，5年后的运动并发症发生率高达90%。

另外一项随机对照试验显示，9个月后的运动并发症为16%，2年后达到30%~40%。

中国PD患者运动并发症的发生低于国外患者。

2014年中国首个帕金森病临床特征大型横断面调查研究，纳入北京，上海，杭州，广州，武汉，西安六个城市42个教学附属医院901名，年龄在30到88岁的PD患者。

研究结果显示，随着左旋多巴治疗时间的延长，运动并发症发生的比例逐渐提高。

病程大于11年的PD患者，症状波动的发生率为42.2%，异动症的发生率为18.1%，总体运动并发症状发生率低于国外PD患者。

值得关注的非运动并发症状患者一旦出现运动并发症，应该作为诊治的焦点，但是目前还缺乏有效的治疗方式。

在PD患者中，常常聚焦于运动症状包括手臂不自主运动，肢体震颤，行走不稳，言语不清及全身僵硬等症状。

然而非运功并发症状也值得关注，比如焦虑，疲劳，疼痛，情绪低落或者大汗，呼吸尿频等等。

在一项流行病统计中，一般情况下患者非运动症状的发生频率，最主要的是关注患者患者关期频率，在发病期间焦虑，疲劳，静坐不能，幻觉及易怒关期频率较高。

运动并发症导致非运动症状显著增加。

在2013年发表于Neurology杂志的一项研究，研究纳入100例晚期帕金森患者，采用临床检查和患者自评评估开期和关期时10种常见非运动症状的发生率。

研究结果表明，与“开”期相比，“关”期时患者多种非运动症状显著增加，非运动症状在“开，关”期间的波动显著恶化生活质量，抑郁（P=0.009）、焦虑（P=0.049）、疼痛（P=0.049）。

这些症状的出现使得患者出现明显的恶化。

帕金森诱发运动并发症的因素运动并发症发生的主要原因有疾病进展和脉冲样刺激。

一项来自香港的横断面研究，纳入98例用左旋多巴患者，评估中国PD患者运动并发症的患病率。

随着分级越来越高，不管是症状波动，还是异动症，患病率明显增加，因此认为疾病本身进展是导致运动并发症的因素之一。

另外，在一项来自日本的研究中，结果显示，如果年龄小于20岁，左旋多巴所致运动障碍的发生率为43.5%。

20岁到39岁，发病率为40%，40岁到49岁发病率为37%，79岁以上仅有5.9%。

因此低领起病人群更容易发生运动并发症。

另外，在STRIDE-PD研究中，研究人员进行了一项前瞻性双盲研究，共纳入747例帕金森患者，接受左旋巴安/卡比多巴或左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋初始治疗，比较随访了134-208周后异动症的发生风险。

研究结果显示，低领起病，高剂量左旋多巴，女性，UPDRS基线评分高是运动并发症的分先因素。

随着剂量的增加，异动症的发病率越高。

2013年发表于Mov Disord杂志的一项证明了这个观点，这也是STRIDE-PD的后续研究，研究分析表明，若左旋多巴剂量<400mg ，异动症发生率为12.1%；如果等于400mg/d，异动症发生率为36.8%。

因此该研究推荐，若非临床必需，不推荐左旋多巴剂量="">400mg/d。

为减少运动并发症风险，研究也推荐联用DA或MAOB，而非不断增加左旋多巴剂量。

运动并发症的治疗和预防在病程进展期，患者日常生活活动能力和生活质量因运动并发症而严重受损，治疗目标应侧重改善运动并发症、提高患者生活质量、降低病残率。

德国帕金森协会以邮件的形式向17500例PD患者会员发放调查问卷，问卷内容包括患者的药物治疗，健康相关的生活质量，对新型PD药物改善的建议等，共收集了6351份有效问卷回复。

该研究旨在评估PD患者对药物治疗的相关需求，结果显示，在现有的治疗策略下，仍有84%的患者生活质量受到严重影响，PD患者对新型PD 药物仍有需求，66.3%的患者需要控制运动波动，55.4%的患者需要缓解清晨运动不能，另外改善睡眠障碍和吞咽困难也有很大的需求。

文章发表在Curr Med Res Opin杂志。

运动并发症的预防也是PD治疗的目标。

从2002年ANN指南到2011年EFNS指南，再到2014年的中国帕金森指南（第三版）都将降低运动并发症作为迫切的治疗目标。

在PD治疗中，持续多巴胺能刺激已成为一个主要治疗概念，该概念指出，用多巴胺能药物对纹状体进行持续性，通过多巴胺递质自身浓度的稳定，以及对黑质细胞上多巴胺受体的刺激恒定，非间歇性或非脉冲式的刺激会推迟或阻止与左旋多巴相关的运动并发症的发生。

血浆多巴胺水平的低谷可以对多巴胺受体产生脉冲式刺激，从而导致剂末现象和运动障碍，那么，如何避免血浆多巴胺水平的低谷？一般来说，增加常规左旋多巴的用药剂量不能消除波谷。

但有研究表明，增加多巴胺并不能消除波谷的存在。

另外，增加频率也不能消除波谷，所以，有人提出，通过肠灌注可以避免出现“波谷”，减少运动并发症。

发表在Arch Neurol杂志的一项研究，研究人员对患者进行左旋多巴甲酯50mg / ml输注，持续12小时，初始速率为125mg / h。

研究结果显示，在经过六个月的治疗后，左旋多巴灌注患者的“关”期明显减少，运动障碍评分也降低了。

因此，通过持续性的多巴胺的刺激，可使血浆浓度保持稳定，同时避免波谷的出现。

避免血浆多巴胺水平的低谷的核心思想是通过持续稳定的多巴胺刺激，可以通过给药方式的变换，剂量变换，剂型变化和药物种类的添加来实现。

图：2014年中国帕金森病治疗指南在波动治疗中，剂末现象的治疗主要策略是延迟“开”或无“开”反应，不可预测的“关期”发作。

1）避免饮食（含蛋白质）对左旋多巴吸收及通过血脑屏障的影响，餐前1小时或餐后1.5小时服用，减少全天蛋白饮食可能有效；2）增加复方左旋多巴的次数，或换用其他控释片，或换用左旋多巴水溶剂；3）加用COMT抑制剂，或MAO-B抑制剂；4）加用多巴胺受体激动剂，或转化多多巴胺受体激动剂；5）严重“关期”患者可采用皮下注射阿扑吗啡，非汞持续给予左旋多巴或多巴胺受体激动剂麦角脲。

若上述治疗无效患者可考虑手术治疗。

2016年美国神经学会发表的一项综述，针对缓解症状波动药物的循证医学推荐，如下图：对于剂峰异动症治疗方式为：1）减少每次复方左旋多巴剂量；2）减少左旋多巴剂量（单药），加用DR激动剂；3）加用COMT抑制剂，或者金刚烷胺；4）改控释片为标准片，避免控释片的累积作用。

双相异动症治疗在临床上令医生非常棘手，一方面要控制剂峰异动症中多巴过高的浓度，其次还要填补减少左旋多巴低谷的浓度。

因此处理起来非常困难。

有以下几点可参考：1）改左旋多巴控释片为标准片或水溶剂，缓解剂初异动症；2）加用长半衰期DR激动剂或延长L-dopa血浆清除半衰期COMT抑制剂，缓解剂末异动症，也可缓解初异动症；3）微汞持续灌注DR激动剂或L-dopa甲酯，乙酯，改善异动症和症状波动；4）腺苷A2A受体拮抗剂正在临床试验中。

其他运动并发症治疗早晨出现的痛性痉挛性足肌张力不全表现为肌张力障碍。

患有肌张力障碍可在睡前服用复方左旋多巴控释剂或长效多巴胺受体激动剂，另外一种方法，在起床前服用复方左旋多巴标准片或水溶片能很快的缓解症状。

目前，很多新型多巴胺能药物正在研制。

新型L-DOPA制剂，包括L-DOPA卡比多巴缓释片，作用时间较长，皮下L-DOPA给药制剂，L-DOPA吸入制剂等等。

新型多巴胺受体激动剂，包括经皮下持续输注的阿扑吗啡，经皮肤给药的罗替戈汀透皮贴剂，可吸入性的VR040，以及新型多巴胺受体激动剂帕多芦诺。

新型MAO-B抑制剂有沙芬酰胺，新型COMT抑制剂内比卡朋/奥皮卡朋。

管理可控因素非常重要，防治运动并发症目前运动性并发症的治疗效果不佳，因此应当以预防其发生为主。

不可控因素，比如发病年龄，病程，疾病严重程度，遗传易感性。

但有些是临床医生可以控制的，比如初始治疗药物选择，左旋多巴治疗时间以及左旋多巴剂量。

早期PD治疗必须考虑初始治疗的长期效果，必须选择一个能降低或至少推迟最终发生运动并发症危险的治疗方案。

临床策略有1）使用长半衰期的药物，提供持续多巴胺能刺激；2）减少左旋多巴使用剂量；3）延迟左旋多巴治疗；4）减缓多巴胺能细胞的死亡。

在早期帕金森患者资料的首选药物中，首选药物并非按照顺序，需要根据不同患者的具体情况而选择不同的方案。