心血管疾病合并糖尿病口服降糖药物应用专家共识
糖尿病在世界范围内流行，增长速度加快。
据统计2003年全世界约有 1.94亿人罹患，预计2025年患病人数将翻一番。
2型糖尿病患者的心血管事件发生率是非糖尿病个体的2-4倍，而心血管事件又是糖尿病的主要死亡原因。
口服降糖药物对心血管事件及其预后的影响仍然存在争议。
临床医生在使用降糖药时应考虑这些药物对心血管疾病的可能影响。
本文综述近年来该方面的研究进展，讨论各种口服降糖药与心血管疾病的关系[1]。
磺脲类药物(sulfonylureas,SUs)
磺脲类药物分为第一代和第二代。
第一代药物主要有甲苯磺丁脲(tolbutamide，D860)、氯磺丙脲(chlorpropamide)等。
氯磺丙脲因作用时间长、不良反应大，已较少使用。
第二代药物包括格列本脲(glibenclamide，优降糖)、格列齐特(gli-clazide达美康)、格列吡嗪(glipizide，美吡达)、格列波脲(glibornuride，克糖利)、格列喹酮(gliquidone，糖适平)、格列美脲(glimepride，亚莫利，也有人将其列为第三代药物)。
因使用剂量较小、服用次数减少、副作用较轻，目前临床较多使用第二代降糖药。
磺脲类药物通过与胰岛β细胞膜表面的磺脲类药物受体结合。
使ATP敏感型钾通道（KATP）关闭，细胞膜除极，开放电压控制型钙通道，使细胞外钙离子内流，钙离子作为第二信使引发胰岛素释放从而发挥降糖作用。
ATP敏感型钾通道由磺脲类药物受体（SUR）和内向整流钾通道6x(Kir6.x)两个亚单位组成异八聚体。
胰岛β细胞、血管平滑肌和心肌细胞膜的 KATP分别为 SUR1/Kir6.2、SUR2B/Kir6.1和SUR2A/Kir6.2[2]。
磺脲类药物可作用于胰腺外的心肌和血管平滑肌组织的KATP，这是磺脲类药物可能影响心血管疾病的解剖基础。
生理状态下，心肌和血管平滑肌的KATP关闭。
在疾病状态下，机体缺血或缺氧导致细胞内ATP下降开放KATP，细胞内钾离子外流增多。
开放心肌KATP 介导“缺血预处理”（ischemic preconditioning）对缺血心肌的保护作用，即短暂的心肌缺血可减轻随后发生的长时间缺血所致的心肌损伤程度。
机制之一是减少钙离子内流避免心肌钙超负荷，降低室壁张力，减少心肌耗能。
开放血管平滑肌的KATP通道，降低血管紧张度使血管松弛以增加血流量。
此外，通过PKC通路（缺血2-3天时增加NO合成，使心肌得到持续保护。
另一方面，KATP开放时钾离子外流，可导致动作电位时程显著缩短，使缺血细胞和正常细胞的不应期产生差异，通过折返机制可以引发严重心律失常。
磺脲类药物可以阻断缺血/缺氧导致的KATP开放。
动物实验证实磺脲类药物可使周围动脉收缩，增加缺血所致的心肌梗死面积，减少室性心律失常的发生率。
临床试验发现，第二代SU的格列本脲降低正常人的周围大血管的血流量，增加2型糖尿病患者体循环的血管阻力。
在冠心病患者行冠状血管成形术（coro-nary angioplasty）中观察到缺血预处理对缺血心肌的保护作用，表现为第二次球囊扩张后心肌细胞损伤减少。
格列本脲可阻断这种保护作用，使第二次扩张时的ST段移位更为明显，胸痛更为剧烈。
上述发现同样出现在2型糖尿病患者中，而接受格列美脲治疗的患者未显示相同的结果。
此外，有些研究发现接受SU治疗的2型糖尿病患者心肌梗死的预后较对照组差，SU治疗与室颤的发生有关。
但是有些研究发现SU治疗心血与管死亡率无关。
相反，某些研究提示SU治疗有助于降低心血管事件的发生率[3-5]。
上个世纪70年代早期，美国大学糖尿病计划工作组（UGDP）的研究结果表明第一代磺脲类药物甲苯磺丁脲(D860)与饮食治疗相比增加心血管病死亡率。
因为试验设计和统计学方法存在严重缺陷，加上当时无法解释产生这种作用的生理学基础，即不知道磺脲类药物的作用机制，其结论被否定。
虽然后来人们推测磺脲类药物阻碍缺血预处理的保护作用可能是其中的原因，但甲苯磺丁脲与心肌磺脲类药物受体的亲和力很低，常规治疗剂量干扰缺血预处理作用的可能性较小，不能解释死亡率增高的原因。
为了临床验证控制血糖的有益作用和降糖药物（包括磺脲类药物）的安全性，历时20 年的英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）在1997年发表。
UKPDS的结果显示磺脲类药物（氯磺丙脲、格列本脲）能有效降低HbA1c水平，减少微血管并发症（如视网膜病、肾脏疾病）的发生率。
但没有证据表明磺脲类药物可以显著增加或减少心肌梗死、猝死等心血管事件以及糖尿病相关的死亡率。
但是，由于入选UKPDS的研究对象均是新发2型糖尿病患者，与确诊糖尿病多年的患者相比，这些患者发生缺血性心血管事件的危险性较低，而磺脲类药物在缺血/缺氧状态下对心肌的作用更为明显。
此外，本项研究并非评价SU对心血
管疾病预后的影响，各试验组所含心血管疾病患者的数目不清楚，应用格列本脲的部分患者转为胰岛素治疗，但统计时仍归为格列本脲治疗组。
因此，UKPDS的结果并没有完全消除人们对磺脲类药物安全性的顾虑[6]，磺脲类药物是否影响2型糖尿病患者心血管事件还是悬而未决的问题。
总之，现有的研究结果提示SU可能影响心血管系统的功能，尤其在缺血/缺氧等病理生理状态下，但还不能明确SU治疗是否最终增加2型糖尿病患者，尤其是合并心血管疾病患者的死亡率。
虽然不同SU类型可能对心血管潜在的不良影响有差别，但尚不能肯定某一种SU具有独特的心血管益处。
考虑到众多2型糖尿病患者服用SU，其中相当一部分合并缺血性心脏病，设计大规模多中心的临床研究评估SU对2型糖尿病患者的安全性无疑具有重要的意义。
目前国内外大多数学者认为对没有明显缺血性心脏病的2型糖尿病患者，磺脲类降糖药仍然是重要的治疗方法。
但对于存在心绞痛或心肌梗死的患者，使用胰岛素治疗更为合理。
列奈类药物
国内上市的非磺脲类药物胰岛素促进分泌剂主要有瑞格列奈（repaglinide）、那格列奈（nate-glinide）两种制剂。
降糖机制与SUs类似，也是关闭胰岛B细胞上的KATP通道，促使胰岛素释放，但与磺脲类药物受体结合的位点不同。
其特点是吸收快，起效迅速和作用时效较短，可加强第一时相胰岛素分泌和胰岛素脉冲释放的量和幅度，对餐后高血糖疗效明显，而低血糖发生率低[7]。
该类药物在临床上应用时间短，尚无大型前瞻性多中心试验研究其对心血管的作用。
小样本的实验和临床研究结果显示列奈类药物可能有利于改善心血管的危险因素。
瑞格列奈增加化学性糖尿病兔肝脏和肾脏的抗氧化应激能力，减少氧化应激产物羰基蛋白，而且这种作用与降糖效果无关，可能是瑞格列奈本身的特性。
此外，临床研究也发现瑞格列奈治疗可降低脂蛋白a[LP（a）]、纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）和高半胱氨酸（Hcy）水平。
经过1年的治疗，瑞格列奈减轻颈动脉内膜中层厚度，降低炎症标志物C反应蛋白和白细胞介素-6，而对照组格列本脲没有类似效果。
利用正电子发射断层扫描术（PET）研究那格列奈治疗下心肌微血管的反应和心肌血流变化，发现那格列奈不影响冠脉血流动力学和心肌血流。
列奈类降糖药对心血管方面的影响还需进一步研究[8,9]。
双胍类(biguanides)
主要有二甲双胍（metformin，甲福明）和苯乙双胍（phenformin，降糖灵)。
后者容易引起乳酸性酸中毒，在有些国家已被禁用，我国目前已较少使用。
虽然临床使用已将近60年，二甲双胍的确切降糖机制仍然不明。
二甲双胍主要通过抑制肝糖异生，减少肝糖输出而降低空腹血糖。
还可调节胰岛素受体或受体后作用提高肝脏、骨骼肌和脂肪组织胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗，加强葡萄糖利用。
抑制高血糖却不增加体重和胰岛素分泌量是二甲双胍有别于其他降糖药物的显著特点，也使得其成为联合用药的基础药物。
二甲双胍具有改善心血管危险因素的作用[10]。
表现在抑制血管炎症反应，减少IκB降解、抑制NF-KB活性和NF-κB核移位，抑制细胞因子介导的IL-1β激活和血管内皮细胞（ECs）、平滑肌细胞（SMCs）和巨噬细胞（Mφs）释放促炎症细胞因子L-6、IL-8。
二甲双胍还具有调脂作用，可以降低甘油三酯、总胆固醇、LDL-胆固醇等。
UKPDS亚组分析的结果显示二甲双胍可降低新诊断的肥胖2型糖尿病患者各种原因引起的总死亡率，以及中风和心血管事件（心肌梗死等）的发生率。
与常规治疗组相比，二甲双胍治疗使各种原因死亡率下降36％，糖尿病相关性死亡危险性下降42％。
但磺脲类药物治疗的基础上加用二甲双胍却增加了糖尿病相关的心血管病死亡危险性，原因不明[11]。
其他流行病学的研究结果显示这种联合治疗并不增加心血管死亡危险性。
α-糖苷酶抑制剂(AGI)
国内主要有阿卡波糖（acarbose）和伏格列波糖（voglibose）。
通过竞争性抑制小肠粘膜刷状缘的α-糖苷酶，α-糖苷酶抑制剂减少低聚糖在小肠上段的消化，延缓碳水化合
物的吸收，降低餐后高血糖。
α-糖苷酶抑制剂也可改善血脂代谢，降低餐后甘油三酯(TG)、乳糜微粒、游离脂肪酸（FFA），以及极低密度脂蛋白（VLDL）水平。
α-糖苷酶抑制剂还可以通过降低餐后血糖减少氧化应激和炎症反应。
众多流行病学资料显示餐后血糖与发生心血管病的风险、各种原因的死亡危险性呈正相关，降低餐后血糖可能会降低心血管疾病的发生。
目前缺乏单纯降低餐后血糖可降低2型糖尿病大血管并发症的数据,只发现阿卡波糖可降低糖耐量低减(IGT)患者的心血管事件。
STOP-NIDDM研究是随机、双盲、对照的多中心试验，是为了明确阿卡波糖在预防IGT发展为糖尿病以及降低心血管事件方面的作用。
结果发现阿卡波糖使IGT发展为糖尿病的风险下降36％，心血管事件的发生风险下降49％，其中心肌梗死的风险下降91％（试验中共13例患者发生心肌梗死），ECG检查发现的静息心肌梗死发生率也明显降低。
此外，阿卡波糖也可降低收缩压和舒张压[12,13]。
为了评价阿卡波糖对2型糖尿病患者的心血管事件影响，Haneheld等人对7个随机、双盲、安慰剂对照的临床试验进行了荟萃分析。
分析结果提示该药可降低任何心血管事件的危险性，使心血管事件发生的危险度下降35％，其中心肌梗死风险下降64％[14]。
但有学者质疑该分析结果，指出该分析可能存在选择偏倚和临床外的用药和生活方式干预偏差较大等[15]。
总之,阿卡波糖可以降低IGT患者的心血管事件,但对2型糖尿病心血管并发症的作用还需进一步证实。
噻唑烷二酮类 (thiazolidinedione，TZD)
主要制剂有吡格列酮（pioglitazone ）、罗格列酮（rosiglitazone ）。
噻唑烷二酮类药物(TZDs)的主要作用机制是结合并激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ），增强一系列改善胰岛素敏感性的蛋白质基因表达，如脂肪、肌肉等组织的葡萄糖转运体 4（GLUT4)的基因表达增加，促进骨骼肌葡萄糖摄取、糖原合成和葡萄糖氧化；上调能量代谢调节因子解偶联蛋白UCP2的表达；增加脂肪合成途径所需酶类的基因转录和蛋白合成，调节脂肪细胞源性信号因子的储存和释放。
最终增加外周组织的胰岛素敏感性，降低空腹、餐后血糖及循环胰岛素水平[16]。
PPARγ激活后还具有降糖过程，干扰NF-κ B和AP1信号传导，减少NF-κB靶基因表达。
TZDs调节内皮一氧化氮合酶磷酸化状态，增加其活性，增加一氧化氮的释放，降低血管紧张度并保护血管内皮功能。
动物实验表明血管损伤性刺激引起血管活性因子分泌以调节血管紧张度和血管重塑，而TZDs治疗可促进血管内皮分泌C型利钠肽（一种内皮源性松弛肽）引起血管舒张。
TNF-α可加强氧化应激，抑制PPARγ表达，而TZDs剂量依赖性恢复TNF-α介导PPARγmRNA表达水平的下调。
离体大鼠心脏缺血再灌注实验中显示TZDs在缺血和再灌注时激活PI3K/P42/44MAPK，保护心肌组织，显著减少梗死面积。
近期发表的PROactive研究证实了吡格列酮减少2型糖尿病心血管事件的作用。
作为一项前瞻性、随机对照的多中心临床试验，PROactive研究平均追踪时间为34.5个月。
结果发现吡格列酮虽然没有减少初级复合终点事件（危险比HR0.90，95％CI0.80~1.02）非致死性心肌梗死（包括静息心梗）、中风、急性冠脉综合征、冠脉或腿动脉血管成形术、踝部以上截肢等事件中的任一事件。
但可显著减少次级复合终点事件，即任何原因引起的死亡、非致死性心梗和中风（HR0.84，95％CI0.72~0.98）。
此外，吡格列酮还可降低各种炎症标记物，如高敏性C反应蛋白（hsCRP）、纤溶酶原激活抑制物-1（PAI-1）。
调节脂质代谢，降低甘油三酯、增加HDL-C水平。
轻度降低舒张压3mmHg（中位数）。
该研究也发现吡格列酮具有一些不利影响，如增加体重和水肿、心力衰竭的发生率，但心衰死亡率并无明显升高[19]。
动物实验表明罗格列酮改善胰岛素抵抗。
人体试验显示罗格列酮治疗可以显著持续降低动态血压，部分与胰岛素敏感性改善有关[20]。
罗格列酮对2型糖尿病患者心血管病变的长期影响还没有定论。
正在进行的大规模前瞻性研究 DREAM（雷米普利和罗格列酮对糖尿病的影响）和RECORD（罗格列酮对糖尿病患者血压、心脏预后和血糖调节的评价）将提供更多的信息和经验。
综上所述，还没有足够的临床证据说明磺脲类药物增加2型糖尿病患者心血管事件的发生，但缺血性心脏病患者应该慎用。
非磺脲类促胰岛素分泌剂临床应用时间尚短，还需大型前瞻性临床试验来研究在心血管方面的作用。
二甲双胍降低新诊断2型糖尿病肥胖患者的大血管并发症的发生，尤其适用于超重或肥胖的2型糖尿病患者。
α-糖苷酶抑制剂降低葡萄糖耐量递减人群的心血管事件，但对2型糖尿病患者是否具有类似作用还需深入探
讨。
噻唑烷二酮类可减少2型糖尿病患者心血管事件的发生，但可能引起心力衰竭，应掌握临床应用的适应证。
1、对没有明显缺血性心脏病的2型糖尿病患者，磺脲类降糖药仍然是重要的治疗方法。
但对于存在心绞痛或心肌梗死的患者，使用胰岛素治疗更为合理。
2、列奈类降糖药对心血管方面的影响还需进一步研究。
3、阿卡波糖可以降低IGT患者的心血管事件，但对2型糖尿病心血管并发症的作用还需进一步证实。
4、罗格列酮对2型糖尿病患者心血管病变的长期影响还没有定论。
参考文献
[1]Kay Tee Khaw, Nicholas Wareham,et al. Glycated haemoglobin, diabetes, and mortality in men in Norfolk cohort of European Prospective Investiga-tion of Cancer and Nutrition(EPIC-Norfolk).BMJ, 2001,322(7277):15.
[2]Clement, J.P Kunjilwar K, et al. Association and stoichiometry of K(A TP) channel subunits. Neuron,1997,18(5):827-838.
[3]Grover GJ, Garlid KD. A TP-sensitive po-tassium channels: a review of their cardioprotective pharmacology. J Mol Cell Cardiol,2000,32(4):677-695.
[4]Doron Aronson, Murray A. Mittleman, et al. Effects of sufonylurea hypoglycemic agents and ad-enosine triphosphate dependent potassium channel antagonists on ventricular arrhythmias in patients with decompensated heart failure. Pace, 2003, 26(5): 1254-1261.
[5]Cleveland Joseph C, Meldrum Daniel R, et al. Oral sulfonylurea hypoglycemic agents prevent is-chemic preconditioning in human myocardium. Circulation, 1997, 96(1):29-32.
[6]McCormack, James, Greenhalgh, et al. See-ing what you want to see in randomised controlled trials: versions and perversions of UKPDS data. Brit-ish Medical Journal, 2000,321(7268):1079.
[7]M. Hollingdal, J. Sturis, et al. Repaglinide treatment amplifies first-phase insulin secretion and high-frequency pulsatile insulin release in Type 2 diabetes. Diabetic Medicine, 2005, 22(10):1408-1413.
[8]Giuseppe Derosa, Amedeo Mugellini, et al. Comparison Between Repaglinide and Glimepiride in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: A One-Year, Randomized, Double-Blind Assessment of Metabolic Parameters and Cardiovascular Risk Factors. Clinical Therapeutics, 2003,25(2):472-484.
[9]F. M. Bengel, C. Abletshauser, et al. Effects of nateglinide on myocardial microvascular reactivity in Type 2 diabetes mellitus - a randomized study using positron emission tomography. Diabetic Med, 2005, 22(2):158-163.
[10]Kikuo Isoda, James L . Young, et al . Metformin Inhibits Proinflammatory Responses
[11]UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet, 1998,352 (9131):854-865.
[12]Sophie Delorme and Jean-Louis Chiasson. Acarbose in the prevention of cardiovascular disease in subjects with impaired glucose tolerance and type 2 diabetes mellitus. Current Opinion in Pharmacology, 2005,5(2):184-189.
[13]Uwe Zeymer, Medizinische Klimik B, et al. Cardiovascular benefits of acarbose impaired glucose tolerance and type 2 diabetes. Intern J Cardiology, 2006, 107(1): 11-20.
[14]M. Hanefeld, M.Cagatay, et al. Acarbose reduces the risk for myocardial infarction in type 2 diabetic patients: meta-analysis of seven long-term studies. European Heart Journal, 2004,25(1): 10 - 16 .
[15]Van de Laar, Floris A., Lucassen, Peter L. B.J. No evidence for a reduction of myocardial infarctions by acarbose. Oxford University Press, 2004, 25(13):1179
[16]Timothy M. Willson, Peter J. Brown, et al. The PPARs: From Orphan Receptors to Drug Discovery. J med chem, 2000, 43(4):527-550.
[17]Abigail M. Wynne, Mihaela M, et al. Pioglitazone Mimics Preconditioning in the Isolated Perfused Rat Heart A Role for the Prosurvival Kinases PI3K and P42/44MAPK. Cardiovasc Pharmacol, 2005, 46(6):817-822.
[18]Shu Wakino, Koichi Hayashi et al. Peroxi-some Proliferator-Activated Receptor γ Ligands In-hibit Rho/Rho Kinase Pathway by Inducing Protein Tyrosine Phosphatase SHP-2. Circulation Res,2004, 95(5):e45-e55.
[19]John A Dormandy, Bernard Charbonnel, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study ( PRO spectivepiog lit Azon e Cl i n i c a l Tr i a l In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet, 2005, 366(9493):1279-1289.
[20] Panteleimon A, et al. Ambulatory blood pressure reduction after rosiglitazone treatment in patients with type 2 diabetes and hypertension corre-lates with insulin sensitivity increase. J Hypertension, 2004, 22(9):1769-1777.。
