血管内皮抑制素(Endostatin)和衍
生物(中国商品名:恩度)
(一)血管内皮抑制素的发现
1997年，Folkman等首先报道从小鼠血管内皮细胞瘤中得到一种具有抑制血管生成的因子，经N端氨基酸序列测定表明，该物质为ⅩⅧ型胶原C-末端的184个氨基酸片段，被命名为血管内皮抑制素(Endostatin，ES)。人体血液循环中有极微量Endostatin存在。O’Reilly等(1997年)利用重组后并纯化的Endostatin进行体外试验，证明Endostatin对牛毛细血管内皮细胞、牛肺主动脉内皮细胞有特异的抑制增殖作用，而对非血管内皮细胞系细胞、平滑肌细胞等则无增殖抑制作用。随后又进行了体内药效学试验，证明Endostatin可抑制鸡胚绒毛尿囊膜毛细血管的生长，对接种Lewis肺癌、T 241纤维肉瘤和B16F10黑素瘤的小鼠具有明显的肿瘤抑制作用。免疫组化的实践表明，Endostatin能阻断血管生成。Michael等(1997年)实验显示，血管内皮抑制素是通过抑制肿瘤新生血管的形成从而对原发和转移瘤均表现极强的特异的抑瘤活性;并且动物实验中发现反复使用内皮抑制素也不会产生耐药性。
Entre Med公司于1998年10月至2000年7月在美国的3个癌症中心进行了重组人血管内皮抑制素的Ⅰ期临床试验。我国山东先声麦得津生物工程有限公司首家开发了Endostatin(Jia等，2006年)，商品名为“恩度”。与国外产品不同的是，Entre Med公司采用的是酵母菌作为表达载体，而恩度是采用大肠埃希菌，且在ES母体上添加了9个氨基酸的新型Endostatin，不仅使ES稳定性提高，半衰期延长，而且生物活性增加，纯度> 99.9%，蛋白性质稳定，可以在室温放置1年仍然保持活性，而国外的同类产品则需-80℃冷冻保存。
(二)血管内皮抑制素的作用原理
Hajitou等(2002年)研究显示，Endostatin能下调VEGF mRNA和蛋白表达，作用于VEGF的受体KDR/Flk-1，从而抑制VEGF 介导的内皮细胞迁移和血管生成。Endostatin还与bFGF竞争结合，干扰其信号传导通路。
基质金属蛋白酶MMP-2在血管生成中发挥重要作用，Endostatin能结合MMP-2 的催化活性区，阻断其作用。
Endostatin能结合于Tropomyosin，破坏微丝的完整性，抑制内皮细胞的迁移，诱导其凋亡，发挥抗肿瘤作用。
Endostatin能抑制Wnt信号通路，促进α-catenin的降解，抑制内皮细胞移动，导致内皮细胞停滞在G1期，减少内皮细胞在S期的比例，从而引起细胞周期停滞。
Endostatin对于血管内皮细胞凋亡的影响可能与诱导酪氨酸激酶活性，抑制bcl-2、bcl-xl和bad表达有关，而没有改变bax、p53、cdc-5A、p38 MAPK等的基因表达。
Endostatin能下调体内的促血管生成因子，上调体内的血管生成抑制因子，通过改变血管生成调节因子的平衡关系，发挥抗血管生成作用。根据Folkman等(2006年)的研究结果，Endostatin可抑制65种肿瘤生长，影响占人类基因组12%的与血管生成相关的基因发挥抗血管生成作用。
国内学者如Ling Y等(2007年)通过动物体外和体内实验，对恩度的抗血管生成作用机制进行了研究，结果显示恩度在体内外均有明显的抑制血管生成作用，机制可能在于阻断了血管内皮生长因子(VEGF)介导的促血管生成信号转导通路(VEGFR2)。罗永章等2007年在《Blood》网络电子版文章“核仁蛋白是介导血管内皮抑制素抗血管生成以及抗肿瘤活性的受体”中指出，核仁蛋白(Nucleolin)是血管内皮抑制素的新型功能性膜受体。他的研究首次证实血管内皮抑制素与新生血管的内皮细胞膜上的核仁蛋白高亲和性结合后内化，并转运入核，抑制核仁蛋白的磷酸化，从而抑制血管内皮细胞增殖的过程。这可能是Endostatin发挥特异性抗血管生成以及抗肿瘤活性的细胞内分子通路之一。
综上所述，血管内皮抑制素有以下潜在优势：①由于血管内皮细胞的基因组较为稳定，针对血管内皮细胞的治疗不易获得耐药性;②
正常成熟组织毛细血管内皮细胞处于静止状态，而肿瘤血管内皮细胞增殖活跃，出现许多相对特异的标记分子，如VEGF受体、E-selectin、Tie受体等，它们的表达较正常静止内皮细胞可高达50倍以上，是潜在的抗肿瘤血管靶向分子;③由于肿瘤血管本身是药物的靶部位，因此，药物易于到达并在局部形成较高浓度;④从理论上推算，一个内皮细胞要饲养50～100个肿瘤细胞。因此，针对血管内皮细胞比直接针对肿瘤细胞更为有效;⑤肿瘤生长的血管依赖性为所有肿瘤共性，即使血液系统的非实体性肿瘤，如急性淋巴细胞性白血病等，在骨髓中也有大量新生血管的形成。
需要指出的是，血管内皮抑制素是一个广谱的血管生成抑制剂，能阻断多种血管生长因子诱导的血管生成。它有多个靶点，如VEGF、bFGF、bFGF受体、HIF1、EGF受体、ID-1、Neuropilin、Thrombos、pondin-1、Maspin、HIF1α、inhibitor、TIMP-2等。因此，针对肿瘤血管治疗策略具有抗瘤的“广谱性”，在理论上适合对不同肿瘤的治疗。
(三)Endostatin和恩度的应用及疗效
1. Ⅰ期临床研究
在美国多中心医院所进行的Ⅰ期临床试验中，初步观察了美国Entre Med公司研制的rh-Endostatin的疗效。其中MD Anderson 癌症中心报道了1例恶性上颌骨瘤患者接受300 mg/(m2·日)治疗2个月后，经磁共振成像(MRI)扫描，测量肿瘤萎缩了50%以上。
Dana-Farber医院1例神经内分泌瘤患者接受1年治疗后，肿瘤萎缩了约20%。另外，还有12例患者接受了4～12个月的rh-Endostatin 治疗。其中至少有5例患者经4 个月短期治疗、2例患者经1年治疗后病情得到稳定。MD Anderson癌症中心通过正电子发射断层成像系统(PET)扫描肿瘤血流速度及代谢的方法观察到在一些患者体内肿瘤周围血流速度及代谢减慢。此外，该中心使用015PET摄影发现，随着药物剂量的增加，血流速度明显减慢。Wisconsin大学(Thomas 等，2003年)用rh-Endostatin治疗21例患者56日后，发现流经心脏的血量没有改变，而流经肿瘤的血流量减少。Dana Farber医院发现药物的剂量与血清中促血管生成的生长因子(尿中的bFGF、VEGF)的含量有一定关系。随着rh-Endostatin剂量的增加，许多患者尿中的bFGF、VEGF含量降低。常见的不良反应有贫血、深静脉血栓、呼吸困难、发热和胃肠反应。
国内杨林等于2001年8月至2002年3月对恩度进行了Ⅰ期临床试验。结果显示，人体对恩度耐受性良好，在210 mg/m2最大耐受剂量下未出现严重不良反应;而7.5 mg/m2剂量组除1例出现轻度胸闷外，其余未出现不良反应，且初步观察治疗肿瘤疗效较好。在连续给药耐受性试验中，10例肿瘤患者于治疗结束时和治疗结束2周后，观察X线片、CT、MRI、B超、骨扫描等指标，与治疗前比较，在30 mg/m2剂量组的3例肿瘤患者中，2 例乳腺癌患者病情稳定(SD)，1例胃癌患者病情进展(PD);在15 mg/m2剂量组的3例肿瘤患者中，1例黑色素瘤患者病情好转(MR)，1例肝癌患者病情稳定(SD)，1例
肝癌患者病情进展(PD);在7.5 mg/m2剂量组的4例肿瘤患者中，2例肾癌、1例直肠癌和1例胃癌患者的病情均达到稳定(SD)。
2. Ⅱ期临床研究
美国Entre Med公司于2002年10月正式启动了血管内皮抑制素的Ⅱ期临床试验。2003年，美国ASCO年会首次报道了ES治疗晚期神经内分泌肿瘤的Ⅱ期开放性试验结果。有41例患者入组，给药方案为ES初始剂量60 mg/(m2·日)，皮下注射，每12小时1次，连用8周。肿瘤病灶未增大50%，则进行剂量递增。可评价的患者中23例病灶稳定，12例进展。中位随访35周，肿瘤进展中位时间39周。因疾病进展死亡7例。
我国血管内皮抑制素的Ⅱ期临床的单药研究，对象为对晚期复治的非小细胞性肺癌、黑色素瘤和肾癌患者，经过60多例的单药使用，临床疗效不理想，只有2例部分缓解，其中1例停药后出现进展，肿瘤缩小未达4周，多数为SD和PD。
3. 恩度与化疗联合应用的Ⅲ期临床试验
王金万等于2003年4月至2004年6月组织全国24所大型综合医院及肿瘤专科医院严格按照GCP要求对Ⅲ期非小细胞肺癌(NSCLC)进行了Ⅲ期随机、双盲对照、多中心临床试验，目的在于比较恩度+NP化疗方案和单纯NP方案化疗的疗效和毒副反应。本组疗效在开盲前经独立的专家委员会评定和确认。该试验入组493例，其中试验
组(恩度+NP化疗)326例，对照组(NP化疗)167例;初治351例，复治142例。结果显示，在可评价疗效的486例患者中，恩度+NP化疗组和单纯NP化疗组的总有效率分别为35.40%和19.51%(P<0.01);总临床受益率分别为73.29%和64.02%(P<0.05);两组患者中位TTP分别为6.25个月和3.59个月(P<0.001)。1年生存率分别为62.75% 和31.46%(P<0.01)。分层分析显示，初治患者恩度+NP化疗组和单纯NP化疗组的有效率分别为40.00%和23.93%(P<0.01);临床受益率分别为76. 52%和64. 96% (P<0.05);中位TTP分别为6.61个月和3.65个月(P<0.001)。复治患者恩度+NP 化疗组和单纯NP化疗组的有效率分别为23.91%和8.51%(P<0.05);临床受益率分别为65.22%和61.70%(P>0.05);中位TTP分别为5.72个月和3.16个月(P<0.001)。该研究对可能影响NSCLC患者预后的因素包括既往治疗情况、病理类型、临床分期、PS、性别、年龄、转移的情况进行了分析。对这些因素亚组分析表明，在初治或复治、病理类型为鳞癌或腺癌、PS为0～1或2、性别、年龄≥40岁的情况下，治疗组与对照组比较疗效有差异(P<0.05)。Ⅳ期患者治疗组与对照组相比较在有效率上有差异(P<0.05)，而无论临床分期如何，治疗组与对照组在中位TTP上均有统计学差异(P<0.05)。对可能影响疗效的因素(治疗分组、性别、既往治疗、临床分期、转移病灶、基础疾患或合并症、年龄、身体状况评分、体重指数、病程)进行多因素logistic回归分析表明，治疗分组、性别、既往治疗、身体状况评分、体重指数是影响
疗效的因素，其贡献的P值分别是0.0006，0.0178，0.0032，0.0116和0.0248。次要疗效指标包括临床症状缓解率和QOL，恩度+NP化疗组的临床症状缓解率(咳嗽、咳痰、咯血、疼痛)均较单纯NP化疗组略高，但无统计学上显著差异(P>0.05)。恩度+NP化疗组与单纯NP化疗组治疗后QOL评分比较，有明显提高(P=0.0155)。
安全性方面，恩度+NP化疗组和单纯NP组患者接受本研究的中位观察时间分别为48日(1～385日)和43日(1～257日)。两组患者的心率、呼吸、血压等生命体征无显著性差异。化疗不良反应，恩度+NP化疗组326例中血液学不良反应主要有：白细胞减少220例(67.48%)、粒细胞减少171例(52.35%)、血红蛋白下降105例(32.21%)、血小板减少51例(15.64%);非血液学毒副反应主要有：恶心、呕吐165例(50.61%)、乏力104 例(31.90%)、便秘55例(16.87%)、脱发39例(11.96%)、疼痛38例(11.66%)、氨基移换酶升高22例(6. 75%)、心律失常21例(6. 44%)、感染14例(4. 29%)、腹泻12例(3.68%)。其中Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少、粒细胞减少、血红蛋白减少、恶心呕吐、乏力的发生率分别为27.92%、28.53%、3.37%、7.98%、3.68%。单纯NP化疗组167例中血液学毒副反应主要有：白细胞减少111例(66.47%)、粒细胞减少85例(50.90%)、血红蛋白下降47例(28.14%)、血小板减少25例(14.97%);非血液学毒副反应主要有：恶心、呕吐90例(53.89%)、乏力61例(36.53%)、便秘36例(21.56%)、脱发23例(13.77%)、疼痛18例(10.78%)、氨基移换酶升高8例(4. 79%)、心律失常6
例(3. 59%)、感染3例(1.80%)、腹泻8例(4.79%)、肺毒性2例(1.20%)。其中Ⅲ至Ⅳ度白细胞减少、粒细胞减少、血红蛋白、恶心呕吐、疼痛、乏力的发生率分别为22.75%、28.15%、3.0%、6.59%、2.40%、1.80%。两组不良反应的发生率及严重程度无明显差异。表明恩度不增加化疗的不良反应，安全性较好。本研究中发生严重不良事件死亡5/493例，主要包括有剧烈腹痛、严重感染、病情进展。其中因NP方案毒性死亡3/493例，这3例患者均死于严重感染。未发生与恩度有关的严重不良事件。
因此，恩度与化疗联合是一种安全、有效的治疗晚期非小细胞肺癌方案，也是化疗与靶向治疗药物联合应用的有益尝试。目前在进行的有2 400例晚期非小细胞肺癌患者参加的临床研究，GP、TP、DP 研究方案也被纳入其中，结果正在观察中。
4. 恩度疗效的评价
Endostatin主要作用于肿瘤新生血管，动物实验证实，它可以使肿瘤的血管趋向“正常化”，改善肿瘤的血供和缺氧，同时，肿瘤血供的改善有利于血液中化疗药物与肿瘤细胞充分接触，达到较好的治疗效果，为治疗提供了机会;但另一方面，血管抑制可能导致乏氧，促使一部分肿瘤细胞优势增殖，所以，Endostatin需和传统化疗药物联合应用。在临床工作实践中，以传统的化疗药疗效的评价方法来评价Endostatin并不合适，Endostatin并不以缩小肿瘤大小为目标，而事实上TTP、MST才是它较为重要的评价指标。
黄纯等(2006年)采用NP方案联合血管内皮抑制素(治疗组)及单用NP方案(对照组)治疗晚期NSCLC 67例，流式细胞法检测治疗前后外周血中循环血管内皮细胞(CEC) 数量及细胞角蛋白(CK)水平，分析晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者治疗前后外周血CEC的变化，探讨CEC在NSCLC中的预后价值。结果治疗组临床有效率为44.4%，对照组为27.3%(P=0.176);治疗组临床受益率为80.0%，对照组为50.0%(P=0.012)。治疗组中位肿瘤进展时间(TTP)为146.7日，对照组为91.1日(P=0.061)。当TTP的cut-of值>170时，两组TTP比较，差异有统计学意义(cut-of值=170，P=0.034; cut-of值=180，P=0.009)。治疗组CEC平均下降(0.29±0.47)%，对照组平均下降(0.01±0.43)%(P=0.033)。全部患者治疗前CEC 与CK水平呈正相关(r=0.381，P=0.013)，治疗后亦呈正相关(r=0.450，P=0.004)。因此作者认为，化疗联合血管靶向治疗晚期NSCLC优于单一化疗，CEC是一个较好的预测疗效的指标。
尽管抗肿瘤血管生成治疗呈现出较好的应用前景，但也存在一些问题，主要是：①目前不同实体瘤的抗肿瘤血管生成研究是以实验动物为研究对象，其肿瘤生长模式、肿瘤对药物的反应程度等与临床实际情况有较大差别。因此，需建立更好的动物模型使其更客观的反映临床实际，需要开展更多的临床研究。②由于抗肿瘤血管生成药物不同于化疗药物，显效较慢。因此，确定其评价指标及对其临床应用的有效性进行合理评价尚存在一定困难。③抗肿瘤血管生成在临床可能更倾向用于预防肿瘤的复发和转移，需有较长时间的用药周期，长期用药的
毒副作用尚待评价。④由于血管生成是网络状的多通道调节机制，使用针对单一靶点的药物治疗难以奏效，需寻求理想的用药配伍。同时，需探索抗肿瘤血管生成药物同常规化疗药物的配伍应用效果。⑤对肿瘤血管内皮细胞的基因稳定性和不同部位肿瘤血管内皮细胞对药物反应性是否一致尚缺乏系统研究，而它们将直接影响抗肿瘤血管生成的治疗效果。
内皮功能检测仪/以色列Endo-PAT2000简介 midwest-group&Endo-PAT2000 数据单 概述： Endo-PAT2000是一种无创评价内皮功能和动脉僵硬硬度的理想检查设备：内皮功能测定是根据内皮介导的阻断肱动脉5分钟后手指末节动脉的反应程度来测定。动脉僵硬度则通过测定PAT波形的扩张指数自动计算出来的。Endo-PAT2000测定技术的一个革命性标志就是手指容积测定法探头，这种探头独特的设计和特性使得它能够克服某些测试环境的固有的物理因素的干扰。由探头收集的数据通过装在电脑或者笔记本上的Itamar医药公司拥有专利的软件进行分析。Endo-PAT2000是一件全新的非操作者依赖的、使用方便的设备，可以为研究人员或临床医师提供客观的数据，它克服了以往评价内皮功能方法的不足。它的操作简单易懂，探头使用起来也很简单，软件可以自动将分析完成。这种创新性的设备以其独特性、可靠性以及快速诊断内皮功能的能力成为许多医学领域研究的得力工具，在不远的将来成为心脏病学一种新检查评估方法。 Endo-PAT2000临床应用目的： 在多个临床应用中，Endo-PAT2000装置的应用目的主要是用来辅助诊断，通过反应性充血过程来检测冠状动脉内皮功能（阳性或阴性）。已经证实Endo-PAT2000对以下患者冠脉内皮功能紊乱有预测性：有缺血性心脏病的症状和体征，有冠脉造影指证但造影没有冠脉狭窄的证据。此设备主要应用于医院和诊所，结合患者的病史和其他临床资料使用。 不同时期研究试验和发表文章的部分清单（一些是多中心研究，一些是在不同地方通过不同实验方案完成的）：
?糖尿病和代谢综合征 ?高血压，肥胖，高胆固醇血症 ?儿科内皮功能紊乱 ?睡眠呼吸暂停综合症 ?遗传学（基因多态性，基因表现型） ?感染性疾病（疟疾，HIV） ?先兆子痫毒血症 ?勃起功能障碍 ?抑郁症和心血管风险 ?精神压力测定 ?充血性心力衰竭 ?肾功能衰竭 ?术后风险评估 ?痴呆和内皮功能紊乱 ?评估治疗内皮功能紊乱疗法：药物（例如他汀，ACE-I，柳氮磺吡啶，西地那非）或者生活方式改善（例如各种运动，维生素，营养保健品，食物等）。 临床使用Endo-PAT2000要求： 房间要安静、温度适中。检查时尽量避免强光，最好用暗光。检查应该在安静轻松的氛围中完成。尽量使患者舒适并完全放松，不要谈话保持安静。优先选择的姿势是仰卧于床上，床要足够宽，双臂可以放于身体两侧，两手放于和心脏同样的高度。患者处于坐位也可以做这项检查。如果有一辆小推车放置安装有Endo-PAT2000的笔记本电脑会更加方便。完成检查需要的额外的设备有：电脑，小推车（备选），
血管内皮细胞体外培养 1．概述血管内皮细胞（endothelial cell, EC）是衬于心，血管和淋巴管腔内表面的一种单层扁平上皮细胞。EC极薄，厚度约为0.1～1μm，长约25～50μm，宽约10～15μm，在体内呈梭形，相邻细胞之间借少量粘合质彼此嵌合，细胞长轴与血流方向平行。其超微结构特点是在胞质中含有的特殊颗粒，称Weibel-palade小体（内含有与凝血有关的第Ⅷ因子相关抗原）；细胞间有紧密连接的缝隙相连。EC除了能保持血管壁内表面的光滑和通透性外，还有多种生物学功能：维持正常的血液流动性，分泌多种生物活性物质，在调节细胞生长，改变脂质代谢，维持血管壁的完整性，调节血管张力和选择性通透性以及免疫调节方面起到重要作用。EC功能的异常，与血栓形成、动脉粥样硬化、高血压等心血管疾病及肿瘤扩散，免疫疾病都有密切关系。体外培养中的EC形态呈"鹅卵石样"镶嵌排列，细胞长满后呈接触抑制现象。 2．培养方法EC生长在血管内表面，由于其所处的独特位置不利于观察和研究，所以体外培养EC显得特别重要，目前已有多种种属（人、牛、猪、兔、大鼠等），多种组织（脐带动脉、静脉、肺动脉、主动脉、脑毛细血管、心脏毛细血管等）的EC能在体外培养成功。人们将培养器皿预先用明胶或纤连蛋白或胶原等粘附蛋白包被后，形成人工的EC下基质层，可促进EC的粘附与生长。 2.1 方法原理用酶消化法，酶消化＋机械刮脱法或单纯刮脱法将EC分离下来，在适宜的条件下可贴壁并长成致密单层。 2.2 介绍几种主要EC的分离 2.2.1 酶消化法大血管内皮细胞的分离 2.2.1.1 人脐带动、静脉（或其它大血管） a．在37℃水浴中，预热培养用的所有无菌溶液，备用。 b．在无菌条件下，取健康产妇分娩后新鲜的婴儿脐带（25cm左右，不超过6h），选择无夹痕、无扭曲、无凝血阻塞的部分，放入含有100 U/ml的青霉素和100 μg/ml链霉素的D-Hanks液中，在脐静脉或脐动脉的两端插入磨平的注射器针头用丝线扎紧，用注射器从一端注入D-Hanks液冲洗血管，直到流出的液体无血迹。 c．注入0.1%胶原酶（1型）溶液，待血管内残留的D-Hanks液流尽后，用注射器封注另一端针头，继续注入胶原酶溶液，致血管充盈，放入37℃无菌的D-Hanks液中，消化15min 后取出。 d．收集血管内酶溶液，并且注入含20%小牛血清的M199培养液（pH 7.2）冲洗血管收集合并于同一容器内，以1000r/min离心7～10min。 e．去上清液，加入20%小牛血清的M199培养液重新悬浮细胞备用。 f．其它大血管如牛主动脉，猪主动脉等，可在无菌下分离，然后用线结扎血管各分支，再依上述步骤分离EC。 2.2.2 酶消化法小血管内皮细胞的分离 2.2.2.1 兔主动脉，大鼠主动脉因血管较小，分支极细，不能采用上述方法消化。 a．将动物主动脉取出后放D-Hanks中，将血管外的脂肪细组织分离干净，用丝线结扎血管一端，然后用探针顶住该端，将整条血管翻转，使内膜翻在外面。将另一端折入腔内0.5cm，并用丝线结扎紧，以防外膜外露及避免酶液进入外膜腔内。 b．用D-Hanks液清洗干净外翻的内膜面，然后血管浸泡在含0.1%胶原酶溶液的小瓶内，盖上瓶盖在37℃水浴中轻轻摇荡消化，使EC离散下来，消化15～20min后，见酶液稍有混
血管内皮功能检测仪技术参数 1.功能要求 ▲1.1全自动FMD（%）检测，血流依赖性血管扩张反应 1.2“H”型三组合探头，同步显示血管横截面、纵截面,彩色血流图 ▲1.3自动对焦，自动追踪、调整并锁定至超声波图像内的靶位置，准确捕捉血管位置 1.4全自动测量并显示静息状态下肱动脉血管内径，自动释放后进行测量，显示最大血管内径值。自动计算FMD（%）值：（开放后最大血管径—静息时血管径/静息时血管径）×100% 1.5设有探头微调控制器 1.6测量过程中实时显示血管直径 1.7显示开放后，血管随时间变化趋势图 ▲1.8自动得出血管开放后，达到血管扩张最大值所需时间，并自动定标显示血管内径最大时间点 1.9实时显示测量过程中血管内径变化率 1.10可手动调整用于测量血管内径的定位光标按钮，用于特殊情况下手动修正，测量血管内径 1.11可回放检测过程中血管扩张变化 2.参数要求 ▲2.1 FMD（%）：血管内径扩张率 2.2静息时血管内径(mm) 2.3扩张状态血管内径最大值(mm) 2.4血管扩张最大时间点（s） 2.5血流增大率（倍） 2.6血流最大时间点（s） 2.7解压迫后实时时间显示（s） 2.8血管横切面血流显示图 ▲2.9血管内径扩张-时间变化曲线图 2.10 bIMT-上臂颈动脉内中膜厚度
3.规格要求 3.1对焦模式：数字光速对焦 3.2 画面显示：≥10英寸彩色液晶触摸显示器 3.3 操作方式：触摸屏式，鼠标操控 3.4 探头的类型：“H”型三组合探头 3.5 超声波频率：10MHz 3.6 电击保护方式：I级 3.7 点击保护等级：BF式
血管紧张素转换酶抑制剂 （ACEI） 【适应症】 ⑴各期慢性高血压，尤其是合并冠心病、糖尿病、心功能不全、肾功能不全与蛋白尿的高血压患者。 ⑵慢性充血性心力衰竭、无症状性心功能不全患者可改善症状、缩小心脏、延长生命。 ⑶急性心肌梗死特别是合并心功能不全的患者，可改善心肌重构、预防心肌梗死复发、改善生存率。 ⑷慢性肾病合并蛋白尿者，可延缓肾功能不全进展，减轻蛋白尿。 ⑸主动脉关闭不全的患者可降低心脏后负荷，延缓心力衰竭的发生。 ⑹肺动脉高压的患者，可降低肺动脉压力。 ⑺对确诊冠心病或心脑血管疾病的高危患者，长期使用ACEI可减少各种心脑血管事件的发生率与死亡率。 【禁忌症】 ⑴严重双侧肾动脉狭窄：可使肾血流急剧下降，导致急性肾衰竭。 ⑵严重主动脉狭窄。 ⑶肥厚型或限制型心肌病。 ⑷严重颈动脉狭窄。 ⑸缩窄性心包炎。 ⑹严重肾功能不全，可诱发急性肾功能不全与高钾血症。 ⑺严重贫血。
⑻中性粒细胞减少症，可诱发骨髓抑制。⑼妊娠、哺乳妇女严禁使用。 ⑽高尿酸性肾结石。 【副作用】 ⑴低血压。 ⑵肾功能衰竭。 ⑶高钾血症。 ⑷干咳。 ⑸味觉减退，口腔溃疡。 ⑹血管神经性水肿：罕见，易出现在用药的早期，部分患者可有先兆表现即眼睑水肿或面部单侧或双侧水肿，一旦出现立即停药。 ⑺发疹。 ⑻蛋白尿，多见于大量使用卡托普利后。 ⑼中性粒细胞减少或缺乏症。 ⑽轻度呼吸困难和（或）哮喘。 ⑾其他：偶有头痛、眩晕、疲乏、恶心、脱发、急性胰腺炎、抗核抗体阳性等。 【血管紧张素转换酶抑制剂代表药物】 1.卡托普利（Captopril,开博通） 【药理与机制】 ①能竞争性抑制血管紧张素转换酶，减少血管紧张素Ⅱ的生成，从而抑制血管收缩，并减少醛固酮的分泌、水钠潴留作用减轻。交感神经系统活性受抑制、心血管重构改善
血管内皮细胞功能与心血管疾病关系的研究进展 摘要：血管内皮细胞（VEC）功能与心血管疾病的发生和发展密切相关, 本文综述了血管内皮细胞合成与释放的一氧化氮、内皮素、血管紧张素Ⅱ等多种生物活性物质及VEC功能紊乱与心血管疾病的关系，研究VEC功能与心血管疾病形成之间的相互关系将为心血管疾病的治疗提供新思路、新策略。 关键词：血管内皮细胞；一氧化氮；内皮素；血管紧张素Ⅱ；心血管疾病 现已证明VEC除了完成血液和组织液的代谢交换以外，还是机体最大的内分泌腺【1】，可以产生和分泌十余种生物活性物质，具有维持正常的血管张力、血液的正常状态和动态平衡等作用，并通过其屏障和分泌功能，影响着炎症反应的发生、发展，参与调节机体的免疫应答。VEC功能紊乱在高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化（AS）等心血管疾病的发病过程中具有重要意义。 1血管内皮细胞功能【2】 VEC的功能极其重要和复杂。1维持血管内膜的光滑，防止血小板及白细胞粘附，防止有害物质侵入血管壁。2具有半透膜的作用，维持血液、组织液中物质的交换。3合成并释放多种生物活性物质，如一氧化氮（NO），PGI2,，内皮素（ET）等，调节血管张力，维持正常血压。4合成致栓及抗栓物质，维持其动态平衡，如肝素，组织型纤溶酶原激活物（t-PA）及血管性假血友病因子（vWF）等。5 合成胶
原基底膜及血管平滑肌保护层。6合成血管生长因子及血管紧张素转化酶（AEC）。7影响血管壁对脂蛋白等物质的代谢。 2血管内皮细胞功能的标志物质【3~5】 2.1 一氧化氮(NO)。NO由血管EC释放，EC以L一精氨酸和分子氧作为底物，在NO合酶作用下生成NO 继之进入邻近的平滑肌细胞，激活鸟苷酸环化酶分解GTP使c—GMP增加，导致血管平滑肌舒张。NO还有抑制血管平滑肌增殖、抗血小板聚集和抗血栓形成作用【 3.5】。基础状态下，EC作为血藏感受器，转化血液切变力的机械信号为化学剌激，促使NO释放，维持血管张力和血流量相对恒定。乙酰胆碱、5_羟色胺、P物质，缓激肽、凝血酶、腺苷、TXA2、组胺{细胞因子如白介素-1、肿瘤坏死因子以及内毒素，都能促使NO释放。 2．2 PGI2。EC通过环氧化酶及前列环素合成酶途径代谢花生四烯酸产生PGI2，再通过第二信使cAMP发挥生物学效应。凝血酶、缓激肽、组胺，腺苷、高密度脂蛋白、TXA2、白三烯、血小板生长因子、组织缺氧和血流动力学应激等，促使EC释放PGI2。PGI2和NO 协同扩张血管，防止血小板聚集和抗血栓形成【5】。 2．3ET1988年Yanagisawa【6】从猪主动脉EC中分离提纯出21 个氨基酸组成的多肽,称内皮素。ET 受体中B型主要分布在EC,激活后可使EC释放NO、PGI2,但其舒血管效应常被A型受体兴奋所致平滑肌细胞强烈而持久的收缩所掩盖。有实验表明,给大鼠持续滴注ET1 后血液浓缩,微动脉和微静脉收缩,微循环血流量减少,血栓形成;
恩度(重组人血管内皮抑制素注射液) 【药品名称】 商品名称：恩度 通用名称：重组人血管内皮抑制素注射液 英文名称：Recombinant Human Endostatin Injection 【成份】 主要成分：重组人血管内皮抑制素，来源：大肠杆菌工程菌发酵产品，辅料：醋酸钠，冰醋酸，甘露醇。 【适应症】 本品联合NP化疗方案用于治疗初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌患者。 【用法用量】 本品为静脉给药，临用时将本品加入250～500 毫升生理盐水中，匀速静脉点滴，滴注时间3～4小时。与NP化疗方案联合给药时，本品在治疗周期的第1～14日，每天给药一次，每次7.5 毫克/m2（1.2x105U/m2），连续给药14天，休息一周，再继续下一周期治疗。通常可进行2～4个周期的治疗。临床推荐医师在患者能耐受的情况下可适当延长本品的使用时间。 【不良反应】 在Ⅰ～Ⅲ期临床研究中，共有470例晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用了本品，常见的药物不良反应（＞1/100,＜1/10）主要有心脏不良反应，少见的药物不良反应（＞1/1000,＜1/100）主要有消化系统反应、皮肤及附件的过敏反应。1.心脏反应：用药初期少数患者可出现轻度疲乏、胸闷、心慌，绝大多数不良反应经对症处理后可以好转，不影响继续用药，极个别病例因上述症状持续存在而停止用药。发生心脏不良反应的患者共有30例（6.38％），
主要表现为用药后第2～7天内发生心肌缺血，心脏不良反应均为Ⅰ、Ⅱ度或轻 【禁忌】 心、肾功能不全者慎用。 【注意事项】 1.过敏体质或对蛋白类生物制品有过敏史者慎用； 2.有严重心脏病或病史者，包括：有记录的充血性心力衰竭病史、高危性不能控制的心率失常、需药物治疗的心绞痛、临床明确诊断心瓣膜疾病、心电图严重心肌梗塞病史以及顽固性高血压者慎用。本品临床使用过程中应定期进行心电检测，出现心脏不良反应者应进行心电监护； 3.本品为无色澄明液体，如遇有浑浊、沉淀等异常现象，则不得使用。包装瓶有损坏、过期失效不能使用。【孕妇及哺乳期妇女用药】本品尚未在孕妇及哺乳期妇女中使用，也未进行动物生殖毒性研究，需要时应在医师严密观察下使用。【儿童用药】本品尚无儿童患者用药研究资料，确实需要用药时，应在医生指导下使用。【老年用药】对有严重心脏病史的老年肿瘤患者，应在医师严密观察下应用。 【特殊人群用药】 儿童注意事项： 本品尚无儿童患者用药研究资料，确实需要用药时，应在医生指导下使用。 妊娠与哺乳期注意事项： 本品尚未在孕妇及哺乳期妇女中使用，也未进行动物生殖毒性研究，需要时应在医师严密观察下应用。 老人注意事项： 对有严重心脏病史的老年肿瘤患者，应在医师严密观察下应用。 【药物相互作用】
血管内皮细胞（endothelial cell, EC）体外培养 1．概述血管内皮细胞（endothelial cell, EC）是衬于心，血管和淋巴管腔内表面的一种单层扁平上皮细胞。EC极薄，厚度约为0.1～1μm，长约25～50μm，宽约10～15μm，在体内呈梭形，相邻细胞之间借少量粘合质彼此嵌合，细胞长轴与血流方向平行。其超微结构特点是在胞质中含有的特殊颗粒，称Weibel-palade小体（内含有与凝血有关的第Ⅷ因子相关抗原）；细胞间有紧密连接的缝隙相连。EC除了能保持血管壁内表面的光滑和通透性外，还有多种生物学功能：维持正常的血液流动性，分泌多种生物活性物质，在调节细胞生长，改变脂质代谢，维持血管壁的完整性，调节血管张力和选择性通透性以及免疫调节方面起到重要作用。EC功能的异常，与血栓形成、动脉粥样硬化、高血压等心血管疾病及肿瘤扩散，免疫疾病都有密切关系。体外培养中的EC形态呈“鹅卵石样”镶嵌排列，细胞长满后呈接触抑制现象。 2．培养方法EC生长在血管内表面，由于其所处的独特位置不利于观察和研究，所以体外培养EC显得特别重要，目前已有多种种属（人、牛、猪、兔、大鼠等），多种组织（脐带动脉、静脉、肺动脉、主动脉、脑毛细血管、心脏毛细血管等）的EC能在体外培养成功。人们将培养器皿预先用明胶或纤连蛋白或胶原等粘附蛋白包被后，形成人工的EC下基质层，可促进EC的粘附与生长。 2.1 方法原理用酶消化法，酶消化＋机械刮脱法或单纯刮脱法将EC分离下来，在适宜的条件下可贴壁并长成致密单层。 2.2 介绍几种主要EC的分离 2.2.1 酶消化法大血管内皮细胞的分离 2.2.1.1 人脐带动、静脉（或其它大血管） a．在37℃水浴中，预热培养用的所有无菌溶液，备用。 b．在无菌条件下，取健康产妇分娩后新鲜的婴儿脐带（25cm左右，不超过6h），选择无夹痕、无扭曲、无凝血阻塞的部分，放入含有100 U/ml的青霉素和100 μg/ml链霉素的D-Hanks液中，在脐静脉或脐动脉的两端插入磨平的注射器针头用丝线扎紧，用注射器从一端注入D-Hanks液冲洗血管，直到流出的液体无血迹。
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)通过抑制血管紧张素n生成、阻断肾素一血管紧张素·醛固酮系统作用，及抑制缓激肤降解、增强缓激肚效应，而广泛应用于肾脏病治疗。为了更合理、安全地应用这类药物，全国部分肾病专家于2004年4月24日在北京进行了专题研讨，对《血管紧张素转换酶抑制剂在肾脏病中正确应用的专家建议》进行了第2次修订，经充分讨论，会议达成如下共识。 一、适应证 1.降低系统高血压:持续性高血压促进肾损害进展，引起严重心、脑血管并发症。对肾脏病患者合并的高血压(包括原发性高血压及肾实质性高血压)应积极治疗，并力争达标。尿蛋白<1 g/d时，血压应降达130/80 mmHg(平均动脉压97 mmHg );尿蛋白>1 g/d时，血压应降达125/75 mmHg(平均动脉压92 mmHg )，其中收缩压治疗达标尤其重要。此时，ACEI(或血管紧张素11受体拮抗剂，ARB)应为首选降压药。 2.减少尿蛋白排泄:蛋白尿、尤其大量蛋白尿有不少危害，并能促进肾损害进展，应积极治疗。ACEI能通过多种机制如改善肾小球内高压、高灌注及高滤过，及改善肾小球滤过膜选择通透性而减少尿蛋白排泄。蛋白尿较重时ACEI降尿蛋白效果往往更显著，应尽量将尿蛋白减少至正常或最低水平。 3.延缓肾损害进展:ACEI除能通过上述作用保护肾脏外，还能通过减少肾脏细胞外基质蓄积(减少产生，促进降解)，拮抗肾小球硬化及肾间质纤维化而延缓肾损害进展。 ACEI针对上述第2,3适应症发挥的疗效，部分为非血压依赖性效应，因此，这两个适应症对无高血压的肾脏病患者也适用。 糖尿病患者(包括1型及2型)应从尿白蛋白排泄率增高开始即应用ACEI 上述各适应症疗效已被许多临床循证医学试验验证。 二、使用方法 ACEI类药均需从低剂量开始应用，然后逐渐加量至起效，老年人尤应如此，避免降血压过度。 1.降低高血压:若非血压极高需迅速降压，一般宜首选长效ACEI治疗。 为了有效降压，ACEI常需与其它降压药物配伍应用，一般常需3种或更多种降压药联合应用才能有效控制血压。联合用药常首选用小剂量利尿剂(肌醉清除率>25ml/min时可用唆嗦类利尿药，<25 ml/min时用拌利尿剂，排钠利尿可提高AC降压疗效，但必须小量使用，勿导致脱水)。若降压效果不满意，可再加钙通道阻滞剂(包括双氢毗陡及非双氢毗r}类)、p受体阻断剂或a及p受体阻断剂(心率慢者不用)，以及其它种类降压药。血管紧张素n受体拮抗剂也可与ACEI联合应用。 用ACEI降血压时，需限制食盐人量。 2.减少尿蛋白及延缓肾损害进展:为有效减少尿蛋白排泄及延缓肾损害进展，ACEI常需较大剂量(比降血压 所需用量大)，或联合应用血管紧张素11受体拮抗剂，且 用药时间要久(常需数年)，同时应限制饮食中蛋白质及 盐摄人量。 三、副作用 1.咳嗽:此可能与激肤酶被抑制相关，血中缓激肚、前列腺素及P物质浓度增高引发咳嗽。严重者应停ACEI，改用血管紧张素11受体拮抗剂。 2.血清肌醉增高:用药头两个月血清肌醉( Scr)可轻度上升(升幅<30% )，为正常反应，勿停药;但是，如果用药过程中Sc:上升过高(升幅>30%.-50% )，则为异常反应，提示肾缺血。出现后一情况时应停用ACEI，并努力寻找肾缺血病因设法解除，假若肾缺血能被纠正且Scr恢复正常，则可再用ACEI，否则，不宜再用。
. 精品 重组人血管内皮抑制素的注意事项 来源： 百济药房药讯 作者：百济动态 浏览：99 发布时间：2012-9-1 7:18:00 药品图片 药品名称 及通用名 生产厂家及规格 价格及优惠 恩度 重组人血管内皮抑制素注射液 山东先声麦得津生物制药有限公司 规格：15mg/3ml/支(2.4×105 U/支）/支 百济会员价：950元 导读：重组人血管内皮抑制素在2004年8月，III 期临床研究获得满意的试验结果，历时9年、耗资1亿的国家一类新药重组人血管内皮抑制素(ENDOSTAR)终于研发成功，标志着我国在血管抑制剂类抗肿瘤药物研发领域已经走在世界前列。 重组人血管内皮抑制素是麦得津生物工程股份有限公司和清华大学联合研制成功的新药，公司科研主力由留学美国的博士团队组成。通过创造性地对Endostatin 进行改构，成功攻克了Endostatin 蛋白复性这一世界性技术难题，不仅稳定性提高，半衰期延长。2004年8月，III 期临床研究获得满意的试验结果，历时9年、耗资1亿的国家一类新药重组人血管内皮抑制素(ENDOSTAR )终于研发成功，标志着我国在血管抑制剂类抗肿瘤药物研发领域已经走在世界前列。 重组人血管内皮抑制素的注意事项： 1.过敏体质或对蛋白类生物制品有过敏史者慎用； 2.有严重心脏病或病史者，包括：有记录的充血性心力衰竭病史、高危性不能控制的心率失常、需药物治疗的心绞痛、临床明确诊断心瓣膜疾病、心电图严重心肌梗塞病史以及顽固性高血压者慎用。重组人血管内皮抑制素临床使用过程中应定期进行心电检测，出现心脏不良反应者应进行心电监护； 3. 重组人血管内皮抑制素为无色澄明液体，如遇有浑浊、沉淀等异常现象，则不得使用。包装瓶有损坏、过期失效不能使用。 百济药师温馨提醒：重组人血管内皮抑制素用法用量： 重组人血管内皮抑制素为静脉给药，临用时将重组人血管内皮抑制素加入250～500 ml 生理盐水中，匀速静脉点滴，滴注时间3～4小时。与NP 化疗方案联合给药时，重组人血管内皮抑制素在治疗周期的第1～14日，每天给药一次，每次7.5 mg /m2（1.2×105U/m2），连续给药14天，休息一周，再继续下一周期治疗。通常可进行2～4个周期的治疗。医师在患者能耐受的情况下可适当延长重组人血管内皮抑制素的使用时间。
血管内皮抑制素(Endostatin)和衍 生物(中国商品名:恩度) (一)血管内皮抑制素的发现 1997年，Folkman等首先报道从小鼠血管内皮细胞瘤中得到一种具有抑制血管生成的因子，经N端氨基酸序列测定表明，该物质为ⅩⅧ型胶原C-末端的184个氨基酸片段，被命名为血管内皮抑制素(Endostatin，ES)。人体血液循环中有极微量Endostatin存在。O’Reilly等(1997年)利用重组后并纯化的Endostatin进行体外试验，证明Endostatin对牛毛细血管内皮细胞、牛肺主动脉内皮细胞有特异的抑制增殖作用，而对非血管内皮细胞系细胞、平滑肌细胞等则无增殖抑制作用。随后又进行了体内药效学试验，证明Endostatin可抑制鸡胚绒毛尿囊膜毛细血管的生长，对接种Lewis肺癌、T 241纤维肉瘤和B16F10黑素瘤的小鼠具有明显的肿瘤抑制作用。免疫组化的实践表明，Endostatin能阻断血管生成。Michael等(1997年)实验显示，血管内皮抑制素是通过抑制肿瘤新生血管的形成从而对原发和转移瘤均表现极强的特异的抑瘤活性;并且动物实验中发现反复使用内皮抑制素也不会产生耐药性。
Entre Med公司于1998年10月至2000年7月在美国的3个癌症中心进行了重组人血管内皮抑制素的Ⅰ期临床试验。我国山东先声麦得津生物工程有限公司首家开发了Endostatin(Jia等，2006年)，商品名为“恩度”。与国外产品不同的是，Entre Med公司采用的是酵母菌作为表达载体，而恩度是采用大肠埃希菌，且在ES母体上添加了9个氨基酸的新型Endostatin，不仅使ES稳定性提高，半衰期延长，而且生物活性增加，纯度> 99.9%，蛋白性质稳定，可以在室温放置1年仍然保持活性，而国外的同类产品则需-80℃冷冻保存。 (二)血管内皮抑制素的作用原理 Hajitou等(2002年)研究显示，Endostatin能下调VEGF mRNA和蛋白表达，作用于VEGF的受体KDR/Flk-1，从而抑制VEGF 介导的内皮细胞迁移和血管生成。Endostatin还与bFGF竞争结合，干扰其信号传导通路。 基质金属蛋白酶MMP-2在血管生成中发挥重要作用，Endostatin能结合MMP-2 的催化活性区，阻断其作用。 Endostatin能结合于Tropomyosin，破坏微丝的完整性，抑制内皮细胞的迁移，诱导其凋亡，发挥抗肿瘤作用。 Endostatin能抑制Wnt信号通路，促进α-catenin的降解，抑制内皮细胞移动，导致内皮细胞停滞在G1期，减少内皮细胞在S期的比例，从而引起细胞周期停滞。
血管内皮功能检测研究进展及临床应用 目前认为，内皮细胞功能有维持血管结构及张力，调节血管细胞生长，调节抗凝及纤溶系统，介导炎症与免疫，调节白细胞与血小板在血管内皮粘附，调节脂质氧化，调节血管通透等作用。现诸多证据已表明内皮功能的变化发生在动脉粥样硬化形态学改变发生发展之前，且参与了损伤的进展及随后的临床并发症，与心血管疾病关系密切，是急性冠脉综合症等严重后果的直接推手。当下已逐步开始成为心血管疾病诊疗的新靶点，准确评价这一器官功能很有临床价值。目前已有一些检测方法已应用于临床。现就内皮功能检测方法及临床应用做一综述。 标签：血管内皮功能vascular endothelial function；动脉粥样硬化atherosclerosis ；血流介导的舒张功能flow-mediated dilation；外周动脉张力测定Peripheral arterial tonometry 1980年Furchgott和Zawadaki[1]在兔子模型中发现，当去除血管内膜的表面物质，在注入外源性乙酰胆碱（acetylcholine ACH）时发现，其血管的反应是呈收缩状态；而当血管组织未受损时，再注入外源性乙酰胆碱（acetylcholine ACH）时血管为舒张反应，由此发现血管内皮细胞在血管舒张过程中起着重要的作用。现诸多证据已表明内皮功能损伤是动脉粥样硬化的第一步，并且血管内皮细胞受损还且参与了后续的一系列血管病理生理发展，冠脉粥样硬化、急性冠脉综合症就是一些例子[2-3]。当下血管内皮功能的评价已逐步受到关注，准确评价这一器官功能很有临床价值。目前已有一些检测方法已应用于临床。现就内皮功能检测方法及临床应用做一综述。 1 血管内皮功能生理功能 血管内皮是衬贴于血管内表面的一层单层细胞组织。目前认为血管内皮不仅仅是血液和组织间物质转运的屏障，它还是人体最大的内分泌器官，其分泌的诸多物质中有可以调节血管舒缩功能、调节血管细胞生长、调节抗凝及纤溶系统、介导炎症与免疫、调节白细胞与血小板在血管内皮粘附、调节脂质氧化、调节血管通透等功能。在这些诸多功能中，维持血管张力最为重要。血皮细胞可以生成并释放血管舒缩活性物质和血管调节因子，引起血管平滑肌舒张和收缩，从而维持血管有效弹性张力。舒血管物质中一类为前列环素（prostacyclin PGI2），另一类更为重要的是内皮舒张因子（endothelium-derived relaxing factors EDRFS），Furchgott 和Zawadzki 首先描述了血管内皮依赖性舒张血管因子，后来被证实为一氧化氮（NO）[1]。NO可使血管平滑肌内的鸟苷酸环化酶激活，cGMP浓度升高，游离Ca2+的浓度降低，故血管舒张。EDRF/NO被认为是引起内皮依赖性舒张最重要的因子。乙酰胆碱、缓激肽、腺苷及血管剪切力的提高均可增加NOs 活性，继而通过EDRF/NO的增加引起血管舒张。血管内皮细胞同时也产生多种缩血管物质，即内皮缩血管因子（endothelium-derived vasoconstrictor factors EDCFS）如内皮素。当内皮功能正常时，血管活性物质间维持相对平衡，血管舒缩功能正常。然而血管内皮功能受损时，EDRFS尤其是NO的生物活性下降，同时EDCFS增多[4]，当有血管剪切力或活性物质刺激时血管舒张幅度减小甚至
重组人血管内皮抑素联合NP方案治疗晚期非小细胞肺癌 王 蕾1,黄 兴2,刘晓洪1,王越华1 C li nical observati on of rh-endostati n(Endostar,YH-16)co m bi ned w ith NP regi m en in treat m ent of advanced non-sm all cell lung cancer patients WANG Lei1,HUANG X i n g2,LI U X i a o-hong1,WANG Yue-hua1 1D epart m ent of O ncology,2D e p ar t m ent of U ro logy,X iangfan CentralH osp it al,X iangfan441021,China. Ab stract O b jective:T o investi gate t he c li n ica l effects and tox ic it y o f rh-endosta ti n(Endostar,YH-16)co m b i ned w ith N P reg i m en in trea t m ent o f advanced non-s m a ll ce ll l ung cancer(NSCLC)pa ti ents.M ethods:F ift y si x h isto l og icall y o r cy t o log i ca lly confir m ed stage IIIB and I V N SCLC pa ti ents were rando m l y div i ded into control g roup (n=29):NP(v i norelbi ne25mg/m2on day1and day5,c isplati n30m g/m2on day2t o4),and tr i a l group(n= 27):Endostar pl us N P(v inore l b i ne25mg/m2on day1and day5,c i sp lati n30mg/m2on day2to4,Endo sta r 7.5m g/m2on day1t o14)ev ery3w eeks.A fter2-4cycles,t he cli nica l effec ts and tox i c ity w ere ev al ua ted.Re su lts:T he response rate w as20.69%i n contro l g roup and37.04%i n trial g roup(P<0.05);c li n ica l benefit rate w as62.07%in contro l g roup and74.07%i n tr i a l group(P<0.05).There w ere no si gnificant diff e rences i n the i nci dence o f neutropenia,thrombocy topenia,nausea,vo m iti ng,ph l eb itis,hypohepa tia and rena l dysfuncti on.Con clusi on:T he comb i nati on of Endostar w ith N P reg i m en is safe and can i m prove the e fficacy rate o f advanced N SCLC patients. K ey w ords recomb i nant hu m an endo sta ti n;NP reg i m en;non-s m all cell lung cancer M odern O nco logy2010,18(08):1531-1532 摘要 目的:比较重组人血管内皮抑素(Endo star,YH-16,恩度)联合NP方案和单纯化疗治疗晚期非小细 胞肺癌(NSCLC)的临床疗效及不良反应。方法:56例经细胞学或病理学确诊的晚期N SCLC患者,随机分为 两组:单纯N P方案组(对照组)29例,长春瑞宾(NVB)25m g/m2,d 1、5,顺铂(DD P)30m g/m2,d 2-4 ,21d为一个 周期;恩度+NP方案组(试验组)27例,化疗方案同对照组,恩度在治疗周期的第1-14日,每天给药一次,每次7.5mg/m2。2-4周期治疗结束后对近期临床疗效、不良反应进行评价。结果:对照组有效率为20.69%,临床受益率62.07%;试验组有效率为37.04%,临床受益率74.07%,两组相比,差异有统计学意义(P< 0.05)。试验组白细胞减少、胃肠道反应、肝功能损伤等不良反应发生率与对照组无明显差异。结论:恩度+ N P方案能明显提高晚期N S CLC的有效率,且安全性较好。 关键词 重组人血管内皮抑素;NP方案;非小细胞肺癌 中图分类号 R734.2 文献标识码 A DO I:10.3969/.j i ssn.1672-4992.2010.08.23 文章编号 1672-4992-(2010)08-1531-02 肺癌是严重威胁人类健康与生命的常见恶性肿瘤之一,发病率逐年上升。目前,全世界每年有超过120万的肺癌新发病例,其中75%-80%为非小细胞肺癌(N SCLC)[1]。以铂类为基础的化疗已成为治疗晚期N SCLC的主要方法,但其疗效尚不令人满意。重组人血管内皮抑素(Endostar,YH -16,恩度)为内源性抗血管生成因子,具有抗血管生成及肿瘤生长作用[2]。我们采用恩度联合N P方案治疗晚期N SCLC27例,临床效果满意,报告如下。 收稿日期 2009-11-25 修回日期 2009-12-31 作者单位 襄樊市中心医院1肿瘤科,2泌尿外科,湖北 襄樊 441021 作者简介 王蕾(1979-),女,湖北襄樊人,主治医师,硕士在读,主要从事肿瘤内科工作。E-m ai:l youyou z h i w ei@ 126.co m 1 资料和方法 1.1 一般资料 2007年2月至2008年10月我科收治晚期N SCLC患者56例,均经细胞学或病理学证实为III b -IV期的初治或复治患者,治疗前血常规、肝肾功能及心电图均正常,预计生存期超过3个月,均有可评价疗效的肿瘤观察指标。56例患者随 机分为两组:单纯NP方案组(对照组)29例,恩度+NP方案组(试验组)27例。两组在性别、年龄、ECOG评分、病理类型、临床分期等方面差异无显著性意义(P>0.05)(见表1)。 1.2 治疗方法 对照组:长春瑞宾(NV B)25mg/m2,d 1、5 ,顺铂(DD P) 30mg/m2,d 2-4 ,21d为一个周期;试验组:化疗方案同对照组,恩度在治疗周期的第1-14日,每天给药一次,每次7.5m g/m2。2-4周期治疗结束后对其近期临床疗效、不良反应进行评价。 1531 现代肿瘤医学 2010年08月 第18卷第08期
血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）的作用机制、分类及其临床应用 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）通过减少血管紧张素II和缓激肽的降解，扩张血管，减少肾流量，成为重要的抗高血压药物。ACEI按照化学结构可分为含疏基的ACEI，含二羧基的ACEI，含磷酰基的ACEI。临床可用于治疗高血压、心肌梗死、慢性心力衰竭、糖尿病肾病等疾病。 关键字：血管紧张素转化酶抑制剂ACEI 作用机制分类 临床应用自1981年第一个口服有效的血管紧张素转移酶抑制剂（ACEI）卡托普利经批准临床应用以来，一系列ACEI不断问世，ACEI临床应用范围不断扩大，成为治疗高血压、CHF、急性心肌梗死以及糖尿病性肾病等疾病的主要药物。ACEI具有经济、实用、有效等特点，临床意义重大。 1 ACEI的作用机制 1.1 ACEI能有效地阻断血管紧张素I向血管紧张素II转化，减轻肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的作用。血管紧张素转化酶（Angiotensin Converting Enzyme,ACE）是一种锌蛋白酶，是RAAS的主要部分之一。RAAS是一种复杂的、调节血流量、电解质平衡以及动脉血压所必须的高效系统，其中肾素使在肝脏产生的血管紧张素原转化成血管紧张素I（一种非活性十肽），然后，ACE催化血管紧张素I生成八肽的血管紧张素II(AII)，最后转化为能促进醛固酮分泌的血管紧张素III并灭活[1]。血管紧张素II是一种作用极强的肽类血管收缩剂并能促进去甲肾上腺素从神经末梢释放，在高血压中产生重要的作用。 1.2 ACEI能减少缓激肽的降解，使肾血流量增加。缓激肽缓激肽能引起局部血管扩张、产生疼痛、增加血管渗透性以及刺激前列腺素的合成。ACE能使缓激肽降解成非活性肽，因此ACE也称为激肽酶II。因此，血管紧张素转化酶不仅可产生有效血管收缩作用，而且还可以使血管舒张物质失活。 1.3 ACEI还有抗动脉粥样硬化作用，能使动脉斑块显著减少，抑制肌内膜增生，减少动脉表面粥样斑块的覆盖率，机制为抑制低密度脂蛋白的氧化和平滑肌细胞肥大、增生及迁移。 2 ACEI的分类按照化学组成将此类药物分为三类：含疏基的ACEI，含二羧基的ACEI和含磷酰基的ACEI。 2.1含疏基的ACEI：卡托普利为第一个上市的ACE竞争性抑制剂，是ACEI的代表药物。卡托普利的巯基使其易被氧化，并具有优良的抑制ACE活性，但同时还与两个副作用有关，即会引起皮肤发疹和味觉障碍。当卡托普利剂量减少或停药后，这些副作用通常可以消除。青霉胺也有相似的副作用，再次证实了这些副作用与巯基的存在有关。 2.2 含二羧基的ACEI：此类药物的结构特征是以羧基和锌离子螯合，虽然羧基的螯合作用不及巯基，但可克服巯基所带来的副作用。依那普利拉的活性比卡托普利强十倍，研究表明依那普利拉与锌离子螯合的能力低于卡托普利，但其结构体系有助于药物和酶的相互作用。因此是一种长效的ACEI,但其口服生物利用度低。将依那普利拉酯化后，生成依那普利，依那普利具有良好的口服生物利用度。研究表明依那普利为依那普利拉的前药。口服无效，仅供静脉注射用。能扩张高血压患者周围血管、降低血压。 2.3 含磷酰基的ACEI：非疏基的ACEI抑制剂研究也促进了含磷ACEI抑制剂的发展。福辛普利为含磷酰结构的ACEI，以磷酰基与ACE酶的锌离子结合，福辛普利在体内能经肝或肾所谓双通道代谢而排泄。对肝功能不佳者，在肾代谢，如肾功能损伤，则在肝代谢，无蓄积毒性。适用肝或肾功能不良病人适用[2]。 3 ACEI的临床应用ACEI可用于高血压、CHF、急性心肌梗死以及糖尿病性肾病等疾病，它不仅对高肾素型高血压有效，而且对各型原发性和继发性高血压也都有较好降压作用。ACEI特别特别实用适用于患有CHF、LVD或糖尿病的高血压病人。ACEI能引起动脉和静
#综述#血管内皮功能检测及临床应用 勇强陈真 1980年Furchgott和Za wadz k i[1]发现在外源性乙酰胆碱(acet ylcholi ne,ACh)介导的血管舒张过程中血管内皮细胞起着重要的作用。此后人们逐渐认识到血管内皮不仅在血管舒张方面发挥作用,而且还发现血管内皮分泌的一氧化氮(nitri c oxi de,NO)和内皮依赖性收缩因子(endothe li u m2dependent constricti ng fact ors,EDCFs)对血小板聚集、血管平滑肌细胞增殖和迁移、单核细胞黏附、黏附分子的表达以及在凝血和动脉粥样硬化斑块形成过程中起重要作用的各种因子具有抑制和激活作用。随着各种血管内皮功能不断被发现,血管内皮在人类疾病中所起的作用也越来越为人们所重视[2]。 一、基本原理 血管舒张可分为内皮依赖性舒张[3]和非内皮依赖性舒张[4]。内皮依赖性舒张是指在药物或生理刺激下,内皮细胞中的一氧化氮合酶(n itric2oxi de synt hase, NOS)将左旋精氨酸(L2argi n i n e,L2A rg)转化为一氧化氮,即内皮依赖性舒张因子(endot heli u m2dependent rel axi ng fact or,EDRF)通过环单磷酸鸟苷(cycli c g uanosi ne monophosphate,c G MP)途径引起平滑肌细胞舒张;内皮依赖性超级化因子(endot heli u m2deri ved hyperpol arizi ng factor,ED H F)则可通过开放钾离子通道引起平滑肌的舒张;此外内皮还可产生其他的血管活性物质,如前列环素(prostacy2 cli n,PG I2),其可通过环单磷酸腺苷(cycli c adenosi ne monophosphate,c A MP)途径引起血管平滑肌舒张。EDRF及NO被认为是引起内皮依赖性舒张最重要的因子,乙酰胆碱、缓激肽、腺苷及血管剪切力的提高均可增加NOS活性,继而通过EDRF及NO的增加引起血管舒张。内皮细胞不仅产生舒张因子,亦可产生一系 (thro mboxane a2,列收缩因子,如内皮素1(endotheli n1,ET21)、血栓素A 2 TX A2)、前列腺素H2(prostagland i n H2,PG H2),其中内皮素1是迄今为止所知道的最强的收缩因子。生理状态下,血管内皮所介导的舒张和收缩作用保持动态平衡[1]。非内皮依赖性舒张是指不依赖于血管内皮而直接作用于血管平滑肌引起血管舒张,如服用硝酸甘油可以产生外源性NO直接作用于血管平滑肌引起血管舒张[4]。 二、内皮功能检测方法 1.直接测定内皮细胞产生的相关因子:主要包括血浆(或尿样)NO、不对称二甲基精氨酸(asy mmetri ca l d i m et hylargi ni ne,AD MA)、内皮素1、组织型纤溶酶原激活剂(ti ssue p l as m i nogen acti vat or,t P A)、纤溶酶原激活剂抑制物21(type21作者单位:100029首都医科大学附属北京安贞医院超声诊断科