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左旋多巴的生产左旋多巴多巴的工业化生产研究摘要：左旋多巴是生物体内一种重要的生物活性物质，是从L-酪氨酸到儿茶酚或黑色素的生化代谢途径过程中的重要中间产物，它是治疗帕金森病的有效药物。
本文综述了左旋多巴的三种生产方式，即化学合成法、从植物中提取、微生物酶转化，以及左旋多巴的提取，其中利用微生物的酪氨酸分解酶以邻苯二酚、丙酮酸和氨为底物合成L-DOPA被证明是一种最经济且最有前途的方法。
在左旋多巴的提取中，向其反应体系中加入晶种使多巴从反应体系中析出，除去菌体和杂质，再进行重结晶可得到纯度较高的多巴是一种很好的方法。
关键词：左旋多巴酪氨酸酚解酶微生物酶重结晶1 前言1.1 帕金森病简介帕金森病（Parkinson's disease）又称"震颤麻痹"、巴金森氏症或柏金逊症，多在60岁以后发病。
主要表现为患者动作缓慢，手脚或身体其它部分的震颤，身体失去柔软性，变得僵硬。
震颤麻痹的病变原因是大脑和中脑的黑质纹状体变性，引起神经介质多巴胺减少而出现的一系列症状，据统计，普通人群帕金森病的发病率为0.1%，60岁以上老人的发病率为1%，80岁以上老人发病率为2%。
而左旋多巴正是治疗帕金森病的常见有效药物。
1.2 左旋多巴的性质L-DOPA:化学名L-3,4一二羟基丙氨酸，它是生物体内一种重要的生物活性物质，是从L-酪氨酸到儿茶酚或黑色素的生化代谢途径过程中的重要中间产物。
其具有临二酚结构，性质不稳定，极易被空气中的氧气氧化变质。
其水溶液久置后，可变黄、红、紫，直至黑色，高温、水、光、碱、重金属可加速其变化。
对其鉴定的方法有两种，一种为将其溶于0.1mol/L盐酸溶液中，遇三氯化铁溶液显绿色，将该溶液分两份，一份加稀氨水显紫色，另一份加过量的氢氧化钠溶液显红色，另一种为将其水溶液加1%茚三酮溶液加热显红色。
1.3 左旋多巴的国内外研究进展1911年人们首次利用3，4-碳酰二氧苯甲醛为原料化学合成L-DOPA，这些年来国内外尝试用化学合成法合成多巴的途径有很多，到70年代初，国外化学合成多巴的产量已达150吨。
左旋多巴的生产工艺及相关物质研究概况赵小超;李学坚;卢文杰;黄艳;苏彩珍【摘要】从左旋多巴的生产工艺以及相关物质研究等方面的研究概况展开综述,对生产工艺可能产生的相关物质、相关物质的药理作用以及相关物质对左旋多巴的药理作用影响等方面进行总结,为相关物质的深入研究提供文献参考依据.【期刊名称】《中国民族民间医药》【年(卷),期】2017(026)017【总页数】5页(P44-48)【关键词】左旋多巴;相关物质;生产工艺;药理作用【作者】赵小超;李学坚;卢文杰;黄艳;苏彩珍【作者单位】广西中医药大学科学实验中心,广西南宁530222;广西中医药大学科学实验中心,广西南宁530222;广西中药质量标准研究重点实验室,广西南宁530022;广西中药质量标准研究重点实验室,广西南宁530022;广西邦尔药业有限公司,广西百色531500【正文语种】中文【中图分类】R914.1左旋多巴(L-dopa)，1911年由FunkC首先合成，1913年Guggenheim从植物蚕豆中提取获得，1967年临床研究发现其具有抗帕金森综合征作用，延续至今，已经有100多年的研究史。
目前，依然是抗帕金森综合征的主要药物之一。
左旋多巴是神经递质多巴胺的直接前体，可以通过脱羧酶的作用转化为多巴胺，补充脑内多巴胺不足，从而起到抗帕金森综合征的作用[1-5]。
左旋多巴的研究史比较丰厚，然而，其原料药中相关物质的研究却相当欠缺，尤其是国内。
因此，本文将主要对左旋多巴的生产工艺以及相关物质等近十年研究概况进行综述，为更好地展开相关物质的研究提供参考。
1.1 天然左旋多巴的生产猫豆中左旋多巴含量高达5.22 %～9.44 %，广西是国际上以猫豆为原植物药材提取天然左旋多巴的主要生产基地[6-9]。
左旋多巴主要的提取方法有溶剂提取法、离子交换色谱法、超声强化提取法、膜分离技术法、活性炭吸附法等[10-19]。
其中，左旋多巴传统的溶剂提取法对比超声强化提取法，得率明显比较低，相差约58%[12]；离子交换色谱法是国内生产企业应用比较广泛的提取方法，通过企业的实践学习以及文献的查阅，总结绘制其基本工艺流程如图1[11,13]。
盐酸司来吉兰的化学名为（R ）-N ，α-二甲基-N-（2-丙炔基）苯乙胺盐酸盐，是一种选择性单胺氧化酶-B 抑制剂，可以抑制多巴胺的再摄取及突触前受体，能增加及延长左旋多巴的效果，可减少左旋多巴的剂量。
与左旋多巴并用时，特别能减少帕金森病的波动。
盐酸司来吉兰的合成已有很多报道，文献[1-3]方法是以天然产物甲基苯丙胺经先取代后拆分或先拆分后取代制备盐酸司来吉兰。
合成路线如下：文献报道和化合物专利路线[1-3]，收率高，工艺稳定，但是起始原料或中间体使用了（-）-R-甲基苯丙胺，为冰毒（+）-S-甲基苯丙胺的对映异构体。
（-）-R-甲基苯丙胺虽不认为具有成瘾可能，甚至可用于心血管病的治疗，但其来源及获取极为困难，文献报道[1-3]主要通过苯丙胺（安非他明）N-甲基化合成，且安非他明也是受管控的化学品，所以，企业获得盐酸司来吉兰生产许可的难度很大。
沈阳药科大学的张丽娟等[4]于2005年在《中国药物化学杂志》报道了一种以1-苯基-2-丙胺为原料经N-甲基化、D-酒石酸拆分，再经炔基化、成盐四步反应合成盐酸司来吉兰的方法。
该法起始物料是受管控的化学品苯丙胺，使用剧毒物硫酸二甲酯，但拆分后会有一半的副产物（+）-S-甲基苯丙胺（冰毒）。
华东理工大学药学院孙郁等[5]于2008年报道了以苯乙腈作起始物料，经两步反应合成苯基丙酮，经水相发酵构建碳原子的手性，再经对甲苯磺酰化、叠氮化和Pd/C 还原得到R-苯丙胺。
R-苯丙胺经N-甲基化、炔基化得到司来吉兰。
该方法使用危险的叠氮试剂（叠氮化钠），价昂的Pd/C 试剂，每步收率不高且易产生杂质。
中山大学药学院赵旭等[6]于2020年报道了以N-Fmoc-D-丙氨酸为手性源，经过Friedel-Crafts 酰基化、脱保护和还原反应制得R-苯丙胺，然后经炔丙基化及还原甲基化反应制得盐酸司来吉兰。
该法每步中间体都需过柱纯化，使用价昂的Pd/C 试剂，不利于工业化生产。
地塞米松相关杂质整理列表（重点部分）
货号
名称
结构式 分子式 CAS 号 备注
D039003 地塞米松磷酸钠EP
杂质C
C 22H 30FO 8P
T ：185766-90176
提供COA 氢谱 质谱 液相 D039004
地塞米松磷酸钠EP
杂质D
C 22H 30FO 8P
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氢谱
质谱 液相 D039005
地塞米松磷酸钠EP
杂质E
C 22H 30FO 8P
N/A
提供COA
氢谱
质谱 液相 D039006
地塞米松磷酸钠EP
杂质F
C 22H 30FO 8P
Q ：2851922763
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纯度：>95%
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红霉素，沙丁胺醇，西他列汀，舍曲林，索菲那新，舒马曲坦，辛伐他汀，西洛多辛，托莫西汀，氨甲环酸，替卡格雷，替卡西林，替米沙坦，伐地那非等。
紫外可见分光光度法测定左旋多巴片的含量左旋多巴是一种非常常用的药物，主要用于治疗帕金森病。
为了确保药品的质量，需要对左旋多巴片中的含量进行测定。
紫外可见分光光度法是一种常用的药物含量测定方法。
下面是测定左旋多巴片含量的具体步骤：
1. 基线校正：使用纯水或乙醇来清洗样品池和参比池，并在200-350nm范围内进行基线校正。
2. 制备样品：取约50mg的左旋多巴片粉末称入50ml水中，振荡均匀，再定容至50ml，混匀备用。
3.创建标准曲线：取一系列左旋多巴不同浓度的标准品溶液，分别在同种条件下进行测定。
将吸光度与浓度绘制标准曲线。
4. 测定实验样品：将左旋多巴片溶液放入样品池中，设置波长为280nm，测定其吸光度。
根据标准曲线，计算出左旋多巴的浓度。
5.计算含量：根据左旋多巴在药品总量中的比例和测定出来的左旋多巴浓度，可以计算出左旋多巴片中的含量。
要注意的是，在实验过程中需保持实验环境干净、无杂质，并对所有器具进行消毒和清洗，以避免对实验结果的影响。
不同采收时期猫豆中左旋多巴的含量比较【摘要】目的考察与确定猫豆的最佳采收季节。
方法采用高效液相色谱法测定不同成熟时期猫豆中左旋多巴的含量。
以Phenomenex C18柱(250 mm×4.6 mm，5 μm)为色谱柱，流动相为0.1 mol・L-1冰醋酸溶液∶甲醇(95∶5)；流速1.0 ml ・min-1；检测波长280 nm；柱温25℃。
结果5种不同成熟时期猫豆中左旋多巴的含量在3.47%～6.55%之间。
结论干枯期采收的猫豆左旋多巴含量最高(6.55%)，是猫豆的最佳采收时期。
【关键词】猫豆左旋多巴高效液相色谱法猫豆又名狗爪豆，是豆科黎豆属植物龙爪黎豆Stizolobium cochinchinensis (Lour) Tang et Wang的种子，种皮灰白色。
本属植物适合在我国亚热带地区生长。
猫豆在广西种植已具有一定规模，成为广西特色的经济作物，其主要有效成分是左旋多巴。
左旋多巴主要用于治疗震颤麻痹、肝昏迷等［1］。
以猫豆提取左旋多巴在广西已经实现工业化大生产，并建立了规范化的种植基地。
为了考察与确定猫豆最佳采收时期，我们采集了同一产地不同成熟期的5个样品，采用高效液相色谱法分别测定其中左旋多巴的含量。
现报道如下。
1 材料威玛龙LC-9000D高效液相色谱仪（广西省南宁市威玛龙色谱科技有限公司）；SG3300H超声波清洗器（上海冠特超声仪器有限公司）； BS100s电子天平（北京赛多利斯仪器系统有限公司）。
左旋多巴对照品（中国药品生物制品检定所，批号100170)；甲醇（色谱纯批号：061100 10），其他试剂为分析纯；水为蒸馏水。
根据猫豆不同成熟时期采集样品，由嫩到老，采集到5种同一产地不同成熟时期的样品见表1。
表1 不同采收时期猫豆样品归属（略）以上样品均是2007年采集于广西壮族自治区龙州县猫豆规范化种植基地并经广西中医药研究院植物分类学专家赖茂祥研究员鉴定为豆科黎豆属植物龙爪黎豆Mucuna pruriens var.utilis的种子。
