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冠状动脉介入治疗新里程碑--生物可吸收支架刘兵;何青【摘要】现代药物洗脱支架的术后再狭窄率及支架内血栓风险显著下降，明显改善了冠状动脉介入治疗后的远期预后，但是为了保持狭窄动脉的通畅，血管内不得不置入永久支架；永久支架置入所致的血管炎性反应、支架内再狭窄、支架内血栓形成及支架区域血管生理功能的部分丧失都是无法避免的“陷阱”。
生物可吸收支架仅仅提供暂时的血管管腔支撑随之便逐渐消失，目前市场已经有多种生物可吸收支架正在进行临床评估及临床前期评估，其中两种已获得了欧盟认证，一种已获得了美国食品和药物管理局认证。
本文旨在对目前主要生物可吸收支架进行系统介绍。
%The current generation of drug-eluting stents has significantly improved the outcomes of percutaneous coronary intervention by substantially reducing stent restenosis and stent thrombosis. However, the concept of using a permanent metallic stent to keep the patency of a stenotic artery has inevitable“traps”,the presence of a foreign body within the artery induces vascular inflammation,in-stent restenosis, stent thrombosis, and impeding the restoration of the physiologic function of the stented segment. Bioresorbable scaffolds (BRS) were introduced to potentially overcome these limitations,as they provide only temporary support the vascular lumens and then gradually disappear,liberating the treated vessel from its cage. Currently, several BRSs are undergoing evaluations either in clinical trials or in preclinical settings. Two devices with substantial clinical data have received a EU certification and one hasreceived a US FDA approval. This review article presents the current status of these devices.【期刊名称】《中国心血管杂志》【年(卷),期】2016(021)004【总页数】5页(P314-318)【关键词】冠状动脉疾病;血管成形术,经腔,经皮冠状动脉;生物可吸收支架【作者】刘兵;何青【作者单位】100730 中国医学科学院北京协和医学院北京医院心内科国家老年医学中心;100730 北京医院心内科国家老年医学中心【正文语种】中文1977年，Gruentzig在完成了世界上第一例经皮冠状动脉腔内成形术后[1]，冠状动脉介入治疗在短短30多年间经历了三个里程碑，即单纯球囊扩张、金属裸支架和药物洗脱支架(drug eluting stent，DES)，改善了冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)的短期及长期预后。
冠状动脉药物洗脱支架临床试验指导原则引言冠状动脉疾病是一种引起心绞痛、心肌梗死和心力衰竭的严重疾病。
冠状动脉支架术是一种常见的治疗方法，可以扩张狭窄或闭塞的冠状动脉血管。
然而，由于血管再狭窄的风险，普通支架的临床效果受到限制。
为了解决这个问题，药物洗脱支架逐渐成为一种主要的治疗手段。
然而，冠状动脉药物洗脱支架的临床试验指导原则不够充分，因此需要进一步研究。
一、前期准备1.明确研究目标：明确研究药物洗脱支架的临床疗效及安全性，以及适应症和禁忌证。
2.研究设计：选择适当的研究设计，如随机对照试验、前瞻性队列研究等。
3.样本容量计算：根据实际需要计算样本容量，确保统计结果的可靠性。
4.研究方案：编写详细的研究方案，包括研究的目的、方法、分组、观察指标等。
二、研究对象选择1.入选标准：临床病例必须符合特定的入选标准，如年龄、病情严重程度、病变部位等。
2.排除标准：排除不符合入选标准的患者，避免研究结果的干扰。
3.随机分组：对符合入选标准的患者进行随机分组，以避免处理效应和选择偏倚。
三、观察指标1.主要观察指标：主要观察指标应包括药物洗脱支架的死亡率、再狭窄率和并发症发生率等。
2.次要观察指标：次要观察指标包括术后住院时间、血管造影结果、心功能改善情况等。
四、临床评价1.疗效评价：通过观察指标的变化评价疗效，如药物洗脱支架的血流恢复情况、缺血面积缩小等。
2.安全性评价：观察并记录药物洗脱支架的并发症发生情况，并评估其安全性。
3.生活质量评价：采用合适的生活质量测量工具，如SF-36等，评估药物洗脱支架对患者生活质量的影响。
五、数据统计与分析1.数据采集：建立完整的数据采集系统，确保数据的准确性和完整性。
2.数据统计：采用合适的统计方法对数据进行统计分析，如描述性统计、t检验、卡方检验等。
3.结果解释：对统计结果进行合理的解释，确保结论的科学性和可靠性。
六、伦理与安全1.伦理审查：在进行临床试验之前，必须经过伦理审查机构的审批，并获得患者的知情同意。
医疗器械动物实验研究技术审查指导原则第二部分：实验设计、实施质量保证（征求意见稿）一、前言 (2)二、适用范围 (3)三、动物实验研究设计 (4)（一）实验目的 (5)1. 可行性研究 (5)2. 安全性研究 (6)3. 有效性研究 (6)（二）受试器械和对照品 (6)1. 受试器械 (6)2. 对照品 (7)（三）实验动物模型 (8)1. 符合动物实验目的 (8)2. 宜选用符合国家标准的实验动物 (8)3. 与人体的相似性和评价指标敏感性 (9)4. 实验动物基本因素 (10)5. 疾病模型的建立 (10)6. 其他 (10)（四）实验动物数量 (11)（五）观察时间 (12)（六）评价指标 (13)四、动物实验的实施与质量保证 (14)（一）动物实验的实施 (14)（二）动物实验的质量保证 (18)五、术语 (19)六、参考文献 (20)七、编写单位： (21)一、前言医疗器械安全性和有效性评价研究应采用科学、合理的评价方法，其中动物实验是重要手段之一，其属于产品设计开发中的重要研究，可为产品设计定型提供相应的证据支持；若需开展临床试验，可为医疗器械能否用于人体研究提供支持信息，降低临床试验受试者及使用者的风险以及为临床试验设计提供参考。
本原则为医疗器械动物实验研究技术审查指导原则系列中的第二部分，将进一步指导申请人在适当负担下更高质量地开展医疗器械动物实验研究。
申请人参照《医疗器械动物实验研究技术审查指导原则第一部分：决策原则》中动物福利伦理原则及风险管理原则确定需开展动物实验后，可参照本指导原则开展动物实验设计、实施与质量保证相关工作。
本原则是供申请人和技术审评人员使用的技术指导性文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供充分的研究资料和验证资料。
应在遵循相关法规的前提下使用本原则。
本原则系在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本原则相关内容也将适时地进行调整。
REVIEW引言冠心病是一种威胁人类生命健康的重要疾病，在美国等很多发达国家冠心病甚至排在死亡原因榜首，我国冠心病的患病率和死亡率也在不断攀升，冠心病是由于冠脉发生粥样硬化导致管腔狭窄或阻塞从而引起心肌缺血缺氧而坏死的一种疾病，因此寻求解决这一问题的方法至关重要。
从1977年经皮冠状动脉腔内血管成形术（Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty，PTCA）的应用标志着冠状动脉介入治疗进入第一次技术革命[1]。
随后冠状动脉介入治疗相继进入三次技术革命，依次为裸金属支架（Bare Mental Stent，BMS）、药物洗脱支架（Drug Eluting Stent，DES）和生物可吸收支架（Bioresorbable Stent，BRS）[2-5]。
BRS主要包括生物可吸收聚合物支架和生物可吸收金属支架，BRS虽然也存在一些不足，但解决了其他支架一些不容忽视的问题，如支架内狭窄和晚期形成血栓等，该领域已成为现今研究的热点。
1986年，Sigwart[3]完成了世界上首例冠状动脉支架置入，BRS的研究也在之后开始进行，美国雅培公司的Absorb BVS是第一代BRS的代表。
首款国产冠脉支架系统于2000年上市，从此打破国外产品对国内市场的垄断局面，支架植入的手术费用大幅下降，无数心血管病患者受益。
而首款国产可吸收冠脉支架于2019年推出，这意味着中国企业在冠脉支架领域的技术能力已引领全球。
从此国内介入治疗进入“完全可降解支架时代”。
从追随到引领，中国用了19年。
1 生物可吸收聚合物支架生物可吸收聚合物支架所用的材料大多数是高分子材料，比如天然可降解高分子和合成可降解高分子等。
由于人体内存在的乳酸单体都是左旋结构，所以从生物兼容性的角度出发，生物可吸收聚合物支架一般选择左旋聚乳酸作为材料。
日本Kyoto医药公司生产的Igaki-Tamai支架是第一个应用在人体的可吸收支架，它由左旋聚乳酸构成[6]；已在欧洲统一认证且上市的一款生物可吸收聚合物支架是Absorb支架，应用较多，它的支架框架生物可吸收支架研究进展刘洪伟，杨涵，吴娟洁，徐良深圳市药品检验研究院（深圳市医疗器械检测中心），深圳市医疗器械产品检测公共服务平台，广东深圳 518057[摘 要] 冠心病是常见的一种心血管疾病，冠状动脉内植入支架是现今治疗冠心病的一种常用手段，但支架内狭窄和晚期形成血栓等问题影响支架的长久疗效和安全性，限制着支架的应用。
冠状动脉药物洗脱支架临床试验指导原则一、前言随着科学技术的不断发展.各类新型冠状动脉药物洗脱支架产品日益增多。
为了进一步规范该类产品上市前的临床试验.并指导该类产品申请者/生产企业在申请产品注册时临床试验资料的准备.特制订本指导原则。
本指导原则虽然为该类产品的临床试验及申请者/生产企业在申请产品注册时临床试验资料的准备提供了初步指导和建议.但是不会限制医疗器械相关管理部门对该类产品的技术审评、行政审批以及申请者/生产企业对该类产品临床试验资料的准备工作。
随着冠状动脉药物洗脱支架技术以及介入、诊治技术的发展、提高和相关法规政策、标准制定等情况的变化.本指导原则还会不断地完善和修订。
二、适用范围本指导原则适用于所含药物属化学药物.以金属支架为支架平台的冠状动脉药物洗脱支架的临床试验。
对于其他产品.如支架中含有生物技术成分（如细胞或基因治疗、单克隆抗体等）以及其他生物材料支架平台（如医用高分子材料、生物陶瓷材料和生物复合材料支架.或生物可降解和吸收材料支架）制成的支架.可参考本指导原则中适用的内容开展临床试验。
三、临床试验基本原则（一）冠状动脉药物洗脱支架的临床试验应符合国家食品药品监督管理局颁布的《医疗器械临床试验规定》及其他相关法律、法规的规定。
（二）进行上市前临床试验的冠状动脉药物洗脱支架应已经过相对科学的实验室研究和动物实验验证.且研究结果可基本证明产品安全、有效。
四、基本要求（一）临床试验方案1．临床试验目的冠状动脉药物洗脱支架临床试验的目的是评价受试产品是否具有预期的安全性和有效性。
由于不同的冠状动脉药物洗脱支架.其临床治疗目的可能不同.临床试验中选择的安全性和有效性评价指标也可能不同.因此申请者/生产企业应在临床试验方案中详细说明试验目的.并应有公认的医学文献资料支持。
2．临床试验总体设计冠状动脉药物洗脱支架产品的临床试验分为探索性试验和确证性试验。
（1）探索性试验临床试验方案的设计应以保证受试者的安全为目的.强调以科学的严谨性为原则。
生物可吸收冠状动脉药物洗脱支架临床试验指导原则为了进一步规范生物可吸收冠状动脉药物洗脱支架产品上市前的临床试验，并指导该类产品申请人在申请产品注册时临床试验资料的准备，制订本指导原则。
本指导原则系对生物可吸收冠状动脉药物洗脱支架产品临床试验的一般要求，申请人可依据具体产品的特性对临床试验方案的内容进行充实和细化。
本指导原则虽然为该类产品的临床试验及申请人在申请产品注册时临床试验资料的准备提供了初步指导和建议，但不会限制医疗器械相关管理部门及该类产品的技术审评、行政审批，以及申请人对该类产品临床试验资料的准备工作。
本指导原则是在现行法规以及当前认知水平下制订的，随着法规的不断完善，以及生物可吸收冠状动脉药物洗脱支架技术和介入、诊治技术的发展、提高，本指导原则相关内容也将进行适时地调整。
一、适用范围本指导原则适用于《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）规定需在中国境内进行上市前临床试验的生物可吸收冠状动脉药物洗脱支架。
本指导原则适用于平台为生物高分子材料的生物可吸收冠状动脉药物洗脱支架的临床试验。
对于其他产品，如支架中含有生物技术成分（如细胞或基因治疗、单克隆抗体等）以及其他生物材料支架平台（如可降解金属镁或铁等）制成的支架，可参考本指导原则中适用的内容开展临床试验。
二、基本原则生物可吸收冠状动脉药物洗脱支架的临床试验应符合《医疗器械临床试验质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会令第25号）及其他相关法律、法规的规定。
进行上市前临床试验的生物可吸收冠状动脉药物洗脱支架应已完成必要的、科学的实验室研究和动物实验验证，需重点关注产品在体内外的吸收特征。
临床前研究结果应可基本证明产品的安全性和初步可行性。
三、临床试验方案（一）临床试验目的生物可吸收冠状动脉药物洗脱支架临床试验的目的是评价试验用可吸收药物支架是否具有预期的安全性和有效性。
由于不同的产品，其临床治疗目的可能不同，临床试验中选择的安全性和有效性评价指标也可能不同，因此申请人应在临床试验方案中详细说明试验目的，并应有公认的医学文献资料支持。
冠状动脉药物洗脱支架临床前研究指导原则医疗器械技术审评中心一、引言冠状动脉药物洗脱支架是用于治疗冠状动脉疾病的一种重要医疗器械。
为了确保其安全性和有效性，需要进行充分的临床前研究。
本文旨在提供关于冠状动脉药物洗脱支架临床前研究的指导原则，以帮助医疗器械技术审评中心进行科学、客观的审评。
二、临床前研究内容1、实验室研究：通过实验室研究，评估冠状动脉药物洗脱支架的物理性质、生物相容性、药物释放行为等，以确定其是否适合临床应用。
2、动物实验：在动物模型中测试冠状动脉药物洗脱支架的安全性和有效性，评估其植入后对血管的影响，以及对血栓形成和再狭窄的预防能力。
3、药学研究：对冠状动脉药物洗脱支架的药物成分、药物剂量、药物释放曲线等进行研究和优化，以确保其在临床应用中具有最佳的治疗效果。
4、风险评估：对冠状动脉药物洗脱支架进行全面的风险评估，包括生产过程中的风险、使用过程中的风险、以及产品上市后的风险等，以确保其安全性和可靠性。
三、临床前研究方法1、文献回顾：查阅相关文献资料，了解冠状动脉药物洗脱支架的研究现状和发展趋势，为研究提供理论依据。
2、实验设计：根据研究目的和实验要求，设计合理的实验方案，包括实验对象的选择、实验操作流程、实验数据分析方法等。
3、数据收集与分析：按照实验方案进行实验操作，准确记录实验数据，采用适当的统计分析方法对数据进行处理和分析，以得出科学、可靠的结论。
4、综合评估：将实验室研究、动物实验、药学研究及风险评估等方面的结果进行综合评估，得出关于冠状动脉药物洗脱支架临床前研究的总体评价。
四、医疗器械技术审评中心的作用医疗器械技术审评中心负责对冠状动脉药物洗脱支架的临床前研究进行审评。
审评内容包括研究方案的合理性、实验操作的规范性、数据分析的可靠性、风险评估的科学性等方面。
审评中心还将结合国内外相关法规和技术指南，对研究结果进行综合评估，以确保产品的安全性和有效性。
五、结论通过对冠状动脉药物洗脱支架的临床前研究指导原则的探讨，我们可以明确研究内容和方法，为审评中心的审评工作提供科学依据。
附件6
生物可吸收冠状动脉药物洗脱支架
动物实验指导原则
为了进一步规范生物可吸收冠状动脉药物洗脱支架（下简称生物可吸收支架）产品动物实验研究，并指导该类产品注册申请人在申请产品注册时申报资料的准备，制订本指导原则。
本指导原则系对生物可吸收支架产品动物实验研究的一般要求，注册申请人可依据具体产品的特性对研究内容进行充实和细化。
本指导原则虽然为该类产品的动物实验研究及注册申请人在申请产品注册时申报资料的准备提供了初步指导和建议，但不会限制医疗器械监督管理部门，该类产品的技术审评、行政审批，以及注册申请人对该类产品申报资料的准备工作。
本指导原则是在现行法规以及当前认知水平下制订的，随着法规的不断完善，以及生物可吸收支架技术和介入、诊治技术的发展、提高，本指导原则相关内容也将进行适时地调整。
一、适用范围
本指导原则适用于平台为高分子材料的生物可吸收支架的动物实验研究。
对于其他产品，如支架中含有生物技术成分（如细胞或基因治疗成分、单克隆抗体等）以及其他生物可吸收材料支架平台如镁合金或铁合金等制成的支架，可参考本指导原则中适用的内容开展动物实验。
本原则不替代GB/T 16886系列标准等医疗器械生物学评价相关的技术文件。
如通过动物实验方式评价医疗器械的生物相容
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性，亦应符合GB/T 16886系列标准等生物学评价相关技术文件。
二、动物实验研究
本指导原则中动物实验研究主要是为了初步评价生物可吸收支架可行性和安全性。
对于生物可吸收支架，预期产品的降解周期同组织修复时间一致，且应维持满足临床应用的机械性能；同以持久性金属支架为平台的冠状动脉药物洗脱支架相比，除应完成常规的动物实验研究外，还应重点对产品在体内的降解特征及机械性能变化特征进行系统的研究。
（一）常规动物实验研究
一般情况下，冠状动脉药物洗脱支架的常规动物实验包括动物实验安全性研究、体内药物释放动力学和体内药代动力学研究。
生物可吸收支架的输送性能、系统毒性、局部毒性、药物剂量筛选、载体聚合物配方和涂层厚度、药物释放/药代动力学等研究可参考《冠状动脉药物洗脱支架临床前研究指导原则》（国家药品监督管理局通告2018年第21号）和《医疗器械动物实验研究技术审查指导原则第一部分：决策原则》（国家药品监督管理局通告2019年第18号）开展，同时需考虑平台降解特性对于研究过程的影响，如在6个月随访时间基础上进一步延长观察时间等。
（二）体内降解动物实验研究
体内降解动物实验研究可与常规动物实验研究合并开展。
在开展体内降解动物实验研究时，建议考虑以下因素（包括但不限于）：
1.实验动物模型的选择
由于代谢、循环、植入部位、体温等因素均可能会影响产品—2 —
的降解行为，且动物和人体血管对支架植入应答存在差异，因此建议注册申请人应详细说明选择实验动物模型的依据。
实验动物数量应保证结果具有可靠性，并结合统计学考虑。
如选择的实验动物模型对于产品应用于人体的安全性分析具有局限性，应对研究结果的影响进行详细说明。
在研发早期的产品降解周期、机械性能、降解产物同组织的相容性及组织反应研究中，为降低注册申请人研究负担，可选择小的实验动物模型（如兔、大鼠）。
如注册申请人已有上述情形的初步研究或证据时，也可直接开展大动物研究。
由于血管尺寸、解剖学特征、新生内膜生长与人体冠状动脉相近，猪模型已经广泛应用于冠状动脉药物洗脱支架的研究。
建议在完成早期的动物实验研究后，采用猪冠状动脉植入模型，进一步对该类产品的降解周期、机械性能、降解产物同组织的相容性及组织反应进行研究。
2.动物实验持续时间
建议根据产品的预期降解周期选择研究持续时间，且应有合理的依据。
动物实验应能观察到产品降解特征且应观察到产品完全降解、吸收，并且产品对靶血管及其他组织（如适用）的影响达到稳定状态。
在研究中应选择多个观察时间点，其设定应有合理依据。
由于实验动物模型和人体之间损伤和愈合应答的差异，以及不同药物洗脱支架系统设计存在的差异性，因此本指导原则未明确推荐用于评估晚期效果及降解特征的最终观察时间点。
3.评价标准
推荐术前影像学评估，以植入适当直径的支架，避免尺寸不
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当引起的过度血管损伤或贴壁不良。
推荐术后进行影像学评估如光学相干断层扫描（OCT）检查，表征产品的降解特征，如注册申请人宣称支架吸收后可恢复靶血管生理功能，建议进行血管功能如舒缩功能等评价。
在动物实验中，应对实验动物进行完整的尸检，包括大体和详细的组织病理学检查。
组织病理学检查宜包括靶血管、远端心肌组织、重要脏器（如肾脏、肝脏、肺脏）等，其中靶血管部位的评估指标至少包括：（1）新生内膜的形态特征和新生内膜覆盖支架支柱的程度；（2）内皮化的程度；（3）中膜和外膜的改变；（4）血管壁结构完整性；（5）新生内膜、中膜和外膜中炎症反应和纤维化；（6）支架降解等。
建议对产品置入动物体内后的降解特征如分子量降低、分子量分布变化情况、质量损失、机械力学变化（如径向支撑力）情况进行评价，机械力学变化应能满足临床使用需求。
动物实验研究中，建议对任何临床相关的安全性事件进行观察，如血栓形成、心肌梗死、动脉瘤、穿孔等。
4.其他
（1）动物实验中受试器械应具有典型性，应可评估申报产品的可行性、安全性。
（2）动物实验中宜结合产品设计及实验目的来设置合理的对照品。
（3）动物实验宜有多个观察时间点，每一观察点的实验动物数量均应保证实验结果具有可靠性，受试器械组每一观察点通常包括至少6只可评价的实验动物。
另一方面，建议预估动物实验数量时，考虑因各种原因导致实验动物过早死亡的情况。
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（4）动物实验中如发生动物死亡，应详细分析死亡的原因，分析同器械相关性。
（5）动物实验结果能够充分地说明产品的安全性和初步可行性时，方能开展首次人体试验。
在开展临床试验的同时需继续完成动物实验，直至观察到产品完全降解、吸收。
三、其他
为保证动物实验结果真实、可靠，应使用质量合格的实验动物或检疫合格的实验用动物。
建议在具备动物实验资质（如有关部门颁发的动物实验资格证明文件）的机构开展动物实验。
动物实验应严格按照研究方案和相应的操作规范，记录实验产生的所有数据，并保证数据记录及时、直接、准确、清晰和不易消除。
实验记录需注明记录日期并由记录者签名。
记录的数据需要修改时，应当保持原记录清晰可辨，并注明修改的理由及修改日期，并由修改者签名。
电子数据的生成、修改也应当符合以上要求，同时保证电子数据具有完整的稽查轨迹和电子签名。
动物实验记录、数据的完整性和可追溯性需得到保证。
动物实验实施过程中发生的任何偏离实验方案和操作规范的情况，都应当及时记录并报告研究负责人，在多场所研究的情况下还应当报告给负责相关实验的主要研究者。
研究负责人或者主要研究者应当评估对研究数据的可靠性造成的影响，必要时采取纠正措施。
四、参考文献
1.《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第680号）
2.《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局
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令第4号）
3.《ASTM-FDA Workshop on Absorbable Medical Devices: Lessons Learned from Correlations of Bench Testing and Clinical Performance》
4.《General Considerations for Animal Studies for Cardiovascular Devices》（美国FDA）
5．《Biomaterials Science-An Introduction to Materials in Medicine》
五、编写单位
本指导原则由国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心编写并负责解释。
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