冠状动脉药物洗脱支架临床试验相关技术要求

附件6生物可吸收冠状动脉药物洗脱支架动物实验指导原则为了进一步规范生物可吸收冠状动脉药物洗脱支架（下简称生物可吸收支架）产品动物实验研究，并指导该类产品注册申请人在申请产品注册时申报资料的准备，制订本指导原则。

本指导原则系对生物可吸收支架产品动物实验研究的一般要求，注册申请人可依据具体产品的特性对研究内容进行充实和细化。

本指导原则虽然为该类产品的动物实验研究及注册申请人在申请产品注册时申报资料的准备提供了初步指导和建议，但不会限制医疗器械监督管理部门，该类产品的技术审评、行政审批，以及注册申请人对该类产品申报资料的准备工作。

本指导原则是在现行法规以及当前认知水平下制订的，随着法规的不断完善，以及生物可吸收支架技术和介入、诊治技术的发展、提高，本指导原则相关内容也将进行适时地调整。

一、适用范围本指导原则适用于平台为高分子材料的生物可吸收支架的动物实验研究。

对于其他产品，如支架中含有生物技术成分（如细胞或基因治疗成分、单克隆抗体等）以及其他生物可吸收材料支架平台如镁合金或铁合金等制成的支架，可参考本指导原则中适用的内容开展动物实验。

本原则不替代GB/T 16886系列标准等医疗器械生物学评价相关的技术文件。

如通过动物实验方式评价医疗器械的生物相容性，亦应符合GB/T 16886系列标准等生物学评价相关技术文件。

二、动物实验研究本指导原则中动物实验研究主要是为了初步评价生物可吸收支架可行性和安全性。

对于生物可吸收支架，预期产品的降解周期同组织修复时间一致，且应维持满足临床应用的机械性能；同以持久性金属支架为平台的冠状动脉药物洗脱支架相比，除应完成常规的动物实验研究外，还应重点对产品在体内的降解特征及机械性能变化特征进行系统的研究。

（一）常规动物实验研究一般情况下，冠状动脉药物洗脱支架的常规动物实验包括动物实验安全性研究、体内药物释放动力学和体内药代动力学研究。

生物可吸收支架的输送性能、系统毒性、局部毒性、药物剂量筛选、载体聚合物配方和涂层厚度、药物释放/药代动力学等研究可参考《冠状动脉药物洗脱支架临床前研究指导原则》（国家药品监督管理局通告2018年第21号）和《医疗器械动物实验研究技术审查指导原则第一部分：决策原则》（国家药品监督管理局通告2019年第18号）开展，同时需考虑平台降解特性对于研究过程的影响，如在6个月随访时间基础上进一步延长观察时间等。

全降解冠状动脉药物洗脱支架临床试验审评原则全降解冠状动脉药物洗脱支架临床试验审评原则全降解冠状动脉药物洗脱类支架产品不完全适用于以金属支架为平台的冠状动脉药物洗脱支架临床试验指导原则。

该审评原则仅适用于生物高分子材料制备的全降解冠状动脉药物洗脱支架。

申请人在开展该类产品临床试验前应完成科学的临床前研究，应对产品在体内外的降解特征进行充分评价。

全降解冠状动脉药物洗脱支架类产品的临床试验分为可行性试验和确证性试验。

一、可行性试验开展确证性临床试验前应进行可行性试验研究，以便根据逐渐积累的结果对后期的确证性试验设计提供相应的信息。

可行性试验应有清晰和明确的研究目标。

设计可行性试验方案时建议注意以下几点：1、可行性试验可为单个或系列试验；2、可在一或两个临床试验单位进行，可不设立对照组；3、受试人群的选择应是适应证目标人群中临床症状简单、耐受能力强、临床操作安全的人群；4、首次应用于人体试验研究的可行性试验的样本量一般不应少于30例，初步观察产品的安全性和可行性；5、可行性试验应以安全性评价为主要目的，建议特别关注30天及180天主要心脏不良事件（Major Adverse Cardiac Event，MACE）和至少六个月的晚期管腔丢失（Late Loss）；6、可行性试验中建议对产品在人体内降解情况进行评价，如采用光学相干断层扫描（OCT）评估产品的降解特征，产品首次注册时建议提供研究数据；7、可行性试验中出现的任何不良事件应如实记录，对于严重不良事件应按照法规要求及时上报；同时临床试验人员应当及时做出临床判断，采取措施，保护受试者利益；必要时中止临床试验。

可行性试验结束后，申请人应对数据进行统计分析后进一步设计临床试验方案（确证性试验或重新开展可行性试验）。

二、确证性试验对于境内产品，为更好地评价该类产品的安全性和有效性，建议确证性试验由两个临床试验组成，其中一个临床试验为随机对照试验，另一个临床试验为单组目标值试验。

冠状动脉药物洗脱支架临床试验指导原则引言冠状动脉疾病是一种引起心绞痛、心肌梗死和心力衰竭的严重疾病。

冠状动脉支架术是一种常见的治疗方法，可以扩张狭窄或闭塞的冠状动脉血管。

然而，由于血管再狭窄的风险，普通支架的临床效果受到限制。

为了解决这个问题，药物洗脱支架逐渐成为一种主要的治疗手段。

然而，冠状动脉药物洗脱支架的临床试验指导原则不够充分，因此需要进一步研究。

一、前期准备1.明确研究目标：明确研究药物洗脱支架的临床疗效及安全性，以及适应症和禁忌证。

2.研究设计：选择适当的研究设计，如随机对照试验、前瞻性队列研究等。

3.样本容量计算：根据实际需要计算样本容量，确保统计结果的可靠性。

4.研究方案：编写详细的研究方案，包括研究的目的、方法、分组、观察指标等。

二、研究对象选择1.入选标准：临床病例必须符合特定的入选标准，如年龄、病情严重程度、病变部位等。

2.排除标准：排除不符合入选标准的患者，避免研究结果的干扰。

3.随机分组：对符合入选标准的患者进行随机分组，以避免处理效应和选择偏倚。

三、观察指标1.主要观察指标：主要观察指标应包括药物洗脱支架的死亡率、再狭窄率和并发症发生率等。

2.次要观察指标：次要观察指标包括术后住院时间、血管造影结果、心功能改善情况等。

四、临床评价1.疗效评价：通过观察指标的变化评价疗效，如药物洗脱支架的血流恢复情况、缺血面积缩小等。

2.安全性评价：观察并记录药物洗脱支架的并发症发生情况，并评估其安全性。

3.生活质量评价：采用合适的生活质量测量工具，如SF-36等，评估药物洗脱支架对患者生活质量的影响。

五、数据统计与分析1.数据采集：建立完整的数据采集系统，确保数据的准确性和完整性。

2.数据统计：采用合适的统计方法对数据进行统计分析，如描述性统计、t检验、卡方检验等。

3.结果解释：对统计结果进行合理的解释，确保结论的科学性和可靠性。

六、伦理与安全1.伦理审查：在进行临床试验之前，必须经过伦理审查机构的审批，并获得患者的知情同意。

冠脉药物洗脱支架临床试验基本要求一、前言随着科学技术的不断发展，各类新型冠脉药物洗脱支架产品日益增多。

为了进一步规范该类产品上市前的临床试验，并指导该类产品生产企业在申请产品注册时临床试验资料的准备，特制定本临床试验基本要求。

需要强调的是，本临床试验基本要求虽然为该类产品的临床试验及生产企业在申请产品注册时临床试验资料的准备提供了初步指导和建议，但是不会限制医疗器械相关管理部门对该类产品的技术审评、行政审批以及企业对该类产品临床试验资料的准备工作。

它是一个动态的文件。

随着冠脉药物洗脱支架技术的发展、提高和相关法规政策、标准制定等情况的变化，本临床试验基本要求还会不断地完善和修订。

二、临床试验方案（一）、临床试验基本原则1、冠脉药物洗脱支架的临床试验应符合国家食品药品监督管理局颁布的《医疗器械临床试验规定》及其他相关法律、法规的规定。

2、进行上市前临床试验的冠脉药物洗脱支架应已经过相对科学的实验室研究和动物试验验证，研究结果可基本证明产品安全、有效。

（二）、临床试验目的临床试验目的应该清楚地表明产品名称（应注意与注册产品标准一致）、临床治疗的意义以及本次试验产品的评价目标（安全性、有效性）。

如果是新产品，生产者在进行临床试验前应考虑以下问题：1、所评价的治疗问题是否是当前临床上急需解决的治疗问题？2、问题的提出有无充分的实践基础和科学依据？3、其临床意义如何？4、拟进行的试验研究在原有的基础上有何改进与创新？5、试验题目是否明确、具体，能否反映试验的主要内容或方法？题目与内容是否相符合？如果已经有功能和原理相同或类似的产品上市，应遵照科学的安全有效的原则，试验产品与已上市产品在对照评价的基础上，明确相同临床治疗意义下的安全性和有效性。

就冠脉药物洗脱支架而言，其临床治疗意义是恢复冠状动脉狭窄患者的动脉血流；其安全性评价指标包括死亡、心肌梗死、支架内血栓形成和主要不良心脏事件（MACE）；有效性评价指标包括靶病变血运重建（TLR）和靶血管血运重建（TVR）。

临床试验产品技术要求是指用于临床试验的药物、医疗器械或其他医疗设备的技术指标和要求。

这些产品在进入临床试验阶段之前，通常已经经过了一定的实验室研究和临床前试验，以确保其安全、有效和可控。

下面是对临床试验产品技术要求的详细阐述：药物技术要求：1. 成分和配方：药物应包含其说明书中所列出的所有成分，且配比应准确。

任何新的成分或改变的配方都应经过充分的实验室研究和临床前试验，以证明其安全性和有效性。

2. 质量控制：药物的生产过程应严格遵循质量控制系统，确保每个批次的产品都符合规定的质量标准。

这些标准可能包括纯度、有效性、安全性等方面的要求。

3. 稳定性：药物应具有确定的有效期，并在规定的条件下保持稳定。

生产商应提供药物在各种条件下的稳定性数据，以支持其在临床试验期间的存储和分发。

4. 剂型和剂量：药物应按照规定的形式和剂量进行生产和分发。

任何改变剂型或剂量的决定都应经过充分的实验室研究和临床前试验，以证明其对安全性和有效性的影响。

5. 临床前试验数据：药物在进入临床试验之前，应提供充分的临床前试验数据，包括实验室研究、动物试验和毒理学测试等方面的结果。

这些数据应足以支持其进入临床试验的申请。

医疗器械技术要求：1. 性能指标：医疗器械应符合规定的性能指标，包括精度、稳定性、耐用性等方面的要求。

这些指标应在设计和生产过程中得到充分考虑和验证。

2. 质量控制和测试：医疗器械的生产过程应严格遵循质量控制系统，确保每个批次的产品都符合规定的质量标准。

生产商应提供完整的测试报告和合格证明文件。

3. 适用范围和禁忌症：医疗器械的使用范围和禁忌症应在说明书和标签中明确说明。

任何改变适用范围或添加禁忌症的决定都应经过充分的实验室研究和临床前试验，以证明其对安全性和有效性的影响。

4. 临床前试验数据：医疗器械在进入临床试验之前，应提供充分的临床前试验数据，包括生物相容性、安全性和性能等方面的结果。

这些数据应足以支持其进入临床试验的申请。

雅培依维莫司(XIENCE V®)药物洗脱冠脉支架系统在中国上市有效性、安全性和输送性优异的新一代药物洗脱支架亮相，中国已成为亚太区第二大药物洗脱支架市场。

2009年10月10日，北京——雅培公司今天宣布，其研发的雅培依维莫司（XIENCE V®）药物洗脱冠脉支架系统正式在中国上市，用于冠心病的治疗。

目前在中国，冠心病已成为威胁人们健康的头号杀手。

作为新一代的药物洗脱冠脉支架系统，雅培依维莫司（XIENCE V®）药物洗脱冠脉支架系统是唯一在三项随机的头对头关键性（三期）临床试验的主要研究终点上显示出疗效优于TAXUS®紫杉醇药物洗脱冠脉支架的产品。

根据《2006年中国慢性心脏病年报》（China Chronic Heart Disease 2006 Annual Report）显示，国内每年近50%的死亡病例为冠心病，且冠心病的患者人数也逐年递增。

在中国，每年约150,000名患者接受支架植入手术，支架植入手术施行总数的年增长率超过20%，目前已成为亚太区第二大药物洗脱支架市场。

中华医学会心血管病专科分会主任委员胡大一教授表示，“心脏疾病在中国严重威胁着公众的健康，每天被确诊患有心脏疾病的患者人数都在不断增加，因此雅培依维莫司（XIENCE V®）药物洗脱冠脉支架系统等先进治疗技术的出现将对挽救患者的生命，提高患者的生活质量发挥非常重要的作用。

”多项临床试验结果验证雅培依维莫司（XIENCE V®药物洗脱冠脉支架系统）的优异性经过多年来的临床试验结果验证，雅培公司的新一代药物洗脱支架雅培依维莫司（XIENCE V®）药物洗脱冠脉支架系统具有优异的有效性、安全性和输送性。

在针对XIENCE V进行的众多临床试验中，SPIRIT系列临床试验以其出色的长期结果显得尤为突出，而其中包括了来自中国60多位患者的数据。

SPIRIT III关键性美国临床试验的长期数据显示，与TAXUS® Express2紫杉醇药物洗脱支架（TAXUS）相比，XIENCE V的临床优势随时间推移而持续扩大。

药物洗脱支架是一种用于血管内治疗的医疗器械，其支架部分由金属合金制成，支架周围则由聚合物材料制成的支架外壳组成。

支架具有可塑性、柔韧性和生物相容性，可以适应血管内的复杂地形，对于治疗血管内疾病具有很好的效果。

为了确保支架的质量和安全，生产厂家需要对支架进行一系列严格的质量控制和检验。

下面是药物洗脱支架质量手册中的一些关键内容：1. 材料与制造工艺：支架必须使用高质量的材料制成，并且必须经过相应的制造工艺来确保其形状、尺寸和表面质量。

支架材料可以是钛合金、不锈钢、记忆合金等，制造工艺可以包括冲压、弯曲、拉伸等。

2. 尺寸与形状：支架的尺寸和形状必须符合相关标准和要求，例如，支架的直径、长度、曲率半径、支架厚度等参数均应符合规定。

3. 表面质量：支架表面的光洁度、平整度、划痕、氧化层等指标均应达到相关标准和要求。

支架表面应该光滑、无明显的划痕、氧化层、腐蚀层等缺陷。

4. 物理性能：支架的物理性能包括强度、韧性、弹性模量等指标。

支架应该具有足够的强度和韧性，以承受血管内的压力和摩擦力。

5. 生物相容性：支架应该具有良好的生物相容性，不会对周围组织产生刺激或过敏反应。

支架表面的材料组成和化学成分应该与人体组织相容，并且支架的表面应该经过特殊的处理，以减少对周围组织的刺激。

6. 临床试验：支架的质量和安全性还需要通过严格的临床试验来验证。

临床试验包括生物相容性测试、动物试验、人体临床试验等，通过这些试验可以确保支架在人体内的安全性。

7. 标签和说明书：支架应该附有标签和说明书，标签和说明书应该清晰、准确地描述支架的性质、适应症、用法用量、注意事项等内容，以便患者正确使用和安装支架。

8. 质量控制：支架的质量控制应该贯穿于整个生产过程，包括原材料检验、生产过程检验、成品检验和质量控制。

冠状动脉药物洗脱支架临床前研究指导原则冠状动脉疾病是一种导致心肌缺血和心血管事件的常见疾病，药物洗脱支架是治疗冠状动脉疾病的有效方法之一、在进行冠状动脉药物洗脱支架的临床前研究时，需要遵循一些指导原则。

首先，临床前研究应该对药物洗脱支架的治疗效果进行评估。

这包括对药物洗脱支架的生物相容性、药物释放速率和血管腔内药物浓度的研究。

通过评估药物的释放速率，可以确定药物洗脱支架的药物释放过程，以及释放的药物是否能够达到治疗效果。

其次，临床前研究还需要对药物洗脱支架的安全性进行评估。

这包括对药物洗脱支架的植入相关并发症、血管内再狭窄率和血小板活化等指标的研究。

通过评估药物洗脱支架的安全性，可以确定患者在接受药物洗脱支架治疗时的风险。

另外，临床前研究还需要对药物洗脱支架的持久性和长期疗效进行评估。

这主要包括对药物洗脱支架与血管壁的结合力、稳定性和长期疗效的研究。

通过评估药物洗脱支架的持久性和长期疗效，可以确定药物洗脱支架是否能够持续释放药物，以及长期治疗效果是否稳定。

此外，临床前研究还需要进行动物模型的建立和实验。

通过在动物体内进行实验，可以模拟真实的临床情况，评估药物洗脱支架在动物体内的生物相容性、安全性和疗效。

动物实验的结果可以为临床试验提供重要的依据。

最后，临床前研究还需要遵循伦理原则和法律法规。

研究过程中需要保护动物的权益，并遵循临床试验的伦理准则。

同时，需要符合国家相关法律法规的规定，确保研究合法合规。

总之，冠状动脉药物洗脱支架临床前研究的指导原则包括评估治疗效果、评估安全性、评估持久性和长期疗效、进行动物实验，并遵循伦理原则和法律法规。

只有严格按照这些指导原则进行研究，才能够为药物洗脱支架的临床应用提供可靠的依据。

附件1冠状动脉药物洗脱支架临床前研究指导原则为进一步规范冠状动脉药物洗脱支架产品临床前研究，制订本指导原则。

本指导原则系对冠状动脉药物洗脱支架产品临床前产品性能研究及动物实验研究的一般要求，申请人可依据具体产品的特性对研究内容进行充实和细化。

本指导原则虽然为该类产品的上述研究提供了初步指导和建议，但不会限制医疗器械相关管理部门及该类产品的技术审评、行政审批，以及申请人对该类产品临床前研究工作。

本指导原则是在现行法规以及当前认知水平下制订的，随着法规的不断完善，以及冠状动脉药物洗脱支架技术、研究方法的发展、提高，本指导原则相关内容也将进行适时地调整。

一、适用范围本指导原则适用于所含药物属于以降低植入支架后新生内膜增殖引起的再狭窄率为目的的化学药物，以非吸收性金属支架为支架平台的冠状动脉药物洗脱支架的临床前研究。

对于含有生物技术成分（如细胞或基因治疗、单克隆抗体等）以及其他生物材料支架平台（如医用高分子材料、生物陶瓷材料和生物复合材料支架，或生物可降解和吸收材料支架）制成的支架（或模架Scaffold ），可参考本指导原则的适用部分。

本指导原则主要是为产品性能研究及动物实验提供指导。

二、性能研究（一）性能研究报告中需至少包含的事项申请人需在实验报告中提供产品基本信息，包括产品描述、规格型号矩阵、药物剂量密度、设计改变历史，提供典型性样品及验证样本数量的确定依据以及各项测试指标接受值的确定依据。

采用非标准规定的方法时，应提供方法学研究资料。

（二）性能研究影响因素冠状动脉药物洗脱支架一般由预装支架及输送系统组成，支架一般包含金属支架平台、药物、载体聚合物。

申请人在开展临床前研究时，应特别对支架平台及药物涂层分别进行研究。

1. 支架平台设计支架平台是冠状动脉药物洗脱支架的组成部分，用于在血管中扩张后提供机械支撑，一般由金属材料如钴铬合金、不锈钢等制成，通常为球囊扩张式。

由于支架平台材料、平台花纹设计（包括厚度）对终产品性能有很大影响，因此在产品研发初期应选择合适的平台材料和花纹设计。