以癫痫发作为首发症状的自身免疫性脑炎47例临床分析
自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis,AE），泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎，对局部和（或）广泛的中枢神经系统都有所累及[1]。自2007年首例抗NMDAR脑炎被发现以来[2]，一系列与抗神经元细胞表面或突触蛋白的自身抗体相关脑炎被相继报道，2010年国内报道了首例抗NMDAR脑炎。自此，AE的诊断率也随之明显提高。
尽管如此，在临床上仍有不少AE患者被误诊或延迟诊治。癫痫发作是AE的常见症状之一，其发病形式复杂多样，起病骤急，易被误诊。
本研究分析2016年8月至2019年11月于哈尔滨医科大学第一附属医院神经内科住院的以癫痫发作为首发症状的AE的患者47例，结合其临床表现及相关文献进行讨论，为临床治疗工作提供参考。
资料与方法
1．研究对象（表1)
收集2016年8月至2019年11月期间以癫痫发作为首发症状的AE的病例，这些患者均于哈尔滨医科大学第一附属医院神经内科住院并治疗。本实验纳入患者47例。男性29例（62%），女性18例（38%）。发病年龄18～79岁，呈非正态分布，年龄中位值52(32,63）岁；其中抗LGI1脑炎21例（45%），男性13例，女性8例，中位年龄60岁；抗NMDAR脑炎16例（34%），男性11例，
女性5例，中位年龄35.5岁；抗GABABR脑炎7例（15%），男性4例，女性3例，中位年龄62岁；抗CASPR2脑炎2例（4%），男性1例，女性1例，年龄分别为60岁、36岁；抗NMDAR及抗GABABR双抗体脑炎1例（2%），女性1例，年龄39岁。
纳入标准：(1)基于组织细胞的间接免疫荧光法（indirect immunofluorescence,IIF）由专业检验公司进行脑脊液和（或）血清AE抗体检测呈阳性；(2)依据2017年中华医学会神经病学分会发布的《中国自身免疫性脑炎专家共识》诊断为AE;(3)癫痫发作为首发症状。癫痫的发作分类参考2001年国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy,ILAE）进行分类方法；(4)患者与家属知晓，签字知情同意书，并经本院伦理委员会讨论通过。
排除标准：(1)临床资料不完整，病例记录不规范者。(2)癫痫发作由明确的非AE原因造成患者。
2．研究方法
回顾分析纳入病例，详细记录其基本资料、癫痫发作分类及次数、是否有前驱症状（如头痛、发热）、其他临床症状如记忆力下降、精神症状、言语障碍、认知障碍、睡眠障碍、意识水平及内容改变、既往史、脑电图、免疫治疗情况、影像学包括头颅磁共振（magnetic resonance imagin,MRI）及肺CT、检验数据（包括血液肿瘤系列、红细胞沉降率、血风湿系列、颅压、血清和脑脊液自身抗体及相关常规检测）等资料。
AE抗体检测采用基于组织细胞的间接免疫荧光法，以荧光素标记抗球蛋白抗体，抗体与相应抗原结合后，荧光标记的抗球蛋白抗体与已结合的抗体发生作用，从而推知抗原或抗体的存在。荧光显微镜下观察，如在细胞膜及细胞质中可见颗粒状荧光颗粒，则成阳性。
结果
1.临床特点
入组患者均急性或亚急性（<3个月）起病。19例患者伴有至少一种前驱症状，可表现为发热（9例）、头痛（6例）、头晕（2例）、听力减退（1例）；21例患者伴有至少一种精神症状，表现为躁动
（15例）、幻觉（幻听或幻视）（7例）、行为（性格）改变（2例）、暴力倾向（2例）；8例患者出现认知功能减退，其中2例表现为反应迟钝，其他可表现为计算力减退等；34例患者有至少一种言语障碍，表现为胡言乱语（19例）、构音障碍（9例）、不语（6例）、言语减少（3例）、自言自语（自言自笑）（3例）等；24例患者出现记忆力下降，主要以近记忆力减退为主；19例患者出现睡眠障碍，其中6例患者表现为睡眠增多，11例患者表现为睡眠减少或失眠；19例患者在入院期间出现意识内容和（或）意识水平的改变，表现为意识模糊（12例）、淡漠（1例）、谵妄（1例）、深昏迷（1例）、浅昏迷（2例）、嗜睡（2例）；住院期间转入ICU治疗患者11例（表1）。
2．癫痫发作及抗癫痫治疗（表2)
47例患者自发病起至出院，8例患者共发作1次，其余患者均发作≥2次。所有患者至少有一种癫痫发作形式，表现为：(1)全面强直阵挛性发作（generalized tonic clonicseizure,GTCS);(2)强直性发作（tonic seizure,TS);(3)复杂部分性发作（complex partial seizure,CPS);(4)单纯部分性发作（simplepartial seizures,SPS);(5)癫痫持续状态；(6)下颌强制性运动；(7)面臂肌张力障碍（faciobrachial dystonicseizure,FBDS);(8)阵挛性发作（clonic seizure,CS）。发作次数≥2次的患者中，7例患者拒绝使用抗癫痫治疗，其余患者至少使用一种抗癫痫药物治疗。
3．实验室检查（表3)
脑脊液：除3例患者外均在本院进行腰穿及脑脊液检查。以腰椎穿刺时初压测量值为标准，高颅压患者(≥180mm H2O)（参考区间80～180mm H2O)12例；细胞总数升高（>8×106·L-1）（参考区间0-8×106·L-1)23例，其中白细胞数升高（>8×106·L-1）（参考区间0-8×106·L-1)9例；总蛋白升高（>450gm·L-1）（参考区间150～450 gm·L-1)15例，最高可达1422.78gm·L-1；葡萄糖升高（>3.66mmol·L-1）(参考区间2.34～3.66 mmol·L-1)25例，氯化物升高（>129mmol·L-1）（参考区间119～129 mmol·L-1)13例；免疫球蛋白Ig M升高（>2.3 gm·L-1）(参考区间0～2.3 gm·L-1)8例，Ig G 升高（>34gm·L-1）(参考区间0～34 gm·L-1)22例，Ig A升高（>4gm·L-1）(参考区间0～4 gm·L-1)18例，ALB升高（>350 gm·L-1）(参考区间0～350 gm·L-1)5例。
血清：14例患者进行了红细胞沉降率检测，6例(>15mm·h-1)(参考区间0～15 mm·h-1)升高；26例患者进行了C反应蛋白检测，17例患者结果升高（>8mg·L-1）(参考区间0～8mg·L-1);
视频脑电图：除5例患者外均在本院住院期间进行脑电图检查，26例患者呈广泛中度及以上异常，2例患者出现刷状δ波（图1、图2）。
例1男性，56岁，抗LGI1脑炎患者，癫痫发作形式为GTCS与TS两种，住院期间共发作3次，伴有精神症状、胡言乱语，12h视频脑电图可见刷状δ波（图1）。
例2男性，66岁，抗NMDAR脑炎患者，癫痫发作形式为TS，住院期间共发作2次，伴有精神症状、记忆力减退症状，24h视频脑电图可见典型刷状δ波（图2）。
4．影像学检查
头颅MRI:40例患者进行了头颅MRI检查，17例患者头颅MRI表现提示与AE相关，表现为单侧或双侧的颞叶、海马、岛叶等边缘系统异常信号（图A、B、C）。
例3女性，48岁，抗LGI1脑炎患者，癫痫发作形式为TS与CPS 两种，住院期间共发作3次，有记忆力减退、言语障碍症状，头颅MRI可见双侧海马异常信号，呈炎症性改变（图A）。
例4女性，62岁，抗GABABR脑炎患者，癫痫发作形式为GTCS，住院期间共发作2次，有记忆力减退、幻听症状，头颅MRI可见左侧海马异常信号，呈炎症性改变（图B）。
例5男性，57岁，抗NMDAR脑炎患者，癫痫发作形式为GTCS 与TS两种，住院期间共发作3次，有头痛前驱症状，伴随记忆力减退、睡眠减少、言语功能障碍症状，头颅MRI可见左侧海马异常信号，呈炎症性改变（图C）。
肺CT:32例患者进行了肺CT检查，17例患者出现单侧或双侧炎症改变，2例患者出现肺门占位。
PET-CT：仅一例LGI1脑炎患者进行了PET-CT检查，结果显示双侧基底节区及丘脑糖代谢增高；双侧大脑部分额叶及右侧大脑部分颞叶糖代谢摄取减低。
5．免疫治疗
20例患者单独使用糖皮质激素（Pfizer ManufacturingBelgium NV,H20170197)500mg·d-1冲击治疗5d，后每3d减少一半剂量。22例患者同时使用糖皮质激素和静脉注射免疫球蛋白（上海莱士血液制品股份有限公司，S1*******)0.4g·Kg·d-1治疗5d。所有用药患者均未出现不良反应。其中16例患者出院时及三个月后电话随访表示癫痫发作频率和认知状况改善。5例患者未进行免疫治疗。
讨论
AE常由中枢神经系统炎症引起癫痫发作,常伴有精神症状、记忆障碍等症状[3]。病理生理学涉及通过各种免疫介导机制对特定神经元分子结构的自身免疫攻击。主要机制与针对细胞外和细胞内神经元靶点的抗体有关[4]。据估计，在高收入国家，AE的报道发病率为每10万人中有5至10例[5]。AE常与癫痫发作有关，并日益被认为是新发难治癫痫持续状态的常见原因。在Gaspard等[6]于2015年对130例新发难治性癫痫持续状态（new-onset refractory statusepilepticus,NORSE）的研究中，发现最常见的病因是自身免疫（37%）。
抗LGI1脑炎是一种亚急性疾病，其特征是FBDS、颞叶癫痫、显著的短期记忆障碍、精神状态改变（altered mentalStatus,AMS)[7]。根据以前的研究，抗LGI1脑炎占所有AE病例的11.2%。欧洲研究表明，发病高峰年龄在61～64岁之间，男性发病率更高，约占患者总数的55%～66%[8]。LGI1的突变与家族性常染色体显性遗传部分癫痫有关[9]。目前发现了LGI1的三个分子功能；(1) LGI1通过电压门控钾通道B(KvB-voltage gated potassium channel,KvB）阻止电压门控性钾通道1(Kv1-voltage gated potassium channel,Kv1）使电压门控钾通道（voltage gated potassium channel,VGKC）失活；(2)LGI1调节海马谷氨酸能回路的神经元发育；(3) LGI1与解离素-金属蛋白酶蛋白(A Disintegrin AndMetalloprotease22/23,ADAM22/23)跨膜蛋白相互作用并调节海马α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionate
receptor,AMPAR)介导的突触传递[10]。LGI1与ADAM22/23的配体结合发挥作用，结合后作为突触后AMPA受体支架，允许海马内神经递质的接收，参与调解学习、记忆、人格、情绪变化及幻觉[11]等活动。LGI1抗体干扰LGI1与ADAM22/23复合物的配体-受体相互作用，导致突触AMPA受体可逆性减少，进而出现了相应海马症状及癫痫发作。11例患者出现近记忆减退，8例患者出现精神症状，幻觉及幻视各出现一例。
接受头颅MRI检查的患者中，6例（33%）患者出现海马、岛叶、
颞叶异常信号。癫痫类型以GTCS最常见（71%),2例（10%）患者出现了FBDS,FBDS是肌张力障碍性发作还是癫痫性发作仍有争议。在FBDS患者中记录到癫痫波[12]，但如上文所述，如果LGI1基因表达不足，也会发生癫痫发作。也有人认为[13],FBDS患者的病因病变发生在基底核，并不影响EEG读数，因此FBDS是一种由深部脑功能障碍引起的肌张力障障碍。但在本研究中的两例出现FBDS的患者未发现相关的基底核损伤，而是海马、颞叶异常。故FBDS发病的具体机制有待进一步研究，其癫痫之间的界限可能不是绝对的，也有提示表明[14]FBDS常先于抗LGI1脑炎。8例患者脑电图示颞叶慢波或痫样放电，1例脑电图显示不排除为刷状δ波。研究表明，LGI1患者80%的脑电图异常，顾脑电图是重要的辅助检查手段。
抗NMDAR脑炎是一种亚急性发作的疾病，表现为癫痫发作、精神病、记忆和语言障碍。NMDAR是神经递质谷氨酸受体，存在于突触后膜。目前抗NMDAR脑炎患者发生癫痫的机制尚未明确，但多数研究[15]认为癫痫的发生与NR1有关，抗NMDAR抗体与NR1相结合，导致兴奋性谷氨酸的传递进而引起其堆积，故引发了癫痫发作。本研究中，81%患者出现至少两次癫痫发作，69%的患者发生了TS。2012年，Jeannin-Mayer等[16]提出了“极端δ刷”（extreme delta brush,EDB），这种脑电图特征被认为是抗NMDAR脑炎的诊断，发生在30%到58%的抗NMDAR脑炎患者中，并且与异常的磁共振成像（MRI）相关。文献显示，50%的NMDAR患者的脑部MRI不明显，而大多数患者的EEG异常[15]。本研究结果与其相符，11例进行头颅MRI检查患者，2例显示颞叶、海马异常信号。16例进行脑电图检查患者中，11例出现脑炎相关异常，1例患者出现额颞的刷状δ波。
抗GABABR脑炎，2010年首次由Lancaster等[17]描述。患者通常表现为早期、突出的癫痫发作，偶尔伴有癫痫持续状态、小脑共济失调。自2017年[18]起有较少的国内相关病例描述，文献表明，大多数患者在癫痫发作期入院，癫痫发作有时是最初的唯一症状，早期的、显著的癫痫发作是抗GABABR脑炎的典型症状。本组7例患者，6例患者自首发至出院过程中发作次数≥2次，发作形式为GTCS或TS，未
见癫痫持续状态。本研究中有6例患者均在发病早期抗癫痫药物治疗同时给予免疫治疗，3例患者使用糖皮质激素联合静注人免疫球蛋白治疗，3例患者单独使用糖皮质激素治疗。出院三个月后随访4例患者m RS评分0-2分，视为预后良好；2例患者m RS评分为3分，视为预后不良。但均较住院期间最高mRS评分降低，视为有所改善。
Caspr2是一种脑和外周神经自身抗原[19]，其抗体于2010年被发现。本研究中共两例抗Caspr2脑炎，均出现癫痫持续状态，且转入ICU治疗。Caspr2也在海马中表达[19]，两例均有记忆力减退症状。该患者脑电图示右侧额顶颞叶异常，头颅MRI增强示左侧颞叶岛叶异常信号。临床实践中，Caspr2抗体的诊断比经典的边缘脑炎和LGI1抗体的诊断更为复杂。这是由于Caspr2抗体与其他自身抗体一起频繁出现，导致一种复杂的紊乱，可表现为运动无力、萎缩、束缩和延髓症状，导致人们怀疑是不可逆的运动神经元紊乱[19]。
本研究收入1例多重神经元抗体阳性患者，为抗NMDAR抗体并抗GABABR抗体阳性，该类型患者病例报道罕见，目前国内仅有3例报道，国外相关报道[20]的20例诊断为抗GABABR抗体脑炎的患[21]者中有7例合并其他抗体，仅有1例合并抗NMDAR抗体。本研究为39岁女性，以多次单纯部分样发作性癫痫起病，病程中伴有意识模糊、反应迟钝。脑电图可见广泛中-重度异常，弥漫性慢波活动。多重神经元抗体合并存在的发病机制尚有待研究。
综合本研究结果及文献复习，不同抗体类型的AE的癫痫症状学可能不同。LGI1抗体脑炎中会出现特异性的FBDS，所以FBDS被描述为一种指示性症状。抗GABABR脑炎患者出现明显的癫痫，且治疗2年后癫痫缓解率在常见的AE中最低（50%）。82%的抗NMDAR脑炎患者有癫痫发作。有研究中显示[14]在抗NMDAR脑炎患者中，口面部运动障碍是最常见的运动障碍。常规脑电图基本差异，连续脑电图（continuouselectroencephalogram,cEEG）对AE患者的癫痫发作和癫痫持续状态的检测和管理至关重要。急性期MRI表现无特异性。长期随访MRIs对评估预后可能更有意义。早期免疫治疗对癫痫发作和认知有积极作用。免疫治疗后，脑炎消退后癫痫的发生是罕见的，因
此，应考虑使用特定的抗癫痫药物（anti epileptic drug,AED）作为控制癫痫发作的附加治疗，而不是作为初级和长期治疗。
大多数患者在脑炎消退后成功地停止了AED治疗[14]，发病后的第一年是AED停药的最关键时间[22]。因此，对于不同的抗体类型，AED 的调节应该是不同的。对于抗GABABR抗体的患者，应非常谨慎地减少AED的剂量和停药。本次研究及目前的文献主要集中在临床特征上，这对于早期识别和免疫治疗的启动具有重要意义。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
作者贡献声明冯逸博、钟镝：论文数据收集、分析及论文书写；李忠国：论文研究设计、审阅修改
参考文献
[1]陈向军,邓波.自身免疫性脑炎的诊断标准及其临床指导意义[J].中国临床神经科学,2016,24(3):336-340.
[2]Josep D.Paraneoplasticanti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarianteratoma[J].Ann Neurol,2007,61(1):25-36.
[3]Ong MS,Kohane IS,Cai T,etal.Population-level evidence for an autoimmune etiology of epilepsy[J].JAMANeurol,71(5):569.
[4]Gaspard
N.AutoimmuneEpilepsy[J].Continuum,2016,22(1Epilepsy):227-245.
[5]Baysal-Kirac L,Tuzun E,Altindag E,etal.Are there any specific EEG findings in autoimmune epilepsies?[J].Clin EegNeurosci,2016,47(3):223-234.
[6]Gaspard N,Foreman BP,Alvarez V,etal.New-onset refractory status epilepticus:Etiology,clinical features,andoutcome[J].Neurology,2015,85(18):1604-1613.
[7]Irani SR,Michell AW,Lang B,etal.Faciobrachial dystonic seizures precede Lgi1 antibody limbicencephalitis[J].Ann Neurol,2011,69(5):892-900.
[8]Li W,Wu S,Meng Q,et al.Clinical characteristicsand short-term prognosis of LGI1 antibody encephalitis:a retrospective casestudy[J].BMC Neurol,2018,18(1):96-.
[9]Kegel L,Aunin E,Meijer D,et al.LGIproteins in the nervous system[J].ASN Neurol,2013,5(3):167-181.
[10]Fukata Y,Lovero KL,Iwanaga T,etal.Disruption of LGI1-linked synaptic complex causes abnormal synaptictransmission and epilepsy[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2010,107(8):3799-3804.
[11]Sonderen AV,Thijs RD,Coenders EC,etal.Anti-LGI1 encephalitis:Clinical syndrome and long-term follow-up[J].Neurology,2016,87(14):1449-1456.
[12]Irani SR,Schott JM,Vincent A,etal.Tonic seizures:a diagnostic clue of anti-LGI1encephalitis?[J].Neurology,2011,77(24):2140-2141.
[13]RR A,FS J.Isolated chorea associatedwith LGI1 antibody[J].Tremor Hyperkinetic Movements(New York,N.Y.),2014,4.
[14]Yao L,Yue W,Xunyi W,et al.Clinicalfeatures and long-term outcomes of seizures associated with autoimmuneencephalitis:Afollow-up study in East China[J].Clin Neurosci,2019,68:73-79.
[15]Dalmau J,Lancaster E,Martinez-HernandezE,et al.Clinical experience and laboratory investigations in patients withantiNMDAR encephalitis[J].Lancet Neurol,2011,10(1):63-74.
[16]Jenannin-Mayer S,Andre-ObadiaN,Rosenberg S,et al.EEGanalysis in anti-NMDA receptor encephalitis:Descriptionof typical patterns[J].Clinical Neurophysiol,2019,130(2):289-296.
[17]Lancaster E,Lai M,Peng X,etal.Antibodies to the GABA(B)receptor in limbic encephalitis with seizures:Caseseries and characterisation of the antigen[J].Lancet
Neurol,2009,9(1):67-76.
[18]Chen X,Liu F,Li JM,et al.Encephalitiswith antibodies against the GABAB receptor:seizures as the most commonpresentation at admission[J].Neurol Res,2017,39(11):973-980.
[19]Lancaster E,Huijbers MG,Bar V,etal.Investigations of caspr2,an autoantigen of encephalitis andneuromyotonia[J].Ann Neurol,2011,69(2):303-311.
[20]Hoftberger R,Titulaer MJ,Sabater L,etal.Encephalitis and GABAB receptor antibodies:Novel findings in a new caseseries of20 patients[J].Neurology,2013,81(17):1500-1506.
[21]韩爽,曹艳婷,许文花,等.抗GABA_B-R抗体合并抗NMDA-R抗体阳性自身免疫性脑炎1例报告并文献复习[J].中风与神经疾病杂志,2018,35(11):1017-1018.
[22]de Bruijn MAAM,van Sonderen A,vanCoevorden-Hameete MH,et al.Evaluation of seizure treatment inanti-LGI1,anti-NMDAR,and anti-GABABRencephalitis[J].Neurology,2019,92(19):e2185-e2196.
文献出处：冯逸博,钟镝,李国忠.以癫痫发作为首发症状的自身免疫性脑炎47例临床分析[J].脑与神经疾病杂志,2021,29(01):47-52.
以癫痫发作为首发症状的自身免疫性脑炎47例临床分析 自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis,AE），泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎，对局部和（或）广泛的中枢神经系统都有所累及[1]。自2007年首例抗NMDAR脑炎被发现以来[2]，一系列与抗神经元细胞表面或突触蛋白的自身抗体相关脑炎被相继报道，2010年国内报道了首例抗NMDAR脑炎。自此，AE的诊断率也随之明显提高。 尽管如此，在临床上仍有不少AE患者被误诊或延迟诊治。癫痫发作是AE的常见症状之一，其发病形式复杂多样，起病骤急，易被误诊。 本研究分析2016年8月至2019年11月于哈尔滨医科大学第一附属医院神经内科住院的以癫痫发作为首发症状的AE的患者47例，结合其临床表现及相关文献进行讨论，为临床治疗工作提供参考。 资料与方法 1．研究对象（表1) 收集2016年8月至2019年11月期间以癫痫发作为首发症状的AE的病例，这些患者均于哈尔滨医科大学第一附属医院神经内科住院并治疗。本实验纳入患者47例。男性29例（62%），女性18例（38%）。发病年龄18～79岁，呈非正态分布，年龄中位值52(32,63）岁；其中抗LGI1脑炎21例（45%），男性13例，女性8例，中位年龄60岁；抗NMDAR脑炎16例（34%），男性11例，
女性5例，中位年龄35.5岁；抗GABABR脑炎7例（15%），男性4例，女性3例，中位年龄62岁；抗CASPR2脑炎2例（4%），男性1例，女性1例，年龄分别为60岁、36岁；抗NMDAR及抗GABABR双抗体脑炎1例（2%），女性1例，年龄39岁。 纳入标准：(1)基于组织细胞的间接免疫荧光法（indirect immunofluorescence,IIF）由专业检验公司进行脑脊液和（或）血清AE抗体检测呈阳性；(2)依据2017年中华医学会神经病学分会发布的《中国自身免疫性脑炎专家共识》诊断为AE;(3)癫痫发作为首发症状。癫痫的发作分类参考2001年国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy,ILAE）进行分类方法；(4)患者与家属知晓，签字知情同意书，并经本院伦理委员会讨论通过。 排除标准：(1)临床资料不完整，病例记录不规范者。(2)癫痫发作由明确的非AE原因造成患者。 2．研究方法 回顾分析纳入病例，详细记录其基本资料、癫痫发作分类及次数、是否有前驱症状（如头痛、发热）、其他临床症状如记忆力下降、精神症状、言语障碍、认知障碍、睡眠障碍、意识水平及内容改变、既往史、脑电图、免疫治疗情况、影像学包括头颅磁共振（magnetic resonance imagin,MRI）及肺CT、检验数据（包括血液肿瘤系列、红细胞沉降率、血风湿系列、颅压、血清和脑脊液自身抗体及相关常规检测）等资料。 AE抗体检测采用基于组织细胞的间接免疫荧光法，以荧光素标记抗球蛋白抗体，抗体与相应抗原结合后，荧光标记的抗球蛋白抗体与已结合的抗体发生作用，从而推知抗原或抗体的存在。荧光显微镜下观察，如在细胞膜及细胞质中可见颗粒状荧光颗粒，则成阳性。 结果 1.临床特点 入组患者均急性或亚急性（<3个月）起病。19例患者伴有至少一种前驱症状，可表现为发热（9例）、头痛（6例）、头晕（2例）、听力减退（1例）；21例患者伴有至少一种精神症状，表现为躁动
自身免疫性脑炎「综述」：虽不常见，但鉴别诊断得用上 近年来，对自身免疫性脑炎的探索越来越多，该领域的 发展十分迅速。与此同时，分子诊断学和疾病修饰治疗的发展也不断地推动着神经病学的发展变化。 新抗体标记的发现，为诸如自身免疫性脑炎这些免疫介导的神经和神经精神疾病提供了诊断手段、治愈或治疗方法，并为阐明发病机制带来帮助。 Bernadette Kalman 博士在The Neurologist 上发表的这篇文章列举了目前已知的自身免疫性脑炎及其相关标记抗体，最新诊断方法和所使用的一般治疗方法，希望促进识别可治疗的神经精神疾病。 自身免疫性脑炎的识别 般来说，自身免疫性脑炎都是罕见病，但有高度变异的发病率。 有一些核心特征有助于识别自身免疫性脑炎。患者通常表现为亚急性起病的工作记忆障碍、精神状态改变以及精神症状。认知和行为改变有时早先发生，更多的是伴随睡眠异常、癫痫（与之前所知的癫痫截然不同）、活动障碍（肌张力障碍、舞蹈病）、小脑共济失调或脑干症状（眼球运动障碍、动眼神经危象、自主调节异常）脑脊液检查和MRI 可发现炎症。然而，检查结果正常并不
能排除自身免疫性脑炎。临床表现通常包括发热、不适、呕吐。脑脊液炎性改变，MRI 增强扫描检查通常没有病灶强化。 脑电图显示缓慢的背景活动（对应脑炎），在兴奋性或癫痫增加情况下，可能伴有发作或发作间期剧烈活动。 因此，病史、血液和脑脊液检查、脑电图、MRI 检查是怀疑自身免疫性脑炎的几个关键要素。 同时需要排除非自身免疫性的原因，主要包括：感染性脑炎，如病毒、细菌、真菌；系统性自身免疫性疾病 枢神经系统并发症，如SLE、神经白塞病；原发性中枢神 经系统血管炎；中枢性获得性脱髓鞘疾病，如多发性硬化、 急性播散性脑脊髓炎、Susac 综合征；代谢障碍，如硫胺素性肿瘤，如原发性中枢神经系统淋巴瘤或胶质瘤等等。 缺乏；中毒，精神抑制剂、神经阻滞剂恶性综合征；各种恶 自身免疫性脑炎的治疗关于治疗的现行方法多少是类似的，尽管具体疾病在临床和生物学上都很不同。一线治疗方法通常包括大剂量静脉内甲基强的松龙，逐渐减量，IVIG ，血浆置换。如果还有症状或是复发，二线治疗方法包括利妥昔单抗或环磷酰胺或其他化疗。 利妥昔单抗近来越来越作为一线治疗特别是儿童。这些药物大多有轻微的副作用，很少有严重的不良反应。一些研究旨在优化干预措施，为不同年龄群的患者确定最佳治疗放法，
自身免疫性脑炎、自边缘叶脑炎、AR脑炎、皮质脑炎、小脑脑干脑炎等疾病分类、影像 学特征和疾病要点 自身免疫性脑炎及分类 概念回顾 自身免疫性脑炎是由脑实质的弥漫性或者多发性炎性病变导致的神经功能障碍，病理改变以灰质和神经元受累为主，也可累及白质和血管。 脑炎分为感染性和分感染性，感染性脑炎就是病原微生物导致的，如COVID-19感染导致脑炎。非感染性脑炎，如免疫介导性的，妊娠引起的和药物引起的。而免疫介导这组疾病就以自身免疫性脑炎多见，重要特点为：①非感染性；②经过临床治疗后大多数可以缓解。 AE分类：按抗原部位分类，按离子通道分类，按解剖部位来分类。 ①重点关注抗细胞表面抗原抗体介导的自身免疫性脑炎，其中的抗NMDAR脑炎是最常见但又最不典型的，它的临床表现各异，各种情况都会出现，包括肢体无力、记忆下降、精神异常等，同样也可能没有任何特殊的症状。特别是当病人早期以反应迟钝、活动缓慢到急诊室就诊时，需要特别警惕，容易漏诊和误诊。 ②抗LGI1抗体相关脑炎、抗GABABR抗体相关脑炎、抗CASPR2抗体相关脑炎和抗AMPAR抗体相关脑炎较易识别，这四种脑炎的病变部位主要累及边缘系统，以精神、行为、记忆下降为突出表现，部分病人可能会出现癫痫发作。但值得注意的是抗NMDAR脑炎同样也可以累及边缘系统，从而出现相关症状。
③自身免疫性脑炎还包括抗GAD65抗体相关脑炎，抗细胞内抗原抗体介导的以副肿瘤综合征为代表的疾病。 自边缘叶脑炎影像学特征概念回顾 边缘系统是包含海绵体及杏仁体在内，负责多种功能如情绪、嗅觉、行为及长期记忆的大脑结构。 抗LGI1抗体相关脑炎 为最常见的自身免疫性边缘叶脑炎，主要表现为海马和/或杏仁核肿胀、信号增高。发病初期，MRI可表现为正常，随着疾病进展出现颞叶内侧高信号，长期随访发现41%-95%的患者发展为海马萎缩。 图1 抗LGI1抗体相关脑炎影像学表现 ①为电压门控性钾离子通道的脑炎，主要是以边缘系统损害为主，影像学上大多数以颞叶对称性损害，亦可为非对称性。 ②特殊类型为非边缘系统损害，同样有自身典型的表现，面-壁肌张力障碍、不自主运动等，容易被误诊为癫痫发作或锥体外系疾病。 ③可早期以侵犯皮层为主，如果早期影像学上表现为DWI序列出现弥漫的皮层损害（图2），在皮层出现断袖样或断带样的高信号影
干货自身免疫性脑炎——NMDAR脑炎 什么是NMDAR脑炎？小域从金域通讯里给大家带来一篇文章，里面包括了NMDAR脑炎的流行病学、病因及发病机理、临床表现与NMDAR脑炎的诊断和治疗；并对NMDAR脑炎病人伴有肿瘤进行了数据解读。纯干货，喂饱你们的求知欲！ 何为自身免疫性脑炎？ 自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis) 是一类由自身抗体介导的、严重的、可治性的中枢神经系统疾病，是由于机体的免疫系统，在某些因素（感染、某些肿瘤）的诱发下，免疫系统功能紊乱、活跃，产生了针对自身脑组织正常蛋白的抗体，这种异常免疫攻击所导致的脑炎，即为自身免疫性脑炎, 也称作新型边缘性脑炎。该病主要累及儿童和青年，临床表现多样，病情严重，可合并或不合并肿瘤,常规血清学、脑脊液和影像学检查无特异性, 若血清和(或)脑脊液检测到相关抗体可明确诊断。国内最早的自身免疫性脑炎的报道见于2010年,北京友谊医院报道了首例确诊的NMDAR脑炎。 自身抗体与自身免疫性脑炎
早在2005年，美国宾夕法尼亚大学的Joseph Dalmua教授报道了一组病情严重的、具有潜在致命性的、但是对治疗有反应的副瘤性脑炎病例。该组病人具有3个特点：年轻发病、卵巢畸胎瘤相关、存在针对海马神经元细胞膜上未知抗原的抗体。两年后，于2007年，Dalmau等确定了这种表达在神经元细胞膜上的自身抗原是N-甲基-D-天冬氨酸受体(Anti–N-methyl-D-aspartateReceptor，NMDAR)，并首次提出了抗NMDAR抗体在这种脑炎中的病理性作用，对抗NMDAR脑炎进行了详细的描述。从此以后，与自身免疫性脑炎相关的新抗体不断涌现，目前确认的抗体已达十余种，最常见的是抗NMDAR脑炎，此外，还有抗VGKC复合体（LGI1、CASPR2）抗体脑炎、抗AMPA受体抗体脑炎以及抗GABAB受体抗体脑炎等（见下表：神经元表面抗体相关的自身免疫性脑炎的特点）。 流行病学 一般认为脑炎的发病率在5-10/10万/年，50%的病人发病原因不明。在明确病因的50%病例中，最常见的是病毒感染(48.2%)，免疫引起的脑炎大约占32.5%。抗NMDAR脑炎是近年来新认识的一种NMDAR抗体相关的自身免疫性脑炎，最常发生在育龄年轻女性和儿童，但男性及各年龄段的女性也屡见报道。在一项577例NMDAR脑炎病人的研究中(81%为女性)，平均发病年龄为21岁，37%的病人小
专家述评：自身免疫性脑炎的分类及诊治 脑炎是指脑实质发生炎症导致神经系统功能缺失的一类疾病，年发病率为（5-8）人/10万人。脑炎在世界范围内均具有较高的致死率及致残率。按基本病因，脑炎主要分为直接感染性、感染后性及非感染性三大类，其中感染后性及非感染性脑炎中的自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AIE）占全部临床拟诊脑炎患者的20%左右。美国加州脑炎计划发现，30岁以下患者中，近50%为抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（抗NMDAR）脑炎。目前认为，AIE泛指一类由于免疫系统与脑实质相互作用而导致的急性或亚急性炎性疾病，其临床上符合脑炎的主要表现，病理上则显示以淋巴细胞为主的炎性细胞浸润脑实质，并在血管周围形成“套袖样”结构，可伴有小胶质细胞激活及浆细胞脑膜浸润，而组织中出血坏死、病毒抗原、核酸及包涵体少见。相当一部分AIE的起病、诊断依据以及对治疗反应与患者体内抗神经元抗体密切相关。AIE抗体根据其针对抗原部位不同，分为抗细胞表面抗原抗体（antibodies against cell surface antigens，CSAab）、抗突触抗原抗体（antibodies against synaptic antigens，SYAab）和抗神经元内抗原抗体（antibodies against intraneuronal antigens，INAab），后者又称肿瘤神经抗体。 01 发病机制 按照发病机制，AIE可分为细胞免疫介导型及体液免疫介导型。其中，细胞免疫介导型AIE中抗体多为INAab或SYAab，提示合并某种肿瘤而其本身并不致病。体液免疫介导型AIE中抗体多为CSAb，其针对的靶抗原是参与神经元信号传导和突触延展性的细胞表面蛋白。多项动物实验发现，通过基因改造或者药物拮抗剂改变同一蛋白功能所产生的综合征和AIE患者表现的临床综合征非常相似。CSAab可能致病机制包括：①抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）-IgG使神经元表面NMDAR交联并内化；②抗富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（leucine-rich glioma-
《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》要点 脑炎是由脑实质的弥漫性或者多发性炎性病变导致的神经功能障碍。其病理改变以灰质与神经元受累为主，也可累及白质和血管。自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis，AE)泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎。AE合并相关肿瘤者，称为副肿瘤性AE；而副肿瘤性AE中符合边缘性脑炎者，称为副肿瘤性边缘性脑炎。 自2007年抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎被发现以来，一系列抗神经元细胞表面或者突触蛋白的自身抗体被陆续发现。目前AE患病比例占脑炎病例的10％～20％，以抗NMDAR脑炎最常见，约占AE患者的80％，其次为抗富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(LGll)抗体相关脑炎与抗1-氨基丁酸B型受体(GABABR)抗体相关脑炎等。本共识主要对抗神经元细胞表面或者突触蛋白抗体相关的AE予以讨论。 广义而言，急性播散性脑脊髓炎(ADEM)与Bickerstaff脑干脑炎也属于AE的范畴，但在以往的疾病分类中，ADEM属于中枢神经系统(CNS)炎性脱髓鞘病，Bickerstaff脑干脑炎则与Miller Fisher综合征(吉兰-巴雷综合征变异型)有所重叠，故在本次共识的起草与讨论中未予涉及。 ●临床分类与临床表现 一、临床分类 AE可分为3种主要类型
1. 抗NMDAR脑炎：抗NMDAR脑炎是AE的最主要类型，其特征性临床表现符合弥漫性脑炎，与经典的边缘性脑炎有所不同。 2．边缘性脑炎；以精神行为异常、癫痫发作(起源于颞叶)和近记忆力障碍为主要症状，脑电图与神经影像学符合边缘系统受累，脑脊液检查提示炎性改变。抗LGll抗体、抗GABA。R抗体与抗AMPAR抗体相关的脑炎符合边缘性脑炎。 3．其他AE综合征：包括莫旺综合征、抗GABABR抗体相关脑炎、伴有强直与肌阵挛的进行性脑脊髓炎(PERM)、抗二肽基肽酶样蛋白(DPPX)抗体相关脑炎、抗多巴胺2型受体(D2R)抗体相关基底节脑炎、抗IgLON5抗体相关脑病等，这些AE综合征或者同时累及CNS与周围神经系统，或者表现为特征性的临床综合征。 二、临床表现 1，前驱症状与前驱事件：抗NMDAR脑炎常见发热、头痛等前驱症状。 2. 主要症状：包括精神行为异常、认知障碍、近事记忆力下降、癫痫发作、言语障碍、运动障碍、不自主运动、意识水平下降与昏迷、自主神经功能障碍等。抗NMDAR脑炎的症状最为多样。 3．其他症状：(1)睡眠障碍：(2)CNS局灶性损害：(3)周围神经和神经
自身免疫性脑病相关癫痫持续状态的研究进展 癫痫持续状态（status epilepticus，SE）是最严重的癫痫发作形式，是神经科常见急症，死亡率高。它的潜在病因是决定患者预后的重要因素。针对自身免疫性脑病这一不常见SE病因，我们回顾近年来的相关研究进展，并探讨其致病机制。 标签：癫痫持续状态；自身免疫性脑病；病因学 某些特定的SE病因与长时程的癫痫发作一道，同为显著SE增加患者死亡率的危险因素，故正确、及时的病因诊断及对因治疗，与尽早终止癫痫发作具有同样关键的临床效益[1，2]。研究者们从新发癫痫者血清、脑脊液中检出越来越多种类的自身抗体，这类抗体作用于神经细胞膜、突触蛋白等部位，伴或不伴有潜在肿瘤性病灶，其中很大部分患者在临床上表现为SE，需紧急医疗干预。这极大地改变了SE的病因诊断策略。 1 抗体介导的SE Holzer等[3]向全欧12所在SE诊疗方面经验丰富的医疗机构分发了调查问卷，收回来自7个神经中心共13例确诊为抗体介导的癫痫持续状态（antibody-mediated status epilepticus，AB-SE）的成年患者资料。其中女性患者12例（92%）；7例患者表现为复杂部分性发作，5例为全面性发作，仅1例为单纯部分性发作；3例患者被找出肿瘤灶（2例卵巢畸胎瘤，1例小细胞肺癌），1例确诊桥本氏脑病；由首发症状进展为SE的潜伏期在0～11个月不等，7例（53%）在起病1w内发生SE；SE病程从2h～12年不等，3例少于1个月，大部分（9例）持续1～4个月。实验室检查方面，抗甲基门冬氨酸（Nmethyl-d-aspartate，NMDA）受体抗体检出率最高，在8例患者血清中呈阳性，其中7例的脑脊液中同时检出；2例患者血清中抗体阴性，但脑脊液中的寡克隆带仍提示自身免疫源性病因；寡克隆带共在9例（69%）患者脑脊液中被检出。预后方面，8例（62%）患者完全康复，3例死亡，其余2例女性患者在对抗癫痫药物、免疫抑制剂无反应的情况下，癫痫发作自行停止，但先后于出院后2年内检出卵巢畸胎瘤。 或许因为拥有更高计数的CD4+淋巴细胞，且高浓度雌激素加快细胞因子的合成[4]，Holzer的回顾性研究显示女性患者在该类疾病中占显著多数。现有的病理生理学研究不能肯定所测抗体本身是否直接致病，还是仅作为真正病原体的标记物出现。观察13例患者的疗效，所谓的”最佳一线用药”并不存在，多联药物合用未显示出控制癫痫的优势，早期积极免疫抑制治疗也未延缓疾病进展。常规思维推理自然而然地认为，作用于细胞内抗体所致疾病对免疫抑制治疗反应更差，但3例死亡者的自身抗體仅1例作用于细胞内抗原（抗Ri抗体），不过考虑到如此之少的样本量，此理论不能由该调查证实或否定。 2 自身免疫性脑病相关抗体
自身免疫性脑炎的诊断标准及其临床指导意义 自身免疫性脑炎（Autoimmune encephalitis，AE）是一种因自身免疫反应引起的中枢神经系统炎症。其临床表现多样，涉及认知、运动、情感和行为等方面的症状，甚至包括 癫痫发作和昏迷等严重症状。因此，AE的准确诊断和治疗非常重要。 目前，AE的诊断标准并不完善，但是临床上一般需要满足以下几个要点： 1. 有中枢神经系统的症状和体征，包括认知和行为方面的改变、运动协调障碍、癫 痫和意识障碍等。 2. 有免疫功能紊乱的证据，主要表现为自身抗体阳性（包括抗NMDAR抗体、抗VGKC 复合抗体、抗GAD抗体等）。 3. 排除其他疾病的可能性，需要进行诊断性治疗和全面的实验室检查（包括血液、脑脊液、神经影像学等）。 需要注意的是，AE的自身抗体阳性并不能直接说明患者一定患有AE，因为一些抗体阳性的患者并没有中枢神经系统炎症的表现。因此，基于临床表现和实验室检查的综合判断 是非常重要的。 AE的临床指导意义主要包括以下几个方面： 1. 确诊AE患者需要及时采取治疗措施，以缓解中枢神经系统炎症和改善患者的症状。常见的治疗方法包括免疫抑制治疗和免疫吸附剂治疗等。 2. 针对不同类型的AE，应该制定不同的治疗方案。例如，对于抗NMDAR抗体阳性的AE患者，一般会采用类固醇、静脉注射免疫球蛋白、细胞毒性药物等治疗措施；对于抗VGKC复合抗体阳性的AE患者，则一般会使用白介素-6抑制剂和抗生素等治疗措施。 3. 患者的预后和病情进展受多种因素的影响，包括患者的年龄、病情的严重程度、 早期治疗的准确性等。因此，在针对不同类型的AE制定治疗方案的同时，也要注意加强患者的评估和随访，以更好地预测患者的预后和监测病情进展。 总之，AE是一种严重的中枢神经系统疾病，需要及时准确诊断和治疗。随着研究的不断深入，我们相信AE的诊断标准和治疗方法将不断得到优化和改进，为更多的患者带来健康和希望。
读书笔记：自身免疫性脑炎（AE） 急诊医学资讯 最近因收治几例AE患者，做了AE相关的主题阅读，笔记如下，与大家共享 定义： AE泛指一类由于免疫系统针对中枢神经系统抗原产生反应而导致的疾病。该疾病以急性或亚急性发作的癫痫、认知障碍及精神症状为主要临床表现。以淋巴细胞为主的炎性细胞浸润脑实质，并在血管周围形成袖套样结构为主要神经病理学特点，同时具有难以检出病毒抗原、核酸及包涵体的特征。 诊断难点： 在临床实践中，对以症状表现为急性或亚急性起病的认知功能障碍、精神行为异常、癫痫发作的患者，临床医师通常会考虑到AE的诊断。而当前基于抗体检测的诊断存在检测的可及性、时间成本、阴性结果如何解释等诊断困境。 而多项试验表明早期诊断与临床转归密切相关，早期免疫治疗是改善AE患者预后的关键因素之一。因此早期诊断成为改善AE患者预后的关键。但由于缺乏行业规范及准入制度，极易酿成漏诊误诊。因此统一AE的诊断标准迫在眉睫。 新的诊断标准： 近期，Lancer Neuroloy 发表的该领域国际专家联合提出的新的临床诊断标准及排除标准得到大家的广泛认可。以下是对AE临床诊断标准的详细解读。 诊断分为3级: 1 可能(Possible) 2 拟诊（Probable） 3 确诊（Definite） (前两者不依赖自身抗体检测结果，而确诊需要抗体检测阳性结果，具体见表1）
表一确诊自身免疫性边缘系统脑炎的诊断标准 必须同时满足以下4项标准： 1 亚急性起病（3个月内病情迅速进展），症状表现为工作记忆（近事记忆）障碍、癫痫发作或精神症状，提示边缘系统受累。 2 双侧局限于颞叶内侧的T2加权FLAIR像的异常信号（或脑FDG--PET异常）。 3 至少具有其中1项：@脑脊液细胞数增多（白细胞数》 5/mm3 ） @ 脑电图显示颞叶—痫性放电或慢波活动。 4 可排除其他可能的病因。 （注意：如果有抗神经元包膜、突触蛋白抗体或肿瘤神经抗体阳性，并可排除其他可能的病因者可直接确诊为自身免疫性边缘系统脑炎，而不必强调符合上述1-3项） FLAIR：液体衰减反转恢复序列 FDG：氟代脱氧葡萄糖 PET：正电子发射计算机断层扫描 表二可能的自身免疫性脑炎的诊断标准 必须同时满足以下3项标准： 1 亚急性起病（3个月之类病情快速进展），表现为近事记忆障碍、意识状态改变或精神症状。 2 至少有其中一项：@新发中枢神经系统局灶病变的证据 @无法用已知癫痫病因解释的癫痫发作 @脑脊液细胞数增多（白细胞数》 5/mm 3 ） @ 脑电图显示颞叶痫性放电或慢波活动。 @MRI 提示脑炎改变（大多局限于一侧或双侧颞叶内侧的T2加权FLAIR高信号，或者符合脱髓鞘或炎症改变的，累及灰质白质或两者均有多发病灶） 3 可排除其他可能的病因 表三抗NMDAR（N-甲基-D-天冬氨酸受体）脑炎的诊断标准 拟诊为抗NMDAR脑炎必须同时满足以下3项标准： 1 快速起病（病程小于3个月），临床表现具有6项中的最少4项 @异常行为（精神症状）或认知功能障碍 @语言功能障碍（连续的无法被打断的强制语言、言语减少、缄默）@癫痫发作 @ 运动障碍、
病毒性脑炎中的癫痫及癫痫持续状态的相关报告 第一篇：病毒性脑炎中的癫痫及癫痫持续状态的相关报告 病毒性脑炎中的癫痫及癫痫持续状态 病毒性脑炎，简称病脑，是由各种病毒引起的一组脑实质急性感染性疾病，临床以发热、头痛和意识水平改变为特点，可有局灶或多灶的神经功能缺失，部分性或全面性癫痫发作。病毒性脑炎轻者能自行缓解.危重者可导致后遗症甚至死亡。超过100种病毒可以引起脑炎，其中包括单纯炮疹病毒、流行性乙型脑炎病毒、登革热病毒、圣路易斯马脑炎病毒、巴西的罗西欧病毒、澳大利亚和新几内亚岛的莫雷山谷脑炎病毒、尼帕病毒、水痘带状泡疹病毒、流行性腮腺炎病毒、麻疹病毒、艾滋病毒、人类炮疹病毒、流感病毒、爱泼斯坦巴尔病毒和柯萨奇病毒等.而单纯疱疹病毒、流行性乙型脑炎病毒最为常见。本文主要以单纯疱疹病毒脑炎为例进行描述。 一、诊晰提示 (一)病衡性脑炎的临床特征 单纯疱疹病毒(herpes simplex virus,HSV)感染所致的单纯疱疹病毒脑炎(herpes sim-plex virus encephalitis,HSE)是散发性坏死性脑炎最常见的病因。单纯疱疹病毒为嗜神经DNA病毒，有HSV-1和HSV-2两种类型。单纯疱疹病毒1型所致脑炎多见于儿童及成年人，单疱疹疹病毒2型所致脑炎多见于新生儿及婴儿。单纯疱疹病毒脑炎发病率为1/50-1/25万(Weil,2002)，占已知病毒性脑炎的20%一66%，我国尚无确切发病率统计。 HSE多急性起病，少数为亚急性、慢性或复发病例。可发生于任何年龄段，以幼儿及青壮年多见，役有明显性别差异，全年都可见发病。 前驱症状:21%-56.5%的患者有咳嗽、流涕、精神萎靡等上呼吸道感染症状(Lin,2008洱eGrath,1997)，大约25%惠者有口唇及其他皮肤黏膜移行区疱疹史。 常见症状:临床以发热、头痛、意识水平改变和突出的精神症状为
专家述评：儿童自身免疫性脑炎研究进展 在出现亚急性或急性脑病症状之前或同时发生的感染，提示免疫介导的过程可能影响到脑部。通常用于描述这些免疫因素的术语含义不同，包括：（1）自身免疫，是指获得性免疫过程，涉及自身反应性T或B淋巴细胞，或靶向中枢神经系统（CNS）的自身抗体；（2）自身抗体相关或介导，是指自身抗体的存在可能是CNS疾病的病因或促发因素；（3）免疫介导，为广泛非特异性术语，疑似涉及免疫系统，但确切的免疫发病机制不明；（4）固有免疫激活，是指与CNS功能紊乱相关的外周或中枢内在免疫系统激活，但缺乏相应明确的生物学标志物，与获得性自身免疫可能常同时存在。 Dale等将感染/免疫起源、具有局灶性神经功能缺陷的儿童获得性脑病分为以下亚组：（1）感染性脑炎，如单纯疱疹病毒和肠道病毒脑炎等，可伴有继发性炎症甚至自身免疫机制；（2）感染相关性脑病，如临床-影像综合征，包括急性坏死性脑病（ANE）、伴胼胝体压部可逆性病变的轻度脑炎/脑病（MERS）、热性感染相关性癫痫综合征（FIRES）、急性脑病伴双相癫痫发作和后期弥散性低信号（AESD）等，一般无炎性细胞浸润，最有可能为遗传易感性、CNS细胞因子风暴相关的细胞毒性损伤所致；（3）自身免疫性脑炎；（4）自身免疫性脱髓鞘或星形细胞病；（5）自身免疫性运动性疾病，如眼阵挛-肌阵挛-共济失调综合征、Sydenham舞蹈病等；（6）感染相关性复发缓解CNS综合征，如与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神病（PANDAS）、儿童急性神经精神综合征（PANS）等。 在获得性自身免疫性CNS疾病患儿中发现的致病性自身抗体，促进了儿童脑炎和其他获得性神经功能缺陷的诊断和治疗，拓宽了儿科神经病学的视野。但大量疑似免疫介导的CNS患儿并未监测到自身抗体，其诊断和治疗仍面临挑战。现就近年来自身抗体介导的和血清学阴性的儿童自身免疫性脑炎的研究进展阐述如下。
2023自身免疫性脑炎的发病机制及诊治（完整版） 摘要 自身免疫性脑炎是一类由抗神经抗体介导或抗体相关的中枢神经系统自身免疫性疾病，病因和发病机制复杂。临床以急性或亚急性出现的精神行为异常、癫痫发作、认知障碍等为主要临床表现，早期诊断并采取积极的免疫治疗有助于预后。文中就自身免疫性脑炎的病因、发病机制和诊疗进展作一阐述。 自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）是一种非感染性、免疫介导的脑实质炎性疾病，常累及皮质或深部髓质，伴或不伴白质、脑膜、脊髓受累。AE可分为抗神经元内抗原抗体介导的AE和抗神经元表面抗原或突触抗原抗体介导的AE两种类型，前者由抗Hu、Yo、Ri等抗体介导，多与肿瘤相关，又称为副肿瘤性AE；后者由抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）抗体、抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（LGI1）抗体、抗接触蛋白相关蛋白2（Caspr2）抗体、抗γ-氨基丁酸B型受体（GABABR）抗体等介导，构成了AE的绝大部分。AE病因多样、发病机制复杂，感染和肿瘤是其较为明确的诱发因素，近年来的研究也提示AE具有遗传易患性。随着免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）应用的增多，ICIs相关AE的报道也逐年增多。AE以急性或亚急性出现的精神行为异常、癫痫发作及认知障碍等为主要临床表现，尽管急性期症状较重，
但大部分患者长期预后良好，部分患者遗留精神异常和认知障碍。AE的治疗以免疫治疗为主，早期采取积极的免疫治疗有助于预后。但目前尚缺乏有关AE治疗的大规模随机对照试验，经验多来源于回顾性研究。我们就AE的病因、发病机制、诊断和治疗进展进行阐述。 一、影响因素 （一）肿瘤 肿瘤是AE较为明确的诱发因素。抗神经元内抗原抗体介导的AE与肿瘤关系密切。常见的肿瘤包括肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等［1］。而抗神经元表面抗原或突触抗原介导的AE合并肿瘤的可能性相对较低。其中，抗NMDAR脑炎易合并卵巢畸胎瘤，抗GABABR脑炎易合并小细胞肺癌，抗Caspr2脑炎易合并胸腺癌［2］。 （二）感染或疫苗接种 AE患者常在症状出现前数天或数周有上呼吸道感染或腹泻史，表明前驱感染可能是AE的诱发因素。特异性病原体中，单纯疱疹病毒1型（herpes simplex virus-1，HSV-1）感染所导致的单纯疱疹病毒脑炎（herpes simplex virus encephalitis，HSE）最常引起感染后AE，通常为抗NMDAR 脑炎。少见病原体如日本乙型脑炎病毒、HIV、弓形虫、疟原虫的感染也可能与AE有潜在关联，但由于报道较少尚不能确定其相关性［3］。随着
2022自身免疫性脑炎最新鉴别诊断与治疗标准（全文） 神经系统自身免疫性疾病是神经病学领域中的一大类重要疾病，主要累及青中年人群，并具有免疫疾病的复杂性和神经系统疾病的高致死、致残性的特点，因此受到临床医师和研究者的高度关注，而自身免疫性脑炎则是神经系统自身免疫性疾病中的一类疾病。 自身免疫性脑炎 自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE），简称自免脑，泛指一类由自身免疫介导的、累及脑实质的炎症性疾病，可导致神经功能障碍，大脑不能正常发挥作用。儿童、青少年、成人均可发生，发病率约为十万分之一，男女发病比例约为1：4。 研究显示，AE 患者占脑炎患者总数的10%~20%，其中以抗N-甲基d-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎最常见，约占AE 患者总数的54%~80%。 2018 年5 月11 日，该病被列入国家卫生健康委员会等 5 部门联合制定的《第一批罕见病目录》。 发病原因与分类： 多数自身免疫性脑炎的发病机制与抗神经抗体相关，抗神经抗体主要包括抗神经元表面蛋白抗体与抗神经元细胞内蛋白抗体，前者一般属于致病性抗体，通过体液免疫机制引起相对可逆的神经元功能障碍。
根据不同的抗神经元抗体和相应的临床综合征，自免脑可分为抗NMDAR 脑炎、抗体相关的边缘性脑炎、其他自身免疫性脑炎综合征3 种主要类型。 临床症状： 主要临床症状包括精神行为异常（精神病症状）、认知障碍、近事记忆力下降、癫痫发作、言语障碍、运动障碍、不自主运动、意识水平下降与昏迷、自主神经功能障碍等；其他症状包括睡眠障碍、中枢神经系统（CNS）局灶性损害、周围神经和神经肌肉接头受累等。 诊断流程： 图：来源于中国自身免疫性脑炎诊治专家共识（2022 年版） 鉴别诊断： 1. 感染性疾病：如病毒性脑炎，单纯疱疹病毒性脑炎与流行性乙型脑炎等，神经梅毒，细菌、真菌和寄生虫所致的CNS 感染，
2022自身免疫性脑炎治疗（全文） 自身免疫性脑炎（AE）是由抗神经元抗体作用产生的自身免疫介导的神经系统疾病，主要临床表现为意识损害、记忆缺陷、行为障碍和癫痫发作，部分患者与肿瘤发生有关。 免疫药物治疗是AE治疗的重要的措施，与神经元表面抗体相关的AE 患者通常更容易对免疫治疗产生反应。本文结合《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识（2022年版）》[1]，对AE的药物治疗进展进行总结，供临床治疗参考。 注：N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）、富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白（LGI1）、接触蛋白相关蛋白-2（Caspr2）、γ-氨基丁酸B受体（GABABR）。 01、抗NMDAR抗体脑炎 抗NMDAR抗体脑炎主要临床表现为行为异常或精神障碍、记忆缺陷及癫痫发作，以儿童和青年多发。本病患者通常因精神行为异常住院，如果治疗得当可以治愈，无后遗症，其预后取决于早期诊断和治疗。早期治疗（1个月以内）是预后良好的重要影响因素，在脑炎早期发作时使用免疫治疗与较低的复发率相关。 研究显示，94%（472/501）的患者在临床上均接受一线免疫治疗，
84%（421/501）的患者服用类固醇，69%（346/501）的患者静脉 注射免疫球蛋白（IVIg），同时使用类固醇和IVIg的患者占40%（202/501）；约1/3的患者接受二线免疫治疗，包括利妥昔单抗（101/501，20%）、环磷酰胺（81/501，16%）和其他免疫治疗（31/501，6%）（硫唑嘌呤、甲氨蝶呤或他克莫司）[2]。 本病的对症治疗通常侧重于镇静和改善睡眠-觉醒周期，但需注意患者服用抗精神病药物的不良事件发生率较高。 02、抗LGI1抗体相关性边缘系统脑炎 边缘系统脑炎是与抗LGI1抗体相关的临床综合征，通常与低钠血症相关，面-臂肌张力障碍发作是新近发现的症状，该病老年男性多发，抗LGI1抗体检测可以确诊，但抗体检测阴性并不能完全排除诊断。 研究显示，本病约97%（42/43）的患者在疾病首次发作时接受了免疫治疗，一线的免疫治疗药物包括类固醇、IVIg；较少患者使用二线 免疫治疗药物，如利妥昔单抗、环磷酰胺、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、他克莫司。 最初同时使用类固醇和IVIg治疗的患者比最初仅使用类固醇治疗的患者预后更好且康复率更高[3]。 目前对二线免疫治疗药物还没有大规模临床研究，但有报道显示患者对利妥昔单抗的治疗反应迅速且可完全恢复[4]。抗LGI1抗体相关脑炎
自身免疫性脑炎的中西医发病机制及疗 法分析 3龙江县第一人民医院 摘要：自身免疫性脑炎（AE）是自身免疫调节功能异常而引起的一种非感染 性神经系统疾患，多急性或亚急性起病。AE常因损伤部位不同而临床表现多样， 病灶以高级神经功能受损为主，临床常表现为近期记忆下降、认知功能障碍、癫 痫发作等，易反复发作。其病势缠绵难愈，严重影响患者正常生活，给患者带来 了一定的身心痛苦。AE具有高复发率、高致残率和高致死率，相关研究表明，其 发病率约为脑炎的10%～20%。AE的发病机制十分复杂，目前国内外对AE病因病 机的认识尚未明确，在诊治时难免存在着一些漏诊、误诊，使患者错过最佳治疗 时间。因此，深入探讨AE的中西医发病机制与治疗方法，以及二者之间的联系，以期为进一步预防及诊治AE提供新思路。 关键词：自身免疫性脑炎；中西医；发病机制 引言 自身免疫性脑炎(AE)泛指一类针对神经细胞内或神经细胞表面突触蛋白抗原 成分的异常免疫反应所致的脑炎,多有肿瘤及感染等诱发因素,临床表现为急性或 亚急性发作的精神行为异常、癫痫发作、近事记忆障碍,约占全部临床脑炎病例 的10%~20%,常因早期症状不典型而容易被误诊及漏诊,若未能给予及时治疗干预, 则可能产生严重的神经系统后遗症,预后不佳。基于此，本篇文章对自身免疫性 脑炎的中西医发病机制及疗法进行研究，以供参考。 1中、西医学病因病机的相关性 西医学认为AE的病因病机与感染、肿瘤、遗传等因素密切相关，中医学多 考虑本病以脾肾亏虚为内在基础，易兼夹风、湿热、痰浊等病理因素，内外相引
致脑髓失充，元神受损而发病。感染为AE发病之常见诱发因素，临床表现以发热、腹泻、淋巴结肿大为主。疾病早期，病势未进，邪中于表，多居卫分，病邪 以风热为先导，正如《素问·风论篇》云：“风者，百病之长也，至其变化，乃 为他病也。”《金匮要略·脏腑经络先后病脉证第一》云：“风气虽能生万物， 亦能害万物。”卫分受邪，营卫不和则发热，且风为阳邪，易袭阳位，热蕴成毒，伤于头面，可见淋巴结肿大。《素问·评热病论篇》云：“邪之所凑，其气必虚。”AE发病以脾肾亏虚为主，卫气者，根源于下焦，属肾阳之分支，滋养于中焦，脾肾亏虚，卫气滋生化源不足，易致外邪侵入而为病。《灵枢·本藏》云：“卫气者，所以温分肉，充皮肤，肥腠理，司开阖。”外感之邪侵袭机体，必由 乎正虚，卫气无以御邪于外而致诱邪深入，且脾为气血生化之主，脾气本虚，无 以分担，脾土自伤，清气在下则生腹泻，此与西医学机体免疫力低下易感属同一 范畴。中医学对肿瘤的认识可追溯至《灵枢·水胀》，其云：“寒气客于肠…… 恶气乃起，息肉乃生。”其认为肿瘤的产生与恶气相关。历代医家将其归为中医 学癥瘕、积聚等范畴。现代人由于社会压力增加，工作紧张，情绪急躁，熬夜伤 神使得正气亏虚，痰浊凝滞，气滞血瘀，日久积聚成块。AE中医病因病机以脾肾 亏虚为基础，脾土为全身气机升降之枢，化生周身气血，其清者化生卫外之气以 规避外邪，脾土虚弱，水液停滞不输，脾湿乃生，聚而为痰，为肿瘤形成的基础。AE多继发于肿瘤之后，西医学认为肿瘤组织与人体正常神经系统有相同组分，免 疫系统错误攻击人体正常组织，与中医学脾肾亏虚与痰浊湿瘀相搏结斗争不谋而合。中医学亦认为遗传缺陷与先天肾虚有关，肾为先天之本，提示先天之精决定 了后天发育的质量，从微观层面体现在基因本身及基因转录两个方面，遗传缺陷 可对应理解为先天肾虚，肾主藏精，精生髓，肾脏本虚，精血化生乏源，脑髓补充，神元失养而发为AE。可见中医、西医在AE病因病机认识方面存在密切的相 关性，因此认为，在AE的治疗过程中，采用西医的抑制免疫、对症治疗、必要 时切除肿瘤的疗法，同时可结合中医的健脾补肾、祛湿化痰的扶正祛邪的治疗理念，中西结合、标本兼治，从而可达到良好的临床疗效。 2静脉注射免疫球蛋白(IVIg)治疗 IVIg是从健康人血浆中提取的具有多种特异性抗体的免疫球蛋白的混合制剂,对多种病原体具有抵制作用,经常用于多种颅内感染以及急性播散性脑脊髓炎、
儿童自身免疫性脑炎的临床特点及行血浆置换治疗的疗效观察自身免疫性脑炎( Autoimmuneencephalopathy,AE )是近年来新发现的一种由抗原抗体介导的免疫性脑炎, 其临床表现为意识水平下降、癫痫发作、运动障碍及精神异常等, 通常对于糖皮质激素或丙种球蛋白等免疫治疗反应良好。但近年来有研究发现一些重症患者单独或联合应用糖皮质激素及丙种球蛋白治疗反应不佳,若及时联合应用血浆置换(Plasma exchange,PE)治疗,则可以明显改善患者的临床症状, 减少后遗症的发生[1] 。 本研究通过回顾性分析研究儿童重症AE的临床特点及PE治疗应用于儿童重症AE的疗效,以便更深刻的认识儿童重症AE的临床特点及PE在儿童重症AE中的应用价值,望可以为临床诊治提供一定的理论基础及实践指导意义。目的:通过收集归纳2013年1月至2018年12月在吉林大学白求恩第一临床医院小儿重症监护室住院患儿中确诊或临床高度怀疑AE的临床资料，回顾性总结分析AE的临 床特点,并观察分析PE治疗应用于儿童重症AE的疗效,望可以为临床诊治提供一定的理论基础及实践指导意义。 方法:收集2013年1月至2018年12月在吉林大学白求恩第一临床医院小儿重症监护室住院患儿中确诊或临床怀疑AE的患儿临床资料，通过严格的纳入标 准及排除标准, 共有40 例患儿入组。收集的资料包括:( 1)入组患儿的一般资料, 如年龄、性别、体重、起病时间。 (2)入组患儿的临床表现, 如意识状态、癫痫发作、运动障碍、精神异常等, 并比较PE治疗前后患儿临床症状的改善情况。(3)入组患儿的辅助检查结果，如脑脊液( Cerebrospinal fluid,CSF )分析、脑电图 Electroencephalogram,EEG ）、头部磁共振成像（Magnetic Resonance