家族性高胆固醇血症诊治现状与展望(完整版)

胆固醇代谢和家族性高胆固醇血症的遗传机制和药物治疗胆固醇是一种脂类化合物，它对于人体的生长和发育有着至关重要的作用。

但是，过高的血胆固醇水平会增加心血管疾病的发生风险，成为一个严重的健康问题。

胆固醇的代谢和调控是非常复杂的，它与环境、遗传因素、生活方式等多种因素都有关。

本文旨在介绍胆固醇代谢和家族性高胆固醇血症的遗传机制以及目前的药物治疗。

一、胆固醇代谢的基本原理人体内的胆固醇大部分是由肝脏合成的，同时也通过饮食、吸收、转运等途径进入体内。

其中，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）是两种关键的载脂蛋白。

LDL-C是“坏胆固醇”，在血管壁内沉积，并逐渐形成动脉粥样硬化，导致心脑血管疾病的发生。

HDL-C是“好胆固醇”，它能够从LDL-C或其他组织中收集过剩的胆固醇，并将其运送到肝脏进行代谢和排泄。

胆固醇代谢受到多种因素的调控，其中包括遗传和环境因素。

在人体内，HMG-CoA还原酶是胆固醇合成的关键酶，而LDL受体则是胆固醇转运的关键受体。

当细胞需要更多的胆固醇时，或是血浆中LDL-C浓度过高时，细胞表面的LDL受体会识别并结合LDL-C，然后通过内吞作用将其吞噬到细胞内，从而降低血浆中LDL-C浓度。

二、家族性高胆固醇血症的遗传机制家族性高胆固醇血症（FH）是一种常见的单基因遗传性疾病，通常由于LDL受体的缺失或异常导致血浆中LDL-C水平升高。

FH的临床表现通常包括早期的动脉粥样硬化、心脏病、脑血管意外等，患者的发病风险明显增加。

FH的遗传方式主要有两种，一种是常染色体显性遗传，另一种是常染色体隐性遗传。

在常染色体显性遗传的情况下，每个子代都有50%的几率继承FH基因，从而导致LDL受体的功能异常。

而在常染色体隐性遗传的情况下，父母亲中的一个携带有FH基因，每个子代都有25%的几率患病。

三、药物治疗目前，针对FH的治疗主要包括药物治疗和生活方式干预。

药物治疗的主要目的是减轻动脉粥样硬化和心血管疾病的发生风险，同时也可以降低血浆中的LDL-C水平，减轻症状和延缓疾病的进展。

中国家族性高胆固醇血症诊疗现状
葛怡兰;刘佳敏;高岩;张丽华;李艳;乌汉;蒋立新
【期刊名称】《中国动脉硬化杂志》
【年(卷),期】2018(26)8
【摘要】家族性高胆固醇血症（FH）是最常见的血脂代谢异常单基因遗传病,FH 患者因从胎儿期血浆总胆固醇水平开始升高,故易发生早发冠心病。

诊断主要依赖血浆低密度脂蛋白胆固醇水平、黄色瘤、早发冠心病、基因检测等。

FH的早期发现与干预对预后尤为重要,我国FH诊断严重不足,且治疗后低密度脂蛋白胆固醇达标率低下。

【总页数】7页(P851-857)
【关键词】家族性高胆固醇血症;早发冠心病;基因突变;降脂药物
【作者】葛怡兰;刘佳敏;高岩;张丽华;李艳;乌汉;蒋立新
【作者单位】北京协和医学院中国医学科学院阜外医院国家心血管病中心国家心血管疾病临床医学研究中心心血管疾病国家重点实验室中国牛津国际医学研究中心【正文语种】中文
【中图分类】R5
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㊃综述㊃儿童和青少年家族性高胆固醇血症的诊疗进展沈天舟㊀胡利娟㊀江龙330008南昌大学第二附属医院心血管内科(沈天舟㊁江龙);330031南昌大学玛丽女王学院(沈天舟);330036南昌医学院护理系(胡利娟)通信作者:江龙,电子信箱:skyiadx@DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2023.02.018㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀家族性高胆固醇血症(FH)是一类显性遗传病,主要特点为低密度脂蛋白胆固醇水平升高及早发致动脉硬化性心血管疾病㊂目前,我国对于儿童和青少年FH群体的筛查和诊治率仍存在不足㊂新型疗法如PCSK9抑制剂㊁CRISPR/Cas9基因编辑技术等为儿童和青少年FH患者的治疗带来希望㊂本文将对儿童和青少年FH患者的诊疗进展进行综述㊂ʌ关键词ɔ㊀家族性高胆固醇血症;㊀儿童;㊀青少年;㊀诊疗基金项目:国家重点研发计划(2022YFE0209900㊁2021YFC2500600㊁2021YFC2500602);国家自然科学基金青年项目(81700792);江西省杰出青年基金(2018ACB21035);江西省自然科学基金青年项目(20171BAB215004);南昌大学青年教师培育基金(PY201821);江西省卫生健康委员会课题(20185208)Progress in diagnosis and treatment of familial hypercholesterolemia in children andadolescents Shen Tianzhou,Hu Lijuan,Jiang LongDepartment of Cardiology,The Second Affiliated Hospital of Nanchang University,Nanchang330008,China(Shen TZ,Jiang L);Nanchang University Queen Mary School,Nanchang330031,China(Shen TZ);Nursing Department,Nanchang Medical College,Nanchang330036,China(Hu LJ)Corresponding author:Jiang Long,Email:skyiadx@ʌAbstractɔ㊀Familial hypercholesterolemia(FH)is a type of dominant genetic disorder characterizedby elevated levels of low density lipoprotein cholesterol and early onset arteriosclerotic cardiovascular disease.Currently,the screening,diagnosis and treatment of children and adolescents with FH is still inadequate.The novel therapies such as proprotein convertase subtilisin/kexin type9(PCSK9)inhibitors,clustered regularly interspaced short palindromic repeats(CRISPR)/Cas9gene editing technology,providehope for the treatment in children and adolescents with FH.This review will focus on the progress in the diagnosis and treatment of FH in children and adolescents.ʌKey wordsɔ㊀Familial hypercholesterolemia;Children;Adolescent;Diagnosis and treatmentFund program:National Key R&D Program of China(2022YFE0209900,2021YFC2500600,2021YFC2500602);National Natural Science Foundation of China(81700792);Excellent Youth Foundation of Jiangxi Scientific Committee(2018ACB21035);Youth Project of Jiangxi Natural Science Foundation(20171BAB215004);Young Teacher Training Foundation of Nanchang University(PY201821);Project of Jiangxi Provincial Health and Family Planning Commission(20185208)㊀㊀家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia,FH)是一种常见的常染色体显性遗传代谢性疾病㊂该病通常会导致患者出生时血浆低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)水平显著升高,增加动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)的发病风险[1]㊂临床上分为杂合型FH (heterozygous FH,HeFH)和纯合型FH(homozygotic FH, HoFH)㊂其中,HeFH患者的LDL-C水平较正常人高患冠状动脉疾病的风险是正常人的3.5~16.0倍[2]㊂而HoFH患者的LDL-C水平在儿童时期就非常高,甚至大于10.0mmol/L,故儿童时期就会出现明显的腱黄色瘤和皮肤黄色瘤;如不治疗,10~20岁即可发生冠心病[3]㊂该病常见的致病基因包括:低密度脂蛋白受体(LDL receptor,LDLR)(85%~90%)㊁载脂蛋白B-100(apolipoprotein B-100)(1%~12%)和前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9型(proprotein convertase subtilisin type9,PCSK9)(2%~4%)[4]㊂国际上,对于儿童FH群体的诊断率和治疗率尤为不足,只有约5%的FH患者是在儿童时期被诊断,且其中只有很小一部分患者得到了有效治疗㊂在一项涉及730万人的荟萃分析中,儿童FH的患病率为1/364,低于总体FH的发病率(1/311)㊂可能与缺乏统一有效的FH儿童筛查和诊断标准有关㊂长达20年的随访研究表明,尽早诊断并从儿童时开始启动降脂治疗,可减缓颈动脉内膜中层厚度的进展,降低成年期心血管病的风险,并极大改善FH患者远期生活质量[5]㊂近年来,针对这一特殊人群的相关指南和专家建议也相继出台,如2021年由塞尔维亚预防儿科协会㊁Mighty Medic和国际脂质专家小组共同发布了针对儿童和青少年FH患者的专家共识[6]㊂2022年,澳大利亚FH专家共识工作小组也发布了最新的加强儿童和青少年FH管理的专家建议[1]㊂按发病率计算,我国约有80万名潜在的FH患儿,但这部分患者在实际临床工作中诊断率及接受降脂治疗率非常低,及早诊断和治疗这类患者将有助于减轻将来带来的巨大经济负担㊂因此,本文就近年来儿童和青少年FH的诊疗进展做一综述,为我国临床医生对这类人群的筛查和诊治提供一定的依据㊂1㊀儿童及青少年FH的筛查尽早地筛查㊁诊断和治疗FH能够显著改善患者后期的生活质量㊂但是,目前对儿童和青少年FH的筛查仍严重不足㊂如表1所示,全球推荐的儿童和青少年FH的筛查方式有四种㊂其中,级联筛查是目前临床上最常使用的筛查方法,但存在单独使用无法识别足够多新病例的问题㊂美国血液胆固醇管理指南以及欧洲动脉粥样硬化协会(European Atherosclerosis Society,EAS)专家共识建议在5岁以上儿童中进行普遍筛查,但该筛查需耗费大量的人力和财力,并不适用于大多数国家[7]㊂在最新的儿童和青少年FH指南中建议在普遍筛查的基础上加上反向级联筛查,能提升普遍筛查的成本效益比[8]㊂表1㊀儿童和青少年FH的不同筛查方式筛查方式定义普遍筛查对所有目标个体进行检测选择性筛查对一特殊人群(通常是高风险人群)进行检测级联筛查对指示病例的家属进行检测反向级联筛查/亲子筛查对儿童指示病例的家属进行检测2㊀儿童及青少年FH的临床特征HoFH患者在童年时,体内的胆固醇会在皮肤和肌腱等部位沉积,表现为腱㊁皮肤黄色瘤,并在10~20岁即可发展为颈动脉斑块以及早发冠心病㊂而大多数HeFH儿童和青少年不会在早期显现出特有的临床特征㊂FH患者可能存在认知功能方面的问题㊂动物研究显示,FH模型小鼠(高胆固醇饮食的LDLR-/-小鼠)存在认知缺陷和海马血脑屏障破坏[9]㊂在两项样本量较小的临床试验中,与没有患FH的人相比,50岁以上FH患者表现出轻度的认知障碍比例明显升高(21.3%比2.9%)[10];在18~40岁FH患者的群体表现出更多的执行功能和记忆障碍[11]㊂由于相关的试验及样本量少,FH患者,尤其是儿童和青少年FH患者的认知功能的影响有待进一步的研究㊂3㊀儿童及青少年FH的心血管风险因素目前认为儿童及青少年FH的心血管风险因素主要为高LDL-C水平(特别是胆固醇中以小而密的LDL为主的低密度脂蛋白亚型B)㊂其他心血管危险因素包括:较低的高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)水平㊁高三酰甘油(triglyceride,TG)/HDL-C比值㊁高脂蛋白a[lipoprotein a,Lp(a)]水平㊁高体质指数和不良的生活方式等[6]㊂此外,颈动脉内中膜厚度(carotid intima-media thickness,cIMT)和脉冲波速度(pulse wave velocity,PWV)可作为评估儿童和青少年FH患者心血管风险指标㊂研究建议在6岁或身高120cm以上的儿童中可进行亚临床动脉损伤的检测㊂4㊀儿童及青少年FH的诊断标准‘家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识(2018)“建议的儿童FH的诊断标准为未治疗的血清LDL-C ȡ140mg/dl(3.6mmol/L)㊁且一级亲属中有FH患者或早发冠心病患者㊂同时,也应与甲状腺功能衰退㊁肾病综合征等因素诱发的继发性高胆固醇血症,以及植物固醇血症区分[12]㊂研究显示,父母相对年轻㊁尚未发生心血管事件会导致FH患儿在进行临床诊断时缺乏FH或早发冠心病家族史㊂这会为儿童FH的临床诊断带来挑战[13]㊂此外,国际上常用的儿童FH诊断标准还包括:(1)EAS 的专家共识对HeFH儿童诊断标准:①生活方式改善后,间隔3个月㊁并连续两次未经治疗的LDL-Cȡ190mg/dl;②未经治疗LDL-Cȡ160mg/dl㊁且近亲中有早发冠心病的家族史或双亲中有较高的胆固醇水平;③LDL-Cȡ130mg/dl㊁且双亲中有一方有基因确认的FH;HoFH儿童诊断标准:未经治疗LDL-Cȡ500mg/dl或经过治疗LDL-Cȡ300mg/dl,同时伴有皮肤或肌腱黄色瘤和双亲中都有未经治疗的LDL-C水平升高㊂(2)美国心脏协会(American Heart Association) 2019年降低高危儿科患者心血管风险的指南,推荐儿童FH 诊断标准为LDL-Cȡ160mg/dl,且一级或二级亲属中有相似的LDL-C情况或早发冠心病或阳性的基因检测结果[14]㊂在临床诊断FH后,推荐进行基因检测㊂阳性的检测结果可以使患者更加配合治疗,确定家族成员的患病风险㊂若没有检测到致病性或可能的致病性变异,不应排除FH,如果临床表型强烈提示FH,这种情况可能是由于未检测到的遗传变异所致[1]㊂5㊀儿童及青少年FH传统治疗方案我国㊁美国和欧洲共识均提出对FH儿童的治疗目标是LDL-C<130mg/dl(3.4mmol/L);若无法达到则建议至少将LDL-C降低50%[12,14]㊂考虑到儿童生长发育需求,FH儿童的降脂目标往往不如成年人严格(LDL-C:3.4mmol /L 比1.8mmol /L)[12]㊂治疗时,具体的治疗策略和降脂目标也应该根据儿童的其他ASCVD 风险因素,早发ASCVD 家族史和诊断时LDL-C 和Lp(a)水平等具体情况进行选择;同时,应对FH 儿童的体重㊁生长发育及健康状况进行监测[1]㊂儿童和青少年FH 的诊断和治疗流程图如图1所示㊂注:ASCVD:动脉粥样硬化性心血管疾病;LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇;FH:家族性高胆固醇血症;HeFH:杂合型家族性高胆固醇血症;HoFH:纯合型家族性高胆固醇血症:;PCSK9:前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9型图1㊀家族性高胆固醇血症儿童及青少年患者的诊断和治疗流程图5.1㊀健康的生活方式生活方式可以从饮食控制㊁日常锻炼㊁避免肥胖和戒烟几个方面来改善㊂应尽早向FH 患儿引入健康生活方式的概念,采用健康的生活方式和定时服药有利于加强家庭中所有FH 患者对药物的依从性[1]㊂日本儿童FH 指南和EAS的儿童FH 专家共识中都建议减少饱和脂肪酸的摄入(总能量摄入占比小于7%),胆固醇每日摄入量小于200mg,多食用蔬菜㊂5.2㊀药物治疗5.2.1㊀他汀(statins)类㊀在一项为期20年,对平均年龄13.0岁的FH 患儿他汀类药物使用的随访研究中,患者的LDL-C 平均降低32.0%,且心血管事件和cIMT 都得到了有效的控制[5]㊂因此,美国指南推荐8岁可使用普伐他汀,10岁可使用其他的他汀[7];欧洲共识推荐6岁可使用瑞舒伐他汀,8岁可使用普伐他汀,10岁可使用其他的他汀[15];在日本推荐10岁以上的FH 患儿使用匹伐他汀㊂然而,过早地对FH 患儿进行他汀治疗㊁抑制胆固醇合成可能会对大脑发育和类固醇激素的合成产生不利影响[16];对于HoFH 造成的LDL-C 水平极度升高,建议在患儿2岁时就应开展最大剂量的他汀联合依折麦布的降脂治疗㊂联合用药时应注意:大环内酯类和抗真菌唑类药物与他汀具有相同的酶代谢,可能增加其相关不良反应㊂在患有慢性肾病的儿童中,需调整他汀剂量,建议仅应用通过肝脏代谢的辛伐他汀和阿托伐他汀㊂此外,由于他汀类药物可能致畸,因此在妊娠和哺乳期禁用他汀类药物[17]㊂同时,所有使用他汀的患者应常规监测肝转氨酶㊁葡萄糖㊁肌酸激酶等变化[1]㊂5.2.2㊀依折麦布(ezetimibe)㊀依折麦布可以抑制胆固醇在肠道的吸收,往往与他汀组合使用[1]㊂美国和欧洲允许10岁以上的FH 患儿使用依折麦布㊂在一项评价依折麦布单药(10mg /d)治疗在年龄6~10岁的HeFH 和LDL-Cȡ160mg /dl 的非FH 患儿的随机对照实验中,依折麦布能够降低27%的LDL-C 水平,患儿耐受性良好,且没有发现依折麦布对性成熟或固醇类激素的临床影响[18]㊂5.2.3㊀胆汁酸螯合剂(bile acid sequestrant)㊀胆汁酸螯合剂通过螯合胆汁酸,减少胆固醇在肠道中的吸收㊂新一代的盐酸考来维伦(colesevelam hydrochloride)更易服用,且副作用较前一代更小,是唯一被FDA 批准用于10岁以上HeFH 患儿的胆汁酸螯合剂㊂由于胃肠道的副作用,儿童对于此类药物的依从性往往比较差[1]㊂5.2.4㊀脂蛋白单采(lipoprotein apheresis)㊀在一项对平均年龄8.5岁的FH 患儿平均随访12.6年的研究中,每两周一次的脂蛋白单采治疗可降低约72%的LDL-C 水平,并能改善大部分(62%)患儿的腱黄色瘤等临床特征[19]㊂新指南推荐FH 患儿在强化降脂药物治疗后LDL-C 仍不能达到目标值时可采取脂蛋白单采治疗,且治疗可从5岁即可开展[1]㊂5.3㊀肝移植欧洲共识推荐情况严重的HoFH 患者在难以找到更有效的治疗途径时可采用肝移植治疗[20]㊂6㊀儿童及青少年FH 新的治疗策略部分儿童和青少年FH(尤其是HoFH)的LDL-C 水平经传统的治疗后仍无法降低到指南推荐的目标值㊂当前随着大量临床研究的数据公布,新的降脂药物如PCSK9抑制剂,血管生成素样3蛋白抑制剂等均已获批用于成人FH 患者,其中部分药物已批准用于儿童㊂此外,新型基因治疗策略也已开始走向临床,AVV8和脂质纳米颗粒等基因治疗的介导手段以及基于CRISPR /Cas9技术的基因改造策略在动物试验中取得了不错的成果㊂2022年,宋宝亮院士团队在Nature 上发文揭示了抑制去唾液酸糖蛋白受体1(asialoglycoproteinreceptor 1,ASGR1)蛋白在促进胆固醇外排㊁降低血脂和肝脏脂肪水平的机制,这一机制的发现会为FH 治疗的药物研究提供新思路[21]㊂以上全新的治疗思路的发现将会为儿童和青少年FH 患者带来了新的曙光㊂6.1㊀PCSK9抑制剂PCSK9单克隆抗体,通过阻止循环中PCSK9与LDLR 相结合,减少LDLR的分解,从而加强LDLR对LDL-C的清除能力㊂目前主要用于临床的PCSK9抑制剂包括:依洛尤单抗(evolocumab),阿利西尤单抗(alirocumab)和因利司然(inclisiran)㊂其用法包括每两周一次或每月一次皮下注射,因利司然为6个月一次㊁皮下注射㊂在HAUSER-RCT试验中,纳入157例10~17岁的HeFH患者㊂在24周时依洛尤单抗组(每月注射420mg)LDL-C水平平均降低44.5%,安慰剂组为6.2%,相差38.3%,同时降低载脂蛋白B(34.9%)和Lp(a)水平(7.4%)[22]㊂继续治疗80周的HAUSER-OLE 试验证实依洛尤单抗是安全的㊁耐受性良好,且对儿童的生长㊁性发育㊁认知功能和神经发育没有影响,对类固醇激素㊁脂溶性维生素㊁肌肉㊁肝脏和葡萄糖稳态参数没有明显影响,最常见的不良事件为鼻咽炎(15%)㊁头痛(9%)和流感样疾病(9%)[23]㊂因此,2021年FDA批准依洛尤单抗用于10岁以上的HeFH患儿㊂阿利西尤单抗已经被FDA批准用于成人FH患者的治疗㊂一项评估阿利西尤单抗在8~17岁HeFH患儿中的长期疗效和安全性的临床试验已经完成,期待结果的公布(NCT03510884)㊂在先前评估阿利西尤单抗在HeFH患儿的2期试验中(ODYSSEY KIDS),在高剂量PCSK9抑制剂组LDL-C水平降低45%~46%,且未发现严重不良事件;最常见的不良事件为鼻咽炎(14%),上呼吸道感染(12%)㊁病毒性胃肠炎(12%)和腹泻(12%)[24]㊂2020年,欧洲药品管理局批准因利司然用于治疗成人原发性血脂异常症㊂目前,因利司然在HoFH和HeFH患儿中的疗效及安全性临床试验正在进行中(NCT04659863㊁NCT04652726)㊂相较于他汀等传统药物,PCSK9抑制剂的一大优势为不需要每天口服药物,且该药已于2022年加入国家医保目录,价格较之前大幅下降㊂6.2㊀血管生成素样3蛋白抑制剂(angiopoietin-like3 inhibitor,ANGPTL3inhibitor)ANGPTL3是脂蛋白脂肪酶和内皮脂肪酶的抑制剂,会导致TG和其他脂质水平升高㊂依维苏单抗(evinacumab)是针对ANGPTL3的全人源单克隆抗体,可结合并抑制ANGPTL3蛋白的功能,独立于LDLR发挥作用,能够改善LDLR严重缺少的HoFH患者的血脂水平㊂依维苏单抗的用法为每四周一次静脉注射㊂在动物试验中,使用亲和ANGPTL3的全人源单克隆抗体可降低血脂异常小鼠和食蟹猴的血脂,即使在基线TG大于400mg/dl的食蟹猴中也能够使血浆TG水平降低至46mg/dl[25]㊂在一项双盲㊁安慰剂对照㊁临床三期研究中(NCT03399786),其中包括了75例HoFH患者,依维苏单抗组患者的LDL-C平均降低47.1%,而安慰剂组为+1.9%,相差-49.0%㊂治疗期间的总体不良事件依维苏单抗组显著低于对照组(66%比81%)[26]㊂依维苏单抗的长期安全性和对高危患者心血管事件结局的影响仍需要更多的试验证据来进一步支持㊂目前依维苏单抗在HoFH患儿中的疗效和安全性临床试验正在进行中(NCT04233918)㊂2021年FDA批准依维苏单抗作为其他LDL-C降低疗法的辅助药物,用于治疗12岁以上的HoFH 患儿㊂6.3㊀基因治疗2021年,一项为期5年㊁在成年HoFH患者中注射腺相关病毒血清型8(adeno-associated virus serotype8,AAV8)载体所搭载的LDLR基因进行基因治疗的临床试验(NCT02651675)已经完成,目前尚未发布结果㊂CRISPR/ Cas9技术所展现的直接㊁精准的优点也为HoFH的基因治疗提供了新的方向㊂2020年,研究人员首先构建了LDLR基因E208X纯合突变的小鼠,再通过AAV传递CRISPR/Cas9系统,实现了小鼠肝脏中LDLR突变的部分修复㊂小鼠动脉粥样硬化斑块负荷显著减小了61.7%,TC㊁LDL-C㊁TG等脂质指标也显著下降68.5%(TC)㊁66.8%(LDL-C)和55.6% (TG)[27]㊂2021年,有研究通过脂质纳米颗粒装载CRISPR 系统对小鼠肝脏ANGTPL3基因进行特异性敲除,即使在单次给药100d后也能够显著降低ANGTPL3蛋白㊁LDL-C和TG(分别为60%,48.1%和28.6%)[28]㊂2022年,第71届美国心脏病学会科学年会报道了一篇有关使用脂质纳米材料装载CRISPR碱基编辑器对食蟹猴体内PCSK9和ANGPTL3基因的研究,结果表明CRISPR碱基编辑器高效准确的修改了食蟹猴中的PCSK9和ANGPTL3基因(分别为69%和52%的全肝编辑),均能有效降低体内ANGPTL3蛋白(~85%),且治疗效果在临床上具有良好的耐受性[29]㊂基因治疗技术为FH治疗提供了新的思路,但是考虑到脱靶效应㊁永久性敲除体内基因所带来的潜在风险等诸多因素,大部分的基因治疗仍停留在动物实验阶段㊂随着科技的发展,基因治疗会在不久的将来为FH疾病的治疗带来全新的革命㊂7　总结与展望本综述重点总结了对儿童和青少年FH的诊断㊁新的治疗方式和治疗靶点的研究进展㊂优化对FH患儿的诊疗可降低患者未来发生心血管的风险㊂随着PCSK9抑制剂等更强效的降脂药物在儿童患者中临床试验结果的公布,儿童FH患儿的药物选择也将会增多㊂而基因治疗的研发也有望推进儿童FH的终身治疗㊂建立我国规范化的FH诊疗中心,了解我国FH患儿的临床特征,提高其诊断率有助于发现更多的儿童和青少年FH患者,从而延缓冠心病风险,减轻该病带来的经济负担㊂未来期待开展更多的中国儿童和青少年FH的多中心临床研究,为我国FH患者的诊治提供依据㊂利益冲突:无参㊀考㊀文㊀献[1]Horton AE,Martin AC,Srinivasan S,et al.Integrated guidanceto enhance the care of children and adolescents with familialhypercholesterolaemia:Practical advice for the communityclinician[J].J Paediatr Child Health,2022,58(8):1297-1312.DOI:10.1111/jpc.16096.[2]Hovingh GK,Kastelein JJ.Diagnosis and Management ofIndividuals With Heterozygous 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家族性高胆固醇血症的遗传机制和降脂治疗一、引言家族性高胆固醇血症（Familial Hypercholesterolemia, FH）是一种常见的常染色体显性遗传疾病，具有高度患病风险和早发心脑血管疾病的特点。

本文将介绍家族性高胆固醇血症的遗传机制以及目前常用的降脂治疗方法。

二、家族性高胆固醇血症的遗传机制1. 基因突变家族性高胆固醇血症主要由基因突变引起，最常见的突变位点在LDLR（Low-Density Lipoprotein Receptor）基因上。

这些突变导致LDL受体在细胞膜上表达缺失或功能异常，从而导致低密度脂蛋白（Low-Density Lipoprotein, LDL）无法被有效清除，致使体内LDL水平升高。

此外，APOB和PCSK9基因也与家族性高胆固醇血症相关。

2. 遗传方式家族性高胆固醇血症的遗传方式分为两种：自发性遗传和家族聚集型。

前者是由于新生突变导致，通常在家族中较为罕见；而后者则是经典的家族聚集现象，基因突变通过垂直遗传方式传递给下一代。

3. 突变类型在家族性高胆固醇血症患者中，常见的基因突变类型有错义突变、无义突变和杂合子缺失。

这些突变不仅影响LDL受体表达及功能，还可能与其他脂质代谢调控相关基因相互作用。

三、降脂治疗方法1. 药物治疗药物治疗是目前主要采用的降脂治疗方法之一。

常用药物包括他汀类药物、福泊若定等。

他汀类药物通过抑制胆固醇合成酶而降低总胆固醇和LDL水平；福泊若定则可通过抑制PCSK9蛋白来提高LDL受体表达并促进LDL清除。

此外，还可以联合应用胆酸螯合剂、贝特类药物等进行综合治疗。

2. 生活方式干预生活方式干预在家族性高胆固醇血症的降脂治疗中起着重要作用。

通过改善饮食结构、增加体育锻炼和控制体重，可以有效地降低血脂水平。

建议减少摄入饱和脂肪酸和胆固醇含量高的食物，增加纤维素、植物甾醇等健康食材的摄入。

3. 基因治疗基因治疗是近年来发展起来的一种新型治疗手段，也被认为可能成为家族性高胆固醇血症的一种有效解决方案。

46.纯合子家族性高胆固醇血症概述家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）是由低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）分解代谢的关键基因之一发生突变所引起的一种遗传性疾病。

纯合子家族性高胆固醇血症（homozygous familial hypercholesterolemia，HoFH）HoFH 是由于这些关键基因发生纯合突变或者复合性杂合突变所致，临床表现为LDL-C 水平明显升高，胆固醇在皮肤、眼睛和肌腱等多处沉积和早发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的倾向。

病因和流行病学目前已经发现FH 患者通常具有以下4 种之一基因的功能性突变：LDL 受体，前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9（PCSK9），载脂蛋白B（APOB）和LDL 受体衔，其中90％为LDL 受体基因的突变。

HoFH 可以分为3种：①接蛋白1（LDLRAP1）真正的纯合子，每个等位基因上均为相同突变，可见于父母为具有血缘关系的杂合子FH 个体或者父母虽无血缘关系但所在区域内有相关基因突变的高患病率两种情况；②复合性杂合子，每个等位基因上的突变为同一基因的不同突变；③双杂合子，极为少见，每个等位基因上的突变来自不同基因，通常一个是LDL受体基因，另一个是其他 3 个基因中的一种。

HoFH 极为少见，估测发病率在1/300 000～1/160 000，女性略多于男性。

若不加以干预，HoFH 患者通常于20 岁左右发生动脉粥样硬化性心血管疾病，30 岁左右死亡。

FH 遗传学：LDL 受体基因突变占90％。

目前已经发现的与LDL 受体相关的基因突变超过了1200 种。

LDL 受体相关的基因突变可划分两组：LDL 受体表达缺失性突变和LDL 受体功能缺陷型突变。

载脂蛋白B（APOB）基因突变相关FH 约占5％。

该基因突变影响LDL 与LDL 受体的结合，导致LDL 代谢障碍，从而血LDL-C 水平升高。

家族性高胆固醇血症：究竟是少见病还是常见病？定义家族性高胆固醇血症（FH）是一种遗传病，由LDL-C分解代谢中关键基因之一发生突变所致。

FH临床综合征或表型有具体的临床标准界定，其严重程度决定应采取何种治疗。

临床定义根据使用目的不同而略有差异。

遗传因素DNA检测发现，FH患者常有以下三种基因功能性突变之一：低密度脂蛋白受体(LDLR；有时叫apoB/E受体)基因突变，前蛋白转换酶枯草溶菌素9( PCSK9)基因的功能获得性突变，以及apoB基因(主要是APOB3500)突变。

这三种突变均可损害LDLR介导的LDL代谢。

大约80%的FH临床综合征(也称表型)确诊患者中可检测到这三种基因突变，20%-30%的疑似FH综合征患者中也可检出这些突变。

只有一种突变的患者中，85%-90%为LDLR突变，2%-4%为PCSK9功能获得性突变，1%-12%为APOB突变。

很少一部分患者存在其他少见的致病性单基因突变。

例如，<0.1%的患者存在信号转导衔接因子家族成员1基因(STAP1)突变，这种突变被认为有可能是FH的第4个病因。

这类患者中也有一些人存在LDLR或APOB基因变异，但这种变异位于某结构域的编码区，而该结构域对配体结合或完成LDLR周期是否重要尚不明确。

这些突变被归为意义不明的突变，而高胆固醇血症也许只是某一合并的多基因遗传病所致。

纯合子和杂合子FH是一种具有基因剂量效应的常染色体显性遗传病，纯合子比杂合子受不利影响更大。

在父母无血亲关系的情况下，许多出于临床治疗目的而被冠以“纯合子FH”的病例实际上通常是复合杂合子(各等位基因有不同的突变)。

图1 LDL-C与基因型的关系这是因为编码LDL-R的基因有大量不同的突变，所以在父母没有血缘关系的情况下，遗传到2种不同的LDLR基因突变的可能性比遗传到相同突变的可能性更大。

真纯合子可产生于以下情况：两个杂合子血亲联姻；或极少数情况下，父母非近亲结合，但是父母所处地区少数几种LDLR突变的流行率高。

【心视野】家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识发布 家族性高胆固醇血症（FH）患者早发动脉硬化性心血管疾病风险明显增高，而早期筛查和尽早接受药物治疗可改善FH患者的存活率。

近日，《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》发布，对FH的临床特征、筛查与诊断和治疗进行了全面的总结。

FH的四大临床特征 1．血清LDL-C水平明显升高：研究显示，未治疗的HeFH患者血清LDL-C大多在5.0 mmol/L（191 mg/dl）以上，HoFH患者血清LDL-C水平更高，常>13.0 mmol/L（500 mg/dl）。

2．早发ASCVD：早发冠心病是常见的临床表型。HeFH男性患者多于50岁之前发生冠心病，女性发病年龄略晚于男性。HoFH患者大多在青少年期就发生广泛的动脉硬化，并可见急性心肌梗死、猝死等心血管事件。

3．黄色瘤：多出现在肘关节、膝关节伸侧，或臀部及手部等部位；可分为疹样黄素瘤、块状黄素瘤、睑黄素瘤和腱黄素瘤，早期可仅表现为跟腱增厚

4．脂性角膜弓：角膜周边部基质内的类脂质沉积，约30%的FH患者有脂性角膜弓。

FH的诊断和筛查 1．筛查：共识建议符合下列任意1项者要进入FH的筛查流程 （1）早发ASCVD（男性<><> （2）成人血清LDL-C≥3.8 mmol/L（146.7 mg/dl），儿童血清LDL-C≥2.9 mmol/L（112.7 mg/dl），且能除外继发性高脂血症者；

（3）有皮肤/腱黄素瘤或脂性角膜弓（<> （4）一级亲属中有上述3种情况。筛查内容包括家族史、临床病史、体格检查以及检测血清LDL-C水平。

2．诊断：共识建议成人符合下列标准中的2项即可诊断为FH （1）未接受调脂药物治疗的患者血清LDL-C水平≥4.7 mmol/L（180 mg/dl）；

（2）有皮肤/腱黄色瘤或<> （3）一级亲属中有FH或早发ASCVD，特别是冠心病患者。 儿童FH的诊断标准：未治疗的血LDL-C水平≥3.6 mmol/L（140 mg/dl）且一级亲属中有FH患者或早发冠心病患者。

可治性罕见病—纯合型家族性高胆固醇血症一、疾病概述家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia，FH)是常染色体显性遗传疾病，临床分为纯合与杂合两种类型。

纯合FH患者表现出极端的临床特征，青少年期可发生心肌梗死甚至死亡，在全球不同地区，纯合FH的患病率约为1/100～16万[1-3]，属于罕见病。

FH主要致病基因包括：低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein receptor，LDLR)、载脂蛋白B(Apolipoprotein B，ApoB)、人类枯草溶菌素转化酶9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)和低密度脂蛋白受体衔接蛋白1(LDL receptor adaptor protein 1，LDLRAPl)。

上述基因突变引起体内胆固醇代谢障碍，导致细胞内外胆固醇水平大幅增高。

纯合FH患者出生既受高胆固醇血症影响，儿童期可出现全身动脉粥样硬化( atherosclerosis，As)，冠心病发生率为正常人群100倍，自然寿命20～30岁；而杂合患者早发冠必病风险则比同年龄段的正常人群增加3～13倍[4]。

最近FH引起国际相关组织的高度重视，自2013年起欧洲动脉粥样硬化学会、心血管学会等国际组织出台多项《FH防治的指南》及《纯合FH诊疗意见书》[5-7]，提出早期诊断、早期干预是减少FH患者冠心病病死率的重要策略。

二、临床特征1．基本临床特征纯合FH患者主要表现为血浆LDL-C水平极度增高，为正常人的6～8倍，皮肤肌腱黄色瘤、角膜弓和早发冠心病，皮肤黄色瘤部位一般在臀、肘、手指间及髌前区域。

肌腱黄色瘤集中在跟腱和手指伸肌腱处。

角膜弓是由于脂质沉积而在角膜周缘形成的不透明白色环。

纯合FH患者往往在青春期就可出现冠心病甚至心肌梗死。

纯合FH患者的父母往往为杂合型FH。

2．心血管超声表现纯合FH患者较早出现全身As，超声检查可直观地显示As、心脏瓣膜病变[8]，还能进一步发现心脏和血管的功能改变。