第四组：家族性高胆固醇血症

家族性高胆固醇血症的遗传机制及治疗方法家族性高胆固醇血症（FH）是一种常见的遗传疾病，其主要特点是血液中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平高于正常水平。

FH患者易患冠心病、动脉粥样硬化等心血管疾病，严重影响生命质量。

FH的遗传机制FH是一种常染色体显性遗传的疾病，由位于较长臂上的低密度脂蛋白受体（LDLR）基因突变引起。

正常情况下，LDL-C通过血液循环进入肝脏被代谢，但FH患者由于该基因突变无法正常代谢血液中的LDL-C，导致其在体内积聚。

人类LDLR基因有18个外显子，其中Exon 3和Exon 4是最常见的突变点。

FH患者的LDLR基因缺陷可以分为两大类：未完全丧失功能的突变和完全丧失功能的突变。

前者包括部分缺失、单一氨基酸突变和剪接异常等，虽然导致LDL-C水平增高，但其效应常与后者相比较弱；后者则包括非义突变、极性氨基酸突变、以及在LDLR基因内含子区内的巨重复突变等。

FH的诊断和治疗FH的诊断主要依据血液中LDL-C水平的测量和家族史的调查。

由于FH是一种常染色体显性遗传的疾病，因此如果家族中有一位患者，则其他家庭成员也可能患有此病，应当进行LDL-C的测量。

治疗FH需要以降低LDL-C为目标的治疗方案。

目前治疗FH的方法主要包括药物治疗和非药物治疗。

药物治疗主要有他汀类、胆酸螯合剂、福氏脱脂菜油和PCSK9抑制剂等。

他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶活性，减少肝脏内胆固醇合成，从而降低LDL-C水平。

胆酸螯合剂通过与肠道内胆固醇结合，促使其被排泄。

而福氏脱脂菜油则通过抑制肠道吸收LDL-C来减少LDL-C水平。

PCSK9抑制剂可以使LDLR基因外表达，从而促进体内LDL-C的代谢和排泄。

非药物治疗主要包括饮食调节、体育运动等。

适当的饮食和运动可以增强体质，减少LDL-C的积聚。

此外，对于极端高LDL-C水平的患者，可考虑使用血液净化或LDL-C分离技术等方法。

结语FH是一种常见的遗传疾病，其遗传机制是由于LDLR基因突变导致。

家族性高胆固醇血症，细说这种绝对吃心的遗传病家族性高胆固醇血症（FH）作为一种常染色体（共）显性遗传病，其主要特征表现为血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平明显升高，多部位皮肤黄色瘤形成，以及早发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。

该病其实并不罕见，但患病率却一直被低估；虽然降脂治疗在不断发展，但该病的治疗率却非常不乐观。

FH患者终生受累于高水平LDL-C的困扰。

早筛查、早治疗可以降低FH患者早发ASCVD 的风险，改善存活率。

本期将从临床表现、筛查诊断以及治疗等各个方面带你认识这种绝对'吃'心的遗传代谢性疾病：FH。

一.概况FH是由于低密度脂蛋白在肝脏代谢有关的基因发生致病性突变所致，可以分为杂合子（HeFH）、纯合子（HoFH）、复合杂合子和双重杂合子这四种类型，以杂合子型最为常见。

杂合子型FH在总人群中的患病率约为1/137，患者的动脉粥样硬化进程加速5倍，较非FH患者的冠心病发病风险增加15倍；在早发心肌梗死患者中FH的患病率高达7.1%。

纯合子型FH则是一种严重的罕见病，患病率在1/100万到3/100万，患者的动脉粥样硬化进展更早更快，可在儿童及青年期发生心绞痛或心肌梗死，并于20~30岁之前死亡。

FH发病的主要机制在于基因突变导致低密度脂蛋白受体（LDLR）表达缺失或功能异常，使血清LDL无法在肝脏得到有效清除，进而导致血清总胆固醇和LDL-C浓度升高，并在组织内过度蓄积，最终出现动脉粥样硬化等临床症状。

目前已检测到的致病基因包括编码LDLR、载脂蛋白B（Apo B）、前蛋白转换酶枯草溶菌素9（PCSK9）、LDL 受体衔接蛋白1（LDLRAP1）等多个基因。

其中以LDLR基因突变最为常见，该基因突变直接导致LDLR表达缺失及功能障碍。

Apo B是LDLR的主要配体，该基因突变将阻碍LDLR与血清LDL正常结合。

PCSK9基因突变会导致LDLR被过度降解以及肝细胞内胆固醇的加速合成。

家族性高胆固醇血症的诊断与治疗研究一、高胆固醇血症的基础知识高胆固醇血症是指人体血液中的胆固醇水平高于正常范围。

胆固醇是一种由肝脏和肠道合成的脂质，是构成细胞膜的重要成分。

但当胆固醇的摄入量过多或体内代谢失调时，就会导致血液中胆固醇浓度过高，从而引发高胆固醇血症。

高胆固醇血症是影响很多人的一种疾病，常见的高胆固醇血症分为两种：遗传性高胆固醇血症和非遗传性高胆固醇血症。

其中，遗传性高胆固醇血症是由基因突变导致的，会在家族中遗传；而非遗传性高胆固醇血症则是由生活习惯和环境因素引起的。

二、家族性高胆固醇血症的特征家族性高胆固醇血症是一种常见的儿童遗传代谢疾病，以德国的Frederickson 体系为标准，属于ⅡA型高脂血症。

病因是由于基因突变导致的低密度脂蛋白受体（LDL-R）功能障碍，血液中LDL胆固醇浓度明显升高，导致高胆固醇血症的发生。

家族性高胆固醇血症的发病机制与非遗传性高胆固醇血症不同。

非遗传性高胆固醇血症是由生活习惯和环境因素引起的，而家族性高胆固醇血症的病因是由基因突变导致的低密度脂蛋白受体（LDL-R）功能障碍。

家族性高胆固醇血症的临床表现主要为肤色角膜环样改变、xanthoma（黄色肿块）、xanthelasma（眼睑沉积物）。

如果长期不治疗，还会引起冠心病、脑卒中等疾病。

三、家族性高胆固醇血症的诊断家族性高胆固醇血症的诊断需要经过较为严格的检查。

临床上常用的诊断方法包括：1.测量血脂水平家族性高胆固醇血症的最大特征就是高血脂，因此，测量血脂水平是家族性高胆固醇血症的首要手段。

2.亲属调查由于家族性高胆固醇血症具有遗传性，因此，检查家族中的高胆固醇病人情况，查看家族史的内容可以帮助医生确定个体是否符合高胆固醇血症的症状。

3.基因检测近年来，基因检测技术已经非常先进，包括测序和染色体定位灵敏度很高，因此，基因检测已经成为家族性高胆固醇血症的诊断新手段。

可以通过检测LDL-R、Apo B-100、 PCSK9 等基因是否存在突变来确定是否是家族性高胆固醇血症。

ASCVD患者的血脂管理策略答案2024年华医网继续教育临床内科学心血管病学目录一、家族性高胆固醇血症（一） (1)二、家族性高胆固醇血症（二） (3)三、家族性高胆固醇血症（三） (5)四、家族性高胆固醇血症（四） (7)五、降脂药物的前世今生 (9)六、现有主要降脂药物的分类和临床证据 (11)七、新型靶向降脂药PSCK9抑制剂 (12)八、冠心病患者的血脂管理 (14)九、脂蛋白（a）——被忽视的靶点（一） (16)十、脂蛋白（a）——被忽视的靶点（二） (18)十一、 ASCVD患者血脂的管理 (20)十二、“脂”上谈“兵”多“刃”齐发 (22)十三、高甘油三酯血症（一） (24)十四、高甘油三酯血症（二） (26)十五、 ASCVD血脂异常患者：尽早联合达标 (28)一、家族性高胆固醇血症（一）1.以下哪一项不是FH的临床特征（）A.血清LDL-C水平明显升高B.早发ASCVDC.黄色瘤D.脂性角膜弓E.低血钾参考答案：E2.FH的诊断标准之一是成人未接受调脂药物治疗的情况下，血清LDL-C水平应达到多少（）A.≥3.8mmol/LB.≥4.7mmol/LC.≥5.5mmol/LD.≥6.0mmol/LE.≥7.0mmol/L参考答案：B3.以下哪项不属于家族性高胆固醇血症有效的治疗方法（）A.饮食控制B.LDL分离术C.肝脏移植D.自体干细胞移植术E.调脂药物参考答案：D4.以下哪项不属于家族性高胆固醇血症的常见临床表现（）A.HDL-C水平极度降低B.LDL-C水平极度增高C.角膜弓D.早发冠心病E.皮肤肌腱黄色瘤参考答案：A5.家族性高胆固醇血症（FH）是一种什么类型的遗传病（）A.常染色体隐性遗传B.X连锁遗传C.Y连锁遗传D.常染色体显性遗传E.线粒体遗传参考答案：D二、家族性高胆固醇血症（二）1.下列哪一项疾病不宜首选HMG-CoA还原酶抑制药治疗（）A.原发性高胆固醇症B.纯合子家族性高胆固醇血症C.杂合子家族性高胆固醇血症D.Ⅲ型高脂蛋白血症E.肾性和糖尿病性高脂血症参考答案：D2.FH患者在未接受治疗的情况下，杂合子（HeFH）和纯合子（HoFH）的血清LDL-C水平分别约为正常人的多少倍（）A.1倍和2倍B.2倍和3倍C.2倍和4倍D.3倍和5倍E.4倍和8倍参考答案：C3.FH的治疗目标中，成人FH患者伴临床ASCVD的LDL-C目标值应低于多少（）A.1.4mmol/LB.1.8mmol/LC.2.6mmol/LD.3.5mmol/LE.4.7mmol/L参考答案：A4.FH的筛查标准中，哪一项不是必需的（）A.早发ASCVD（男性<55岁或女性<65岁即发生ASCVD）B.成人血清LDL-C≥3.8mmol/L（146.7mg/dl）C.儿童血清LDL-C≥2.9mmol/L（112.7mg/dl）D.一级亲属中有早发ASCVD - 正确答案E.存在皮肤/腱黄素瘤或脂性角膜弓（<45岁）参考答案：D5.FH患者在使用最大耐受剂量的他汀类药物和依折麦布后，如果LDL-C水平仍未达标，下一步应采取什么措施（）A.停止所有药物治疗B.开始生活方式的改变C.加用PCSK9抑制剂D.增加他汀类药物的剂量E.使用胆汁酸螯合剂参考答案：C三、家族性高胆固醇血症（三）1.他汀类药物治疗后，LDL受体表达增加的同时，循环中的什么物质水平也会增加，从而影响LDL-C的清除（）A.胆固醇B.甘油三酯C.HDLD.PCSK9E.载脂蛋白B参考答案：D2.在ORION-10临床试验中，英克司兰治疗的ASCVD患者在第90-540天期间的LDL-C较基线的变化是多少（）A.减少10%B.减少30%C.减少54%D.减少70%E.减少80%参考答案：C3.以下哪一项是FH患者LDL-C水平升高导致的后果（）A.降低心血管疾病风险B.增加动脉粥样硬化斑块形成C.减少动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）事件D.降低LDL-C时间累积E.增加高密度脂蛋白（HDL）水平参考答案：B4.英克司兰的给药频率是怎样的（）A.每日一次B.每周一次C.每月一次D.每季度一次E.每半年一次参考答案：E5.FH患者在治疗上面临的主要挑战是（）A.无法使用他汀类药物B.他汀类药物无法单独满足降脂需求C.他汀类药物完全无效D.所有FH患者对降脂治疗有抗性E.FH患者不需要降脂治疗参考答案：B四、家族性高胆固醇血症（四）1.依洛尤单抗在治疗多长时间后可显著降低LDL-C水平（）A.24小时B.1周C.1个月D.3个月E.6个月参考答案：A2.对于糖尿病合并ASCVD的患者，《中国血脂管理指南（2023）》推荐的LDL-C目标值是多少（）A.<1.8mmol/LB.<1.4mmol/LC.<2.6mmol/LD.<3.5mmol/LE.<4.9mmol/L参考答案：B3.《中国血脂管理指南（2023）》中，危险分层更加细化，特别提出了哪一类患者（）A.一级预防患者B.二级预防患者C.超高危患者D.极低危患者E.中危患者参考答案：C4.在FOURIER-OLE研究中，接受依洛尤单抗治疗的患者，平均LDL-C水平在260周时达到多少（）A.1.0mmol/LB.1.5mmol/LC.2.0mmol/LD.2.5mmol/LE.3.0mmol/L参考答案：A5.对于超高危患者，当预计他汀类联合胆固醇吸收抑制剂不能达标时，应考虑什么治疗方案（）A.直接采用更强的他汀类药物B.停止所有降脂药物C.采用他汀类联合PCSK9抑制剂D.仅采用生活方式干预E.采用他汀类联合烟酸参考答案：C五、降脂药物的前世今生1.HMG-CoA还原酶是胆固醇合成过程中的（）A.首步酶B.限速酶C.最终酶D.中间酶E.辅助酶参考答案：B2.以下哪种药物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制药（）A.阿司匹林B.氯吡格雷C.瑞舒伐他汀D.依折麦布E.阿托伐他汀参考答案：C3.以下哪项不是临床血脂检测的项目（）A.总胆固醇B.甘油三酯C.LDL-CD.血红蛋白E.高密度脂蛋白胆固醇参考答案：D4.以下哪种药物可以升高HDL-C（）A.阿托伐他汀B.瑞舒伐他汀C.普伐他汀D.依折麦布E.烟酸参考答案：E5.被认为是ASCVD致病性危险因素的是（）A.总胆固醇B.甘油三酯C.LDL-CD.高密度脂蛋白胆固醇E.非HDL-C参考答案：C六、现有主要降脂药物的分类和临床证据1.他汀类药物治疗可使心血管死亡风险降低多少百分比（）A.14%B.31%C.6%D.9%E.12%参考答案：B2.在CURVES和VOYAGER等研究中，关于他汀类药物剂量增加时的降脂效果，以下哪一项描述正确（）A.每增加一倍剂量，降脂效果增加18%B.每增加一倍剂量，降脂效果增加约6%C.增加剂量不会带来任何额外的降脂效果D.每增加一倍剂量，降脂效果增加10%E.增加剂量会降低降脂效果参考答案：B3.以下哪种药物属于HMG-CoA还原酶抑制剂（）A.阿托伐他汀B.依折麦布C.伊洛尤单抗D.阿利西尤单抗参考答案：A4.依折麦布是一种什么类型的药物（）A.HMG-CoA还原酶抑制剂B.PCSK9抑制剂C.胆固醇吸收抑制剂D.胆汁酸螯合剂E.烟酸类似物参考答案：C5.PCSK9抑制剂通过何种方式降低LDL-C水平（）A.抑制胆固醇的肠道吸收B.抑制肝脏中胆固醇的合成C.上调肝脏中的LDL受体D.促进LDL颗粒的分解E.降低甘油三酯水平参考答案：C七、新型靶向降脂药PSCK9抑制剂1.以下哪种细胞在动脉粥样硬化斑块的形成中与PCSK9相互作用（）A.红细胞B.白细胞C.血小板D.肝细胞E.肌肉细胞参考答案：B2.PCSK9如何影响LDL受体的数量（）A.增加LDL受体的数量B.减少LDL受体的数量C.不影响LDL受体的数量D.只在特定条件下增加LDL受体的数量E.通过间接途径增加LDL受体的数量参考答案：B3.PCSK9抑制剂对动脉粥样硬化斑块有什么影响（）A.增加斑块体积B.减少斑块体积C.无影响D.增加斑块硬度E.减少斑块硬度参考答案：B4.PCSK9抑制剂的治疗如何影响中性粒细胞和嗜酸性粒细胞（）A.增加活性和趋化性B.减少活性和趋化性C.不影响活性和趋化性D.增加活性，减少趋化性E.减少活性，增加趋化性参考答案：B5.PCSK9在体内的其他作用包括什么（）A.促进胰岛β细胞的葡萄糖稳态B.增加血红蛋白的合成C.减少血小板的凝集D.增加白细胞的寿命E.促进神经元的再生参考答案：A八、冠心病患者的血脂管理1.英克司兰在冠心病患者血脂管理中的优势不包括（）A.长期降低LDL-C水平B.减少心血管事件C.方便的给药方式D.提高HDL-C水平E.良好的安全性参考答案：D2.英克司兰的给药方案是怎样的（）A.每日口服一次B.每周注射一次C.每月注射一次D.每季度注射一次E.首针后三个月注射加强针，此后一年两次参考答案：E3.LDL-C水平每降低1mmol/L，心血管事件风险降低的百分比大约是（）A.10%B.20%C.30%D.40%E.50%参考答案：E4.大量研究证实，降低哪种脂蛋白是心血管事件防治的主要靶点（）A.高密度脂蛋白（HDL）B.极低密度脂蛋白（VLDL）C.低密度脂蛋白（LDL）D.乳糜微粒（CM）E.脂蛋白（a）（Lp（a））参考答案：C5.英克司兰能够降低LDL-C水平的幅度大约是多少（）A.10%B.20%C.30%D.40%E.54%参考答案：E九、脂蛋白（a）——被忽视的靶点（一）1.Lp（a）水平升高患者的一级亲属应进行什么（）A.定期眼科检查B.定期听力测试C.级联筛查D.定期心理评估E.定期骨密度检查参考答案：C2.在10年ASCVD风险为7.5%-19.9%的40-75岁成年人中，Lp（a）≥125nmol/L或≥50mg/dL可促使什么治疗（）A.高强度降压治疗B.中等或高强度他汀治疗C.抗生素治疗D.低强度降脂治疗E.非药物治疗参考答案：B3.Lp（a）≥125nmol/L或≥50mg/dL的水平在什么人群中被视为风险增强因素（）A.儿童B.健康成年人C.40-75岁成年中危个体D.老年人E.妊娠女性参考答案：C4.Lp（a）水平升高在临床实践中可用作什么（）A.肝功能指标B.肾功能指标C.心血管疾病风险增强因素D.糖尿病风险预测E.肿瘤标志物参考答案：C5.Lp（a）水平升高的患者应接受什么类型的管理（）A.无需特殊管理B.生活方式改变和降脂药物治疗C.高强度体育锻炼D.单纯药物治疗E.单纯生活方式改变参考答案：B十、脂蛋白（a）——被忽视的靶点（二）1.Lp（a）升高还可见于下列哪种情况（）A.长期素食B.长期禁食C.急性时相反应D.长期静坐E.长期睡眠不足参考答案：C2.Lp（a）的浓度在新生儿时期大约是成人水平的多少（）A.1/2B.1/3C.1/4D.1/5E.1/10参考答案：E3.Lp（a）升高但LDL-C↓者，发生冠心病的概率大约是多少（）A.5%B.10%C.15%D.20%E.25%参考答案：B4.Lp（a）在妊娠期会发生什么变化（）A.保持稳定B.显著升高C.显著降低D.生理性波动E.不可预测变化参考答案：D5.下列哪种方法被推荐用于临床实验室测定血清Lp（a）（）A.ELISAB.免疫浊度法C.PCRD.色谱法E.光谱法参考答案：B十一、ASCVD患者血脂的管理1.欲判断患者是否在1周前左右发生急性心肌梗死，最有价值的检查是（）A.超声心动图B.冠状动脉造影C.肌钙蛋白测定D.心肌核素显像E.心脏磁共振成像参考答案：C2.最能反映存在急性心肌缺血的辅助检查结果是（）A.冠状动脉造影显示血管狭窄>70%B.心电图出现ST-T动态改变C.超声心动图出现弥漫性室壁运动减弱D.监测血压出现收缩压波动超过40mmHgE.血清心肌酶谱显著升高参考答案：B3.男性，69岁。

家族性高胆固醇血症赵旺一．什么是家族性高胆固醇血症人体内的脂类物质主要分为两大类..一类是脂肪;是人体内含量最多的脂类；另一类叫类脂;其中一种叫胆固醇..胆固醇又分为HDL胆固醇和低密度脂蛋白lowdensitylipoprotein;LDL胆固醇..前者对心血管有保护作用;通常称为“好胆固醇”；后者偏高;冠心病的危险性就会增加;通常称之为“坏胆固醇”..胆固醇的作用有：1.形成胆酸、2.构成细胞膜、3.合成激素..家族性高胆固醇血症FamilialHypercholesterolemia;以下简称FH是一种常染色体显性遗传性疾病..其临床表现为高胆固醇血症;特征性黄色瘤;如肌腱黄色瘤、皮肤黄色瘤；角膜弓；早发冠心病和阳性家族史等..上世纪30年代后期;挪威医生最早描述了FH的临床表现..1974年;国外研究人员发现了细胞膜表面的LDL受体;并证实FH的发病机制是细胞膜表面的LDL受体基因突变;导致的LDL受体功能缺陷或异常;LDL代谢异常、生成增加和分解减慢;使得患者体内胆固醇和LDL堆积;水平升高..而胆固醇和LDL水平升高则会导致动脉粥样硬化;心肌缺血;心肌重构;直至出现心力衰竭、心肌梗死或心源性猝死..根据患者LDL受体的数目;FH分为两种类型：纯合子型和杂合子型..纯合子型FH患者症状明显;而且极其罕见;发病率为百万分之一..这类患者由于从父母各遗传获得一个异常的LDL受体基因;所以患者几乎没有正常的LDL受体;血清总水平很高;一般在18.l～31.1mmol／L之间..杂合子型FH患者症状则较轻;在人群中并不少见;发病率为1/500..这类患者LDL受体数目仅为正常数目的一半左右;故其水平较正常人明显升高;大部分患者水平为6.8～15.8mmol／L..患者常常过早发生冠心病;但症状较轻..FH主要为常染色体显性遗传;其次为多基因遗传..父母任何一方均可遗传给男女后代;杂合子的父母至少一个是该病患者;而纯合子的双亲必定都是患者..二．如何治疗家族性高胆固醇血症目前;FH的治疗策略是;早期加强对FH患者的控制;改善饮食;改变生活方式和药物治疗..使患者胆固醇和LDL水平得到有效降低;减缓或部分消除血管病变的发展;降低发生心血管疾病的危险;改善患者预后和生活治疗..但是;药物治疗主要对杂合子FH有效；纯合子FH药物治疗效果较差..FH往往在儿童时发病;容易给患者造成很大的心理负担;体现在以下几个方面：⑴被贴上了疾病的标签心理压抑；⑵学习;生活和工作没有保障；⑶直系亲属的道德责难；⑷对后代的担忧..所以对FH患者及其家族成员进行必要的心理辅导也有很重要的作用..任何药物治疗FH;都必须以改善生活方式和控制饮食为基础;包括加强锻炼;保持合理的体重指数;戒烟限酒;低盐低脂饮食;减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入..FH 控制饮食的目的在于在保证人体正常代谢需要的营养的前提下;尽量降低胆固醇和LDL水平;减轻患者症状..控制饮食的最低目标是血胆固醇;LDL水平低于治疗前水平;理想目标是患者LDL<2.86mmol/L110mg/dl;胆固醇<4.42mmol/L170mg/dl..低胆固醇食物;有鳗鱼、娼鱼、鲤鱼、猪瘦肉、牛瘦肉、羊瘦肉、鸭肉等；中度胆固醇食物;有草鱼、鲫鱼、鲢鱼、黄鳝、河鳗、甲鱼、蟹肉、猪排、鸡肉等；高胆固醇食物;有猪肾、猪肝、猪肚、蚌肉、蛀肉、蛋黄、蟹黄等..高胆固醇血症的患者应尽量少吃或不吃高胆固醇的食物..治疗FH的首选药物是他汀类Statin降脂药..他汀对FH治疗作用包括降低胆固醇和LDL水平;改善血管内皮功能;治疗血管炎症等..他汀类降脂药有很好的安全性和耐受性;对青少年生长发育无明显影响;可用于所有8至18岁青少年的FH治疗..但是;由于纯合子及部分杂合子FH病人胆固醇及LDL非常高;单用任何一种降脂药不能达到理想的降脂目标..临床上常采用其他药物与他汀联合使用;以更好地控制胆固醇和LDL水平..这些药物主要包括下面这些：烟酸能够增加胆汁中胆固醇的排泄;促进LDL的分解..贝特或称苯氧芳酸类能抑制细胞内胆固醇合成;增强LDL受体活性..普罗布考Probncol又名丙丁酚;其调节血脂机制至今未明..它是一种强烈的抗氧化剂;有助于抑制动脉粥样硬化;改善FH患者症状和预后..依折麦布ezetimibe是一种新的调血脂药物;强效抑制小肠吸收胆固醇;减少肝脏合成胆固醇..依折麦布不影响其他营养物质的吸收;不增加胆汁酸的分泌;而且胃肠道不良反应少..有研究证实;依折麦布与他汀联合使用治疗纯合子FH;可额外降低21%的LDL..这种联合治疗方案是目前降低LDL水平效果最强的药物组合..对于杂合子FH;可以通过药物来刺激LDL受体的表达;使LD-C水平下降..但对于纯合子FH及严重杂合子FH患者;仅用药物治疗难以达到治疗的目的..对于药物治疗效果不佳患者;可使用LDL净化疗法..此治疗方法采用免疫吸附或肝素沉淀等方法清除血液中的胆固醇和LDL;一次治疗可使LDL下降65%～70%;有效的延缓动脉粥样硬化的形成和发展..已有患者接受此种治疗超过十年的报道;这些患者童年时期血浆胆固醇水平高达25mmol/L985mg/dl;但30年后仍无冠心病的表现..FH是一种遗传性疾病;因而基因治疗应该是最为直接和有效的治疗方法..近年来随着分子克隆、人类基因组计划的完成和基因转运技术的发展;遗传性疾病的基因治疗有了长足的进展;有望从根本上解决患者遗传缺陷..但是;总体来看;基因治疗要应用到临床仍需要很长时间..三、病例介绍曾某;女;17岁;因发现皮肤黄色瘤10余年;活动后胸痛1年入院..患者于10年前无明显诱因臀部出现黄色散在肿块;大小不一;具体数目不详;未予重视..患者肿块进行性发展;由臀部发展至双肘关节;指间关节;膝关节;踝关节;无压痛;红肿;破溃;流脓..患者于1年前无明显诱因出现剧烈活动后胸痛;活动较常人减少;无晕厥;心悸等不适;休息5至6分钟后自行缓解;未予以重视..2007年1月18日患者于某大医院体检;发现血胆固醇19.1mmol/L;LDL15.56mmol/L..诊断为“家族性高胆固醇血症”;予以阿托伐他汀20mg/d等药物治疗;定期医院复检..现加服普罗布考0.5;每日二次;依折麦布10mg/d等药物治疗;为求进一步诊治入院..患者母亲胆固醇7.99mmol/L20..父亲胆固醇8.60mmol/L..两个弟弟中;一弟弟胆固醇3.9mmol/L;另一弟弟于2005年10月因发现黄色瘤近10年;于当地医院检查发现胆固醇20.1mmol/L;2006年12月于溜冰时猝死14岁..尸检证明死因为急性心肌梗死..其余家族成员体键;无特殊传染病及遗传病史..阳性体征：患者双肘关节;膝关节屈伸面;两侧臀部;双指间关节;双踝关节可见散在分布;突出皮肤表面黄色肿块;大小如黄豆大小;质中;无压痛;无出血点及皮疹;其余检查均正常..患者血脂检查13.49mmol/L;LDL10.85mmol/L;TG1.06mmol/L;HDL-C0.59mmol/L入院诊断：1、家族性高胆固醇血症；2、胸痛查因：冠心病治疗方案：1、低脂饮食、加强运动、控制体重..2、联合降脂治疗：联合使用多种调脂药物：阿托伐他汀20mg;每天一次；依折麦布10mg..每天一次；普罗布考0.5;每日二次；定期复查血脂、肝功能、肌酸激酶..3、其他治疗:阿司匹林0.1;每天一次..加用β受体阻滞剂..四、病例点评该患者符合典型的FH诊断：1典型临床表现:高胆固醇血症、特征性黄色瘤、早发冠心病；2阳性家族史；3血脂表现为LDL和胆固醇升高..这类患者的主要危险为动脉粥样硬化相关性疾病如冠心病等;可在年轻时死于急性心肌梗死或心脏性猝死..治疗上主要以降低胆固醇和LDL为主;并强调早发现、早诊治..该患者10年前曾发现“黄色瘤”;但因其未予重视;延误了早期诊治的时机;已发生冠心病..若无禁忌证;他汀类药物被推荐为治疗FH的首选降脂药..该药主要降低LDL;并能有效降低胆固醇..从现有研究和用药经验来看;在治疗FH时;他汀开始用药时必须用足剂量;以使LDL和胆固醇降低至目标值..对成人患者而言;若无冠心病危险因素;建议将LDL和胆固醇控制在合适水平;即LDL≤3.4mmol/L130mg/dL和胆固醇≤5.2mmol/L200mg/dL..一旦患者出现了冠心病或冠心病等危症;则需进行强化降脂治疗;要求将LDL控制在2.6mmol/L100mg/dL以下..该患者因出现了疑似冠心病的症状剧烈运动后胸痛;故应强化降脂治疗..家族性高胆固醇血症纯合子患者单纯他汀治疗效果多不佳;需要联合治疗;如烟酸;普罗布考和依折麦布等;可加大临床疗效..若药物降脂疗效不佳;可考虑行LDL净化疗法治疗..基因治疗是这类患者的“福音”;可望更有效治疗甚至治愈该病;但目前仍处于探索阶段..。

14.家族性高胆固醇血症（低密度脂蛋白受体突变）常染色体显性遗传原理·环境变化·奠基者效应·基因计量·遗传修饰主要表型特征·发病年龄：杂合子—成年早期到中期；纯合子—儿童时期·高胆固醇血症·动脉粥样硬化·黄色瘤·角膜弓病史和检查结果L.L本来是个健康的45岁的法裔加拿大诗人，他因心肌梗死而入院。

在他的右跟腱有一个黄瘤。

他的哥哥也有冠状动脉疾病（CAD）；他的母亲，外曾祖母和两个舅舅也因为冠状动脉疾病而去世。

除了他的家族史和性别，他患冠状动脉疾病和动脉粥样硬化的风险因素还包括低密度脂蛋白（LDL）胆固醇的水平升高，轻度肥胖，不运动和吸烟。

基于家族的历史，L.L被认为是患有一种常染色体显性遗传形式的高胆固醇血症。

为了确定这种猜想，分子分析表明他是一种LDL受体5’末端基因缺失的杂合子型（LDLR），在59%的患有家族性高胆固醇血症的法裔加拿大人中发现了这种突变。

对他的三个孩子进行检查，发现有两个孩子低密度脂蛋白胆固醇水平升高。

专家向L.L.解释，除了药物的治疗，他的冠心病的有效治疗也需要注意饮食和生活方式的改变，比如低饱和脂肪和低胆固醇的饮食、增加体育锻炼、减肥以及戒烟。

由于L.L.不按照要求治疗，一年后死于心肌梗死。

背景疾病病因与发病率家族性高胆固醇血症（FH,MIM#143890）是一种由低密度脂蛋白受体基因突变引起的与胆固醇和脂质代谢相关的常染色体显性遗传疾病(参见12章)。

家族性高胆固醇血症发生在所有的种族中并且在大多数白色人种中的发病率为1/500。

FH患者在高胆固醇血症患者中占了大约少于5％的比例。

发病机制LDL受体是一种主要表达在肝和肾上腺皮质的跨膜糖蛋白，在维持体内胆固醇平衡中起重要作用。

它与载脂蛋白B100（LDL独有的蛋白）以及载脂蛋白E(一种在极低密度密度脂蛋白，中等密度脂蛋白，乳糜微粒残余体以及一些高密度脂蛋白中发现的蛋白质)结合。

心脏病学基本概念系列文库——
家族性高胆固醇血症
医疗卫生是人类文明之一，
心脏病学，在人类医学有重要地位。

本文提供对心脏病学基本概念
“家族性高胆固醇血症”
的解读，以供大家了解。

家族性高胆固醇血症是一种具有家族性发病倾向的胆固醇代谢紊乱所致的高脂蛋白血症。

与某些遗传缺陷有关，属常染体显性遗传。

可能由于细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体缺陷或功能丧失，无法反馈性抑制羟戊二酸甲酰辅酶A(GMG－CoA)还原酶合成胆固醇，使内源性胆固醇合成增加；同时由于非低密度脂蛋白受体的活性增高，内皮细胞、巨噬细胞、肝枯否细胞等吞噬大量低密度脂蛋白降解的胆固醇，造成胆固醇在组织中积累。

在本病纯合子病人，低密度脂蛋白受体功能下降90%；而对杂合子病人，低密度脂蛋白的受体功能下降约50%。

其血中低密度脂蛋白水平为正常人的2倍，而纯合子病人约为正常的4倍。

家族性高胆固醇血症的杂合子病人在英美人群中约为1/500～2/500。

在成年早期的杂合子病人皮肤上可出现扁平黄色瘤，并且过早发生动脉粥样硬化，40岁时男性发生动脉硬化者＞40%，女性＞20%。

在纯合子病人，多在10岁前出现黄色瘤，20岁前出现
动脉粥样硬化所致的心血管损害。

本病的诊断可参考有关家族史，亦可作饮食试验，如进食无胆固醇饮食后，血清胆固醇和低密度脂蛋白水平降低至5%～15%以下，往往是家族性高胆固醇血症。

家族性高胆固醇血症（Familial Hypercholesterolemia，FH）一. 简介:家族性高胆固醇血症(FH) 又称家族性高β脂蛋白血症,是一种低密度脂蛋白（LDL）受体缺陷引起的疾病。

FH是常染色体显性遗传病，既是脂类代谢的疾病，也是受体病。

二. 分类：纯合子型家族性高胆固醇血症：细胞膜上LDL受体完全缺乏杂合子型家族性高胆固醇血症：细胞膜上LDL受体数目减少一半三. 机制：小肠粘膜细胞(1).VLDL & LDL代谢途径（内源性脂质代谢途径）：葡萄糖代谢中间产物（原料）肝细胞甘油三酯（TG）apoB100&E&磷脂&胆固醇VLDL 分泌入血液apoCII(HDL) 激活LPL脂肪酸apoC & 磷脂 &胆固醇水解VLDL中的TG 同时：VLDL HDL甘油胆固醇酯VLDL IDL LRP 被肝细胞摄取 & 降解IDL中的TG被LPL & HL水解 + apoE转移 LDL单核-吞噬细胞系统清除LDL与LDL受体结合 LDL-受体复合物网格蛋白胞吞作用与溶酶体结合蛋白水解酶 & 胆固醇酯酶apoB100 氨基酸胆固醇酯游离胆固醇 & 脂肪酸(2).病理情况：低密度脂蛋白受体 (LDLR）基因突变 LDLR缺如or异常 LDL代谢障碍(总胆固醇TC &低密度脂蛋白-胆固醇LDL-C水平 ) 沉积于巨噬细胞和其它细胞形成黄色瘤&粥样斑块心血管疾病(心肌梗塞&冠心病等)四. 治疗方法：(1).控制外源性胆固醇的摄入：食疗为最基本的治疗1．食疗的中心内容：降低膳食中胆固醇的含量 & 减少胆固醇的吸收2．重点胆固醇限制人群：冠心病患者 & 高胆固醇血症患者 & 有以上2病家族史人群(2).减少内源性胆固醇的合成（中心环节）：他汀类药物（竞争抑制剂）胆固醇合成的限速酶（HMG-CoA还原酶）(3).增加胆固醇的转化 & 排泄：胆汁酸是胆固醇的主要转化产物1．考来烯胺等胆酸螯合剂阻断胆汁酸的肠肝循环2．切除回肠（胆汁酸的主要回吸收部位）用于严重患者(4).其他方法：1．血浆交换法 & 血浆去处法（直接去除LDL）2．肝移植3. 基因治疗(5).个人的一些想法：1．查阅一些资料可知：有些患者LDL受体数目是正常的，但是受体与LDL连接部位的缺失使其不能与LDL结合 or 受体的有被小窝结合部位缺失，LDL不能被固定在有被小窝处，都会引发LDL摄取障碍。

家族性高胆固醇血症疾病症状体征、临床表现、病理生理、血脂、检查诊断和治疗要点家族性高胆固醇血症是常染色体显性遗传疾病，疾病导致血液胆固醇水平升高，显著增加动脉粥样硬化和早期冠脉疾病风险，可分为多种类型，杂合子型家族性高胆固醇血症最为常见。

症状体征其他症状和体征包括长期严重高胆固醇血症,在尚未发生急性冠脉事件中，与缺血性心脏病一致症状较为常见。

腱黄色瘤是诊断标准之一，但不是疾病病理特征。

临床表现一、体检结果存在角膜弓但不具有特异性,早期出现腱黄色瘤和结节性黄色瘤或黄斑瘤怀疑表现，有长期严重高胆固醇血症病史。

二、腱黄色瘤是常见症状，跟腱、髌下和手伸肌腱等伸肌腱部位的腱黄色瘤合并显著低密度脂蛋白胆固醇水平升高具有特异性。

疾病描述早发冠脉疾病是最严重且可避免表现，可出现黄色瘤，发生于跟腱和手伸肌腱，多见于未经治疗成年患者,伸肌腱黄色瘤伴显著LDL-C 水平被认为是特异性表现。

杂合子和纯合子会导致总胆固醇和LDL-C升高，患者早发性冠脉疾病风险较高，早期诊断和积极管理降低LDL-C水平阻止或减缓冠脉粥样硬化进展。

杂合子患者胆固醇沉积在非血管组织中常见，角膜弓是常见发现，在＞30岁患者中。

病理生理学五类突变：1类，导致LDL受体完全缺失无效等位基因；2类，涉及转运的等位基因缺陷，2a类，突变完全阻碍受体从内质网到高尔基体的运输，2b类，突变部分阻碍受体从内质网到高尔基体的运输；3类，有缺陷结合等位基因影响LDL结合，会影响极低密度脂蛋白结合；4类，内吞等位基因缺陷；5类，再循环等位基因缺陷。

血脂在没有高胆固醇血症继发性原因下，会出现严重LDL-C升高，HDL-C水平在参考范围内或略低，甘油三酯水平参考范围内或略升高。

LDL-C水平＞250 mg/dL，水平随年龄增长而升高。

LDL-C＞290-300mg/dL提示疾病。

当LDL-C＞330mg/dL时或LDL-C水平高于第95百分位伴肌腱黄色瘤时可做出诊断,血清甘油三酯水平显著升高考虑其他脂质紊乱。

家族性高胆固醇血症的病因及发病机理家族性高胆固醇血症（FH）：是由于先天细胞膜表面缺乏低密度脂蛋白受体（LDLR），引起胆固醇（TC）和低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-c）代谢障碍，使血浆TC和LDL-c浓度积累大幅度增高，导致血液浓缩、粘度增高、循环速度减慢，使血氧含量明显降低，从而引起食物分解代谢障碍和全身细胞内核酸分解代谢障碍，产生内外源性“2多1少”；损伤全身血管内皮细胞膜结构，使血管内膜水肿、糜烂；LDL-c 大分子、纤维蛋白等沉积在血管内膜下层，引起全身大中小动脉管壁纤维硬化，管腔狭窄；导致多组织器官微循环缺血缺氧，损伤全身组织器官结构-功能，从而引起FH。

一，分类及发病率：有两种类型。

（一）纯合子FH：患者血浆胆固醇浓度比正常人高6~8倍；LDL-c高达600-1200mg/dl；但甘油三脂正常，病程短，发展快，童年10岁时发病，病情严重，发展迅速。

（二）杂合子FH：患者血浆胆固醇浓度为300~400mg/dL是正常人的2~3倍，30~40岁发生心血管病，女性发病比男性晚10年。

有的患者血浆胆固醇浓度增高幅度很小，但也能引起多种病变，症状较轻，出现较晚。

发病率：在欧美、非洲是常见的遗传病之一。

纯合子发病率为1/100万，杂合子发病率为1/500；二，病因：由于低密度脂蛋白受体基因突变，引起低密度脂蛋白（LDL）分解代谢障碍，导致血浆低密度脂蛋白-胆固醇浓度积累增高；Goldstein和Brown已研究发现FH患者低密度脂蛋白受体基因突变的类型有10多种。

（一）遗传：由于患者先天细胞膜表面低密度脂蛋白受体（LDLR）缺乏或异常，导致低密度脂蛋白分解代谢障碍，使血浆TC和LDL-c浓度异常增高，使血液浓缩、粘度增大、红血球减少、血氧含量大幅度降低，从而引起细胞代谢障碍，产生“2多1少”；（二）食物中胆固醇、饱和脂肪酸过多，消化吸收后也能导致血浆TC和LDL-c浓度增高，使血液浓缩、粘度增大，循环速度减慢，使血氧含量降低，引起细胞代谢障碍，产生“2多1少”；（三）多因素缺氧：如大气污染，吸烟，年龄增长，长期活动过少，患慢性病等因素，均可引起血氧含量降低；人体内存在的缺氧因素越多，可积累加重，超过代偿功能的抵抗时必引起细胞代谢障碍，产生内外源性“2多1少”；就是损伤全身血管和多组织器官结构-功能，引起冠心病等心血管病的根源。