肺泡蛋白沉积症
标签： 肺泡蛋白沉积症； 病因； 诊断
肺泡蛋白沉积症（ Pulmonary alveolus protein deposition sickness， PAP）
是一种以肺泡及终末呼吸性细支气管内富含过碘酸雪夫（PAS）染色阳性磷脂蛋白样物质沉积为特征的少见疾病，1958年由Rose等人首先报道，故又称Rosen-Castleman-Liebow综合征［1］。根据病因，可将本病分为先天性、原发性和继发性三类。先天性PAP为常染色体隐性遗传，由编码肺泡表面活性物质（PS）B基因突变导致PS B缺乏和继发性PS c合成障碍或由粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）受体β链的基因突变所致。继发性PAP则多继发于恶性肿瘤及其他导致患者免疫功能严重低下的疾病（最常见于血液系统恶性肿瘤，也可见于肺癌）、肺部感染（如分枝杆菌、奴卡菌、隐球菌、毛霉菌、组织胞浆菌和卡氏肺孢子虫，以及人类免疫缺陷病毒感染等）及某些无机矿物质（如硅、各种金属尘）或化学物质吸入。原发性PAP也称为特发性PAP，是指病因不明，除外各种继发因素及遗传因素者［2］。本文将着重对原发性PAP的发病机制和治疗进展做一综述。
1 发病率
PAP是一类罕见的疾病，年发病率约为0.2/100万。90%PAP患者是原发性病例，男女之比约2.5∶1，本病各年龄组任何年龄均可发病，从婴儿到70岁老人，但30～50岁中年人常见，约占病例总数80%［3］。
2 病因
1958年，Rosen等［4］首次报道了一组以肺泡腔内填充大量的无细胞形态的PAS阳性物质，肺泡间隔正常，没有显著的细胞浸润为特点的病例，并将其称为PAP。1965年，Larson等［5］提出了PAP患者肺泡腔内的填充物是PS，猜测可能是由于产生过量、清除障碍或PS异常所致。1994年，两组血液病学研究人员利用转基因技术分别对粒核细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）基因敲除小鼠进行研究，意外发现GM-CSF缺乏可使小鼠肺泡内蛋白沉积，其组织病理学特征与人类PAP相似，人们才发现GM-CSF与PAP致病相关［6,7］。1999年，Kitamura等在原发性PAP患者的血清和支气管肺泡灌洗液（BALF）中，检测到了能够特异性地抑制GM-CSF生物活性的抗GM-CSF多克隆IgG中和性抗体［8］。2008年日本学者推测原发性PAP是一种具有抗GM-CSF自身抗体的自身免疫性疾病［3］。实际上，PS主要由Ⅱ型肺泡上皮细胞合成、储存和分泌，再由Ⅱ型肺泡上皮细胞和肺泡巨噬细胞摄取、降解和再利用，正常情况下这一过程保持动态平衡［9］。而GM-CSF是一种刺激中性粒细胞和单核/巨噬细胞增殖和分化的生长因子，可通过诱导PU.1（一种ets家族转录因子）的表达来调节肺泡巨噬细胞终末期的分化，是激活肺泡巨噬细胞清除PS所必需的［10,11］。原发性PAP患者血液和BALF中可检测到高水平抗GM-CSF中和性抗体，这些抗体阻断GM-CSF生物活性，使内源性GM-CSF水平相对减低，使巨噬细胞对PS清除和再利用能力降低。
肺泡蛋白沉积症（PAP）
作者：沂水县人民医院 杨汝存病史
男，52岁 主诉: 胸闷不适7天。
查体：一般情况可，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音。心律齐，心音有力。
实验室检查：2019-11-05 血常规、生化全项、D-二聚体、感染四项、ANCA （-）。抗核抗体20项、ccp抗体、SCC、 NSE、
CYFRA21-1、免疫球蛋白全套未见异常；PRO-GRP 46.35 pg/Ml.淋巴细胞亚群测定（-）ASO 21.67 RF 3.81 IU/ml、CRP 2.28 mg/l。胸部CT平扫：
支气管镜肺泡灌洗液检查:
过碘酸雪夫(PAS)染色阳性！ 大量富磷脂物质！行支气管镜TBLB:
综述：肺泡蛋白沉积症（ＰＡＰ）是由多种原因导致的一种罕见的临床综合征，是2018年５月国家卫健委等部门公布的《第一批罕见病》名录中６种呼吸系统罕见病之一，文献报道本病发病率为（0.36-0.49）/100万至（3.7-6.2）/100万，中位发病年龄为39岁，男女比例约２.１∶１。1958 年Ｒosen 等首先报道第１ 例ＰＡＰ，国内于1965年首例报告.ＰＡＰ是以肺泡和细支气管腔内过碘酸雪夫（ＰＡＳ）染色阳性的富磷脂蛋白物质蓄积为特征，导致限制性通气功能障碍和弥散降低，引起进行性呼吸困难，最终发展为缺氧性呼吸衰竭的慢性肺部疾病。研究表明这种蓄积的物质主要成分是肺表面活性物质和少量细胞碎片。ＰＡＰ的发病机制主要是由于肺泡表面活性物质的产生异常或者清除异常导致的。根据ＰＡＰ发病机制不同主要分为３型：自身免疫性、先天性、继发性.发病机制：1、自身免疫性ＰＡＰ：是最常见的临床类型，占所有ＰＡＰ的９０％。此型患者体内可检测到高滴度的IgＧ型抗粒细胞－单核细胞集落刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）抗体，这些抗体在血清及肺泡灌洗液中均可发现，称为特发性肺泡蛋白沉积症(ｉＰＡＰ）或自身免疫性ＰＡＰ。ＧＭ－ＣＳＦ是维持肺泡巨噬细胞成熟与吞噬功能、肺表皮面活性物质稳态、肺宿主防御机制、天然免疫反应的关键因素。自身免疫性ＰＡＰ患者体内存在高水平的ＧＭ－ＳＣＦ抗体，通过中和ＧＭ－ＣＳＦ，从而破坏ＧＭ－ＣＳＦ信号通路，引起肺泡巨噬细胞功能受损、数量减少，导致肺表面活性物质清除障碍，肺表面活性物质于肺泡内蓄积，诱发自身免疫性ＰＡＰ。2、先天性PAP：先天性ＰＡＰ少见，主要发病于新生儿。其发病机制主要由于基因突变，基因突变大致分为两种类型。第一，编码表面活性蛋白的基因发生突变，或者编码参与表面活性物脂质代谢的蛋白的基因发生突变，如：ＳＦＴＰＢ 突变、ＳＦＴＰＣ 突变、ＡＢＣＡ３突变、ＴＴＦ１（ＮＫＸ２．１）突变等［１５，１７］。第二，ＧＭ－ＣＳＦ受体α、β（ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ）发生基因突变。其为隐性突变，导致ＧＭ－ＣＳＦ信号通路破坏，表面活性物质清除障碍，肺表面活性物质的异常沉积于肺泡，导致ＰＡＰ。此种类型ＰＡＰ为遗传性ＰＡＰ，发病率小于１％，其血清中ＣＭ－ＣＳＦ抗体阴性，在临床表现、病理生理等方面与自身免疫性ＰＡＰ很难鉴别。 3、继发性PAP:
肺泡蛋白沉积症的影像学表现
标签：肺泡蛋白沉积症；影像学诊断
肺泡蛋白沉积症（PAP）是一种原因未明的少见疾病。其特点是肺泡内有不可溶性富磷脂蛋白沉积，临床症状主要表现为气短、咳嗽和咳痰。病理学检查以肺泡内充满有过碘酸雪夫（PAS）染色阳性的蛋白样物质为特征。该病由Rosen于1958年首次报道。肺泡蛋白沉着症根据病因可有原发性、继发性和先天性之分。本病临床特征性较低，临床误诊率较高，本文分析3例PAP影像资料，旨在提高对本病的认识。
1 材料和方法
1.1 病例資料
3例患者中男2例，女1例，病程10天-10个月不等，患者均有胸痛，不同程度的呼吸困难，咳嗽伴活动后气促2例。肺功能检查：3例患者均有限制性通气功能障碍和弥散功能受限。
1.2 影像学检查方法
3例患者行胸部x线及CT检查。CT采用Toshiba Aquilion 16多层螺旋CT扫描仪，扫描参数：电压120Kv、电流 250ma，采集层厚1mm×16/0.6s，重建层厚5mm，层距5mm，部分病例，将图像原始数据发送至Vitrea2工作站进行后处理，进行多平面重建（multiplannar reconstruction MPR）。其中2例同时进行增强扫描，造影剂为欧乃派克（300mg/ml）。MEDRAD高压注射器经肘前静脉团注75ml，注射速度2-3ml/s。
2 结果
本组3例患者均见双肺散在分布的毛玻璃样高密度影，密度欠均匀，形态呈三角形、方形和多边形，少数呈圆形、弧形或线形，全部病灶边界清楚。其中1例可见部分病灶融合呈片块状，所有病例纵隔内均未见明显肿大淋巴结，两侧胸腔未见明显积液。
本组3例影像学均未能正确诊断，2例诊断为肺炎，1例诊断为肺结核，后3例均经CT引导下经皮肺穿刺活检证实。
3 讨论
PAP是一种少见的肺部弥漫性病变，其发病率约为1/2百万，以30-50岁多见，约占80%［1］。发病年龄从新生儿至80岁以上老人，以中青年患者为主，男性居多。PAP的早期诊断较为困难，临床上见到的大多为中晚期病变，最终确
男性，26岁。活动后气短10天。查体：T：36.5℃，P：72次/分，R：20次/分，BP：
120/70mmHg，双肺听诊呼吸音清，未闻及干湿啰音，心率：72次/分，律齐。
肺泡蛋白沉积症（PAP）好发于30~50岁男性，可能与吸烟有关。临床上起病表现多隐蔽，主要表现有不同程度咳嗽、发热、胸闷、活动后气紧、乏力，部分可闻及肺内细湿锣音及/或肺底捻发音。支气管肺泡灌洗是唯一可用于该病诊断及治疗的方法，但约有20% ~25%患者可自行缓解，而不须特别治疗。
CT表现为双肺广泛的浸润阴影，边缘清晰、锐利，与正常肺组织截然分开，形成地图样改变，病变分布无规律性，边缘形态多样，可为弧形、直线形、三角形、四边形或多边形等。磨玻璃样阴影多见，其中见肺纹理穿行，部分可见支气管充气征。小结节影及小叶间隔增厚常见，其与磨玻璃阴影共同形成典型铺路石征。部分肺部感染患者可见肺门和/或纵隔淋巴结肿人。未见胸膜受累者。
本例的特征性表现是病变沿胸膜下分布，但是这种疾病的分布特点还是很典型的。特征性的“地图征”与“卵石征”，肺纹理与磨砂状阴影分界清晰，间隔分布着肺气肿组织。这种分布特征是由于肺泡内充满蛋白质样物质，肺小叶分布不均匀，当在肺门区呈蝶翼状分布时可形成中央性肺水肿征象，如果在肺周围分布则呈周围性肺水肿征象，小叶间隔明显增厚时与有沉积物的肺泡影相互交织形成“鹅卵石路”的现象，病变组织与正常组织的分界清晰锐利。是由于淋巴细胞浸润、水肿、纤维化、胶原沉积形成、肺泡间隔与小叶间隔增厚引起。
鉴别诊断
（1）肺水肿：肺门区片状实变影，较对称分布，形如蝶翼状，有向下垂部分布倾向，病灶变化快，常伴心影增人及胸腔积液。
（2）肺抱子菌肺炎：常见于免疫力低下人群，尤其是艾滋病患者，病变以磨玻璃阴影为主，肺气囊表现典型，对磺胺类药物敏感。
