米诺环素具有在成为缺血性卒中神经保护药物的潜力

Rac1调控线粒体生物功能减轻氧糖剥夺神经元的损伤来自中南大学湘雅医院叶治团队的最新研究阐明了miRNA-142-3p调控缺血性脑损伤后线粒体生物学以及线粒体功能以及Rac1与miRNA-142-3p相互作用的分子机制，其为临床缺血性脑损伤的治疗提供新的靶点和理论依据。

脑卒中已成为中国首要的死亡原因，也是中国成年人残疾的首要原因。

国内每年新发脑卒中患者约195万，且每年约150万人因脑卒中而死亡。

脑卒中包括缺血性和出血性卒中，其中缺血性卒中的发病率高于出血性卒中，占脑卒中总数的60%-70%。

脑卒中正严重威胁着人们的生命以及生存质量，而如何有效预防、减轻和治疗脑卒中成为目前医学研究的重点和难点之一。

活性氧所致的氧化应激反应是引起脑损伤的一个重要原因。

Rac1是Rho家族G蛋白的成员之一，在缺血缺氧损伤可促进细胞浆内Rac1向胞膜移动，并结合NADPH氧化酶的组件p47 PHOX，使Rac1活化及NADPH氧化酶活性增强，产生大量活性氧。

由于Rac1含有与GTP或GDP结合的高亲和力位点，能在有活性GTP结合形式和无活性GDP结合形式之间循环，从而其可作为“分子开关”特异性调控NADPH氧化酶，刺激内源性活性氧产生，参与细胞毒性改变。

因而Rac l蛋白被认为是NADPH 氧化酶的生物调控开关，是脑缺血再灌注损伤过程中关键因子。

微小RNA (miRNA)是一类长19-24个核苷酸的非编码RNA，并不能编码蛋白。

微小RNA可与靶点mRNA结合，抑制蛋白的翻译。

叶治等的既往研究已证实，稳定存在于哺乳动物血清和血浆中的微小RNA是由组织和细胞主动分泌的，可作为疾病的新型生物标记物，并可起到细胞内分子信号传递的作用。

而miRNA-142-3p可通过负调控Rac1的活性，参与肿瘤的发生发展以及心肌缺血性损伤，但其是否也参与脑缺血再灌注损伤，目前尚无报道。

叶治等利用原代皮质神经元氧糖剥夺模型体外模拟脑缺血再灌注损伤，发现氧糖剥夺损伤可以下调miRNA-142-3p的表达。

米诺环素对小鼠脑缺血再灌注后脑水肿的作用及机制研究汤建军;赵永波;王铭琴【期刊名称】《中国神经精神疾病杂志》【年(卷),期】2009(035)007【摘要】目的观察米诺环素对小鼠脑缺血再灌注后脑水肿、神经功能评分、以及缺血脑组织基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)-2、-9表达的影响.方法雄性BALB/C 小鼠30只,随机分为米诺环素组和对照组,分别在缺血再灌注时接受米诺环素和生理盐水腹腔注射干预;再灌注6 h、24 h、48 h进行神经功能评分;再灌注48 h断头取脑,每组各取5只小鼠的缺血侧大脑半球提取蛋白,Western-blot测定MMP-2、-9的蛋白表达情况;其余小鼠测定缺血侧大脑半球脑组织含水量.结果米诺环素组小鼠神经功能评分小于对照组小鼠;米诺环素组小鼠脑组织含水量低于对照组小鼠;米诺环素组小鼠MMP-2、-9表达水平低于对照组小鼠.差异有统计学意义(P＜0.05).结论米诺环素能减轻小鼠脑缺血再灌注后脑水肿程度,改善小鼠的神经功能评分,这种作用可能与其抑制MMP-2、-9的表达有关.【总页数】3页(P426-428)【作者】汤建军;赵永波;王铭琴【作者单位】上海交通大学附属第一人民医院神经内科,上海交通大学医学院,上海,200080;上海交通大学附属第一人民医院神经内科,上海交通大学医学院,上海,200080;上海交通大学附属第一人民医院神经内科,上海交通大学医学院,上海,200080【正文语种】中文【中图分类】R743【相关文献】1.七十味珍珠丸对大鼠脑缺血再灌注损伤后脑水肿的改善作用 [J], 朱敏侠;戎浩;刘晓丽;王世华;孙芳云;李杨2.针刺对脑缺血再灌注后脑水肿的干预作用 [J], 赵小文;董勤;沈梅红3.丁苯酞预处理对抗大鼠脑缺血再灌注损伤后脑水肿的作用机制 [J], 杨霄鹏;李秋芳;杨瑞玲4.米诺环素对大鼠脑缺血再灌注后脑水肿的影响 [J], 熊建忠;易飞5.川蛭通络胶囊对小鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用及机制研究 [J], 杨海燕;李彦;孔咏梅因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

米诺环素对黑质急性炎症的保护作用及与自噬相关性研究黄丹青; 孙奕; 王芬; 杨亚萍; 徐畅; 王变荣; 郑慧芬【期刊名称】《《实用老年医学》》【年(卷),期】2019(033)011【总页数】6页(P1046-1051)【关键词】米诺环素; 自噬; 小胶质细胞; 炎症【作者】黄丹青; 孙奕; 王芬; 杨亚萍; 徐畅; 王变荣; 郑慧芬【作者单位】210024 江苏省南京市南京医科大学附属老年医院神经内科; 215123 江苏省苏州市苏州大学神经科学研究所【正文语种】中文【中图分类】R749.1帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是一种常见的神经系统退行性疾病，其病因尚未完全明确，研究表明，免疫/炎症机制参与了PD的发病[1]。

小胶质细胞是脑内主要的免疫/炎症细胞，小胶质细胞的激活，是PD等神经退行性疾病的共同病理生理机制。

黑质部位小胶质细胞的数量是脑内其他部位的4.5倍，因此该部位对炎症刺激更为敏感，一旦小胶质细胞的过度激活呈慢性、持续性状态，就会分泌出大量的促炎因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-β(IL-β)、一氧化氮(NO)等，最终导致该部位多巴胺神经元细胞严重受损甚至死亡[1]。

受伤的神经元细胞同时还生成一些物质，如α-突触核蛋白(α-synuclein)[2]，其病理性蓄积的发生早于多巴胺神经元的死亡，而细胞自噬功能障碍是导致α-synuclein清除障碍和异常积聚的重要因素[3-4]。

随着对自噬应激认识的深入，日益认识到单纯的自噬激活并不能对α-synuclein 病理性蓄积引起的多巴胺能神经元死亡发挥保护作用，若自噬诱导与自噬降解之间失平衡反而可能会加剧神经元损伤。

四环素类抗生素是一类广谱碱性抗生素，其半合成有多西环素和米诺环素(minocyclein)等。

早已有研究发现，米诺环素能通过血脑屏障，在脑脊液和中枢神经系统中有很高的血药浓度，且具有显著的神经保护作用[5]。

米诺环素增加情绪有关脑区ΔFosB的表达来减轻LPS诱导的小鼠神经炎性反应李岚岚;修建波;沈岩;许琪【摘要】目的探究转录因子ΔFosB在米诺环素减轻脂多糖(LPS)诱导的神经炎性反应中的作用.方法成年C57BL/6小鼠连续3 d经腹膜内注射0.9％氯化钠溶液或米诺环素(50 mg/kg),第3天再分别注射0.9％氯化钠溶液或LPS(0.83 mg/kg),注射后6或24 h取样.用免疫组化实验观察特定脑区小胶质细胞形态和ΔFosB的表达,以分析米诺环素对LPS导致神经炎性反应的抑制作用和ΔFosB的表达分布.用Image-Pro Premier 3D分析图像,用GraphPad Prism进行统计学分析.结果米诺环素可以有效减少蓝斑(LC)中LPS导致的小胶质细胞胞体面积的增加(P<0.05),减少中枢的炎性反应.同时,米诺环素增加了抑郁症相关脑区LC(P<0.001),臂旁核(LPB,P<0.05)和下丘脑室旁核(PVN,P<0.05)中ΔFosB的表达.结论米诺环素可能通过增加情绪有关脑区LC,LPB,PVN中ΔFosB的表达来减轻脂多糖诱导的神经炎性反应.【期刊名称】《基础医学与临床》【年(卷),期】2019(039)007【总页数】6页(P943-948)【关键词】抑郁症;ΔFosB;米诺环素;小胶质细胞【作者】李岚岚;修建波;沈岩;许琪【作者单位】中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院生物化学与分子生物学系医学分子生物学国家重点实验室,北京100005;中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院生物化学与分子生物学系医学分子生物学国家重点实验室,北京100005;中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院生物化学与分子生物学系医学分子生物学国家重点实验室,北京100005;中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院生物化学与分子生物学系医学分子生物学国家重点实验室,北京100005【正文语种】中文【中图分类】R319重度抑郁症(major depressive disorder, MDD)是当前世界第4大疾病之一，患者会产生显著而持久的心境低落。

米诺环素抑制促炎因子生成保护多巴胺能神经元汪锡金;颜志强;谷胜利;叶民;刘振国【摘要】Objective To investigate the effect of minocycline on inflammation-induced dopaminergic neurodegeneration. Methods SD rat model of inflammation-induced dopaminergic neurodegeneration was established in mesencephalic neuron/ glia cultures by lipopolysaccharides. The culture system was treated by minocycline before or after the addition of lipopolysaucharides. The number of dopaminergic neurons was determined by immunocytochemistry and cell counting. Cell bioactivity was detected by liquid scintillation uptake assay. Besides, the changes of key proinflammatory factors such as tumor necrosis factor-α (TNF-α) (by ELISA), interleukin-1β (IL-1β) ( by ELISA), nitric oxide ( NO) ( by Griess method) and superoxide (by cytochrome C reduction method) were examined in the cultures. Results Minocycline (2-10 (μmol/L) pretreatment dose-dependently attenuated the reduction in dopamine uptake and dopaminergic cell number in mesencephalic cultures treated with lipopolysaccharides ( 1 - 100 ng/mL). Minocycline (10 μmol/L) posttreatment also protected dopaminergic neurons from lipopolysaccharides (10 ng/mL) -induced neurodegeneration inneuron/glia cultures. Minocycline pretreatment and posttreatment significantly inhibited the production of TNF-a, IL-1β. NO and superoxide in neuron/glia cultures. Conclusion Minocycline may protect meseneephaiic dopaminergie neurons treated with lipopolysaccharides byinhibiting the production of proinflammatory factors%目的探讨米诺环素对炎症介导的中脑多巴胺能神经元损伤的影响.方法应用脂多糖处理中脑原代神经元/胶质细胞培养体系建立SD大鼠多巴胺能神经元损伤的炎症机制模型,于脂多糖处理该培养体系前或后加入米诺环素,免疫细胞化学法检测酪氨酸羟化酶阳性神经元的数目,液闪测定法测定多巴胺摄取力,并检测肿瘤坏死因子-α(TNF-α)(ELISA法)、白介素-1β(IL-1β)(ELISA法)、一氧化氮(NO)(Griess法)和超氧阴离子(细胞色素C 还原法)等促炎因子的变化.结果米诺环素(2～10 μmol/L)前处理对脂多糖(J～100 ng/mL)诱导的中脑多巴胺能神经元损伤具有显著的保护作用.呈剂量依赖性；米诺环素( 10μmol/L)后处理对脂多糖(10 ng/mL)诱导的中脑多巴胺能神经元损伤也具有显著的保护作用；米诺环素显著降低促炎因子TNF-α、IL-1β、NO和超氧阴离子的生成.结论米诺环素在脂多糖处理的中脑神经元/胶质细胞培养体系中可能通过抑制促炎因子生成保护多巴胺能神经元.【期刊名称】《上海交通大学学报（医学版）》【年(卷),期】2012(032)006【总页数】5页(P711-715)【关键词】帕金森病;米诺环素;多巴胺能神经元;促炎因子【作者】汪锡金;颜志强;谷胜利;叶民;刘振国【作者单位】上海交通大学医学院附属新华医院神经内科,上海200092;中国科学院上海生命科学研究院实验动物中心,上海201615;上海长宁区同仁医院神经内科,上海200050;南京明基医院神经内科,南京210019;上海交通大学医学院附属新华医院神经内科,上海200092【正文语种】中文【中图分类】R-332;R742.5近年来，越来越多的研究[1-10]表明，免疫/炎症机制在帕金森病(Parkinson’s disease，PD)的发病和病情进展中起重要作用。

中枢神经系统中小胶质细胞特性与功能的相关研究进展小胶质细胞（microglia）功能上属于单核巨噬细胞的一种，在中枢神经系统（central nervous system，CNS）中广泛分布。

在CNS中，小胶质细胞被活化后能发挥免疫应答作用，参与并促进神经系统中多种疾病及应急损伤的发生、发展。

小胶质细胞被激活后具有了吞噬作用，能杀伤病原微生物，清除变性的细胞碎片，分泌生长因子，起着促进组织修复的作用。

但激活的小胶质细胞同时能分泌多种炎症细胞因子、一氧化氮、蛋白酶等，在损伤组织中也同时能促进炎症的发展，加重继发性脑损伤的作用。

因此，适当地促进或抑制小胶质细胞的功能对中枢神经系统疾病的诊治有着重要意义。

标签：中枢神经系统；小胶质细胞；特性；功能在CNS的所有胶质细胞中，小胶质细胞占了其总数的5%～20%[1]。

正常状态下，小胶质细会静息地分布在大脑和脊髓等中枢神经系统中。

有研究证明，静息状态下的小胶质细胞并不是完全静止，它们会通过胞突不停地检测外周环境，监视着周围的微环境变化。

当其存在的区域发生病理改变的时候，小胶质细胞即可从静息状态迅速地活化、增殖，通过各种途径介导多种免疫反应，并能像巨噬细胞般发挥吞噬作用[2]。

同时，小胶质细胞亦能分泌多种细胞毒性因子和神经营养因子，参与局部组织的病理发展过程。

本文将对小胶质细胞的特性和在疾病发展中的功能及其改变作一综述。

1 小胶质细胞的特性1.1 小胶质细胞的起源1921年Hortega提出的小胶质细胞起源于中胚层而不是外胚层的观点现在已经得到了证实[2]。

Hortega认为，初始的时候小胶质细胞发育自中胚层，在胚胎发育的后期，血管开始形成时才由此侵入脑内。

Ling 等[3]的研究表明，血液中的单核细胞在婴儿出生后早期即进入中枢神经系统内再转变成阿米巴小胶质细胞，而后在CNS内分化成成熟分支状的小胶质细胞。

1.2 小胶质细胞的转移目前的研究已经证实，小胶质细胞产生自中胚层骨髓造血干细胞，因此，小胶质细胞必须通过某些特定的途径才能进入中枢神经系统。