磺酰脲类降糖药的合成

糖尿病患者口服磺酰脲类和非磺酰脲类用药教育磺酰脲类口服降糖药属于促胰岛素分泌药，临床主要用于胰岛功能尚存的2型糖尿病且单纯饮食控制无效者。

三代：第一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲；第二代：格列本脲、格列吡嗪，作用可增加数十至上百倍；第三代：格列美脲、格列齐特，不仅可降血糖，且能改变血小板功能，对糖尿病患者容易凝血和有血管栓塞倾向的问题可能有益。

药理作用：1、降血糖：该类药降低正常人血糖，对胰岛功能尚存的病人有效，但对1型糖尿病病人及切除胰腺的动物则无作用。

机制是：1）刺激胰岛B细胞释放胰岛素。

作用于B细胞膜上的ATP敏感的钾离子通道，促进钙离子内流及细胞内钙离子浓度增高，刺激含有胰岛素的颗粒外移和胰岛素释放，使血糖下降。

2）降低血清糖原水平。

3）增加胰岛素与靶组织的结合能力。

2、对水排泄的影响：格列本脲、氯磺丙脲有抗利尿作用，但不降低肾小球滤过率，而是促进ADH 分泌和增强其作用的结果，可用于尿崩症。

3、对凝血功能的影响：这是第三代磺酰脲类的特点，能使血小板粘附力减弱，刺激纤溶酶原的合成。

体内过程：磺酰脲类降糖药在胃肠道吸收迅速而完全，与血浆蛋白结合率高，多数药物在肝内氧化成羟基化化合物，并迅速从尿中排出。

甲苯磺丁脲口服后3~5h 达峰值，t1/2约8h作用维持6~12h，每日给药三次；氯磺丙脲t1/2长约36h，部分以原形由肾小管分泌排出，排泄缓慢，每天只需给药一次；格列本脲口服后2~6h 血浆浓度达高峰，作用维持15h，每天用药1~2次；格列吡嗪口服后1~2h达峰浓度，t1/2约2~4h，作用维持6~10h，灭活及排泄快，较少发生低血糖；格列齐特吸收速度因人而异，t1/2约为10h，95%在肝内代谢，5%原形自尿排泄；格列喹酮作用时间维持8h，5%经肾脏排泄；格列美脲与受体结合及解离的速度皆较格列本脲快，较少引起较重的低血糖。

本品口服后较迅速而完全吸收，空腹或进食时对吸收无明显影响，达峰时间为2~3h，血浆半衰期约为5~8h，作用持续24h，每天只需给药一次。

抗生素1.抗生素按化学结构可分为哪几大类？各举一例药物。

(1)β-内酰胺抗生素:青霉素,氨苄西林,阿莫西林(2)四环素类抗生素:四环素(3)氨基糖苷类抗生素:阿米卡星,庆大霉素(4)大环内酯类抗生素:红霉素,罗红霉素,阿奇霉素(5)其他:氯霉素2.简述青霉素对酸、碱、酶的不稳定性,试以反应式表示。

(1)在强酸条件下或氯化高汞的作用下,β-内酰胺环发生裂解,生成青霉酸,青霉酸与水生成青霉醛酸,青霉醛酸不稳定,释放出二氧化碳,生成青霉醛。

另一途径为青霉酸脱二氧化碳生成青霉噻唑酸,在分解为D-青霉胺和青霉醛。

在弱酸(pH=4)的室温条件下,侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻β-内酰胺环,再经重排生成青霉二酸,青霉二酸可进一步分解生成青霉胺和青霉醛。

(2)在碱性条件下,碱性基团向β-内酰胺环进攻,生成青霉酸,青霉酸加热时易失去二氧化碳,生成青霉噻唑酸,遇氯化高汞青霉噻唑酸进一步分解生成青霉胺和青霉醛。

(3)在β-内酰胺酶的作用下,酶中亲核性基团向β-内酰胺环进攻,生成青霉酸(青霉酸加热时易失去二氧化碳,生成青霉噻唑酸,遇氯化高汞青霉噻唑酸进一步分解生成青霉胺和青霉醛)。

3.简述寻找耐酸、耐酶、广谱青霉素的研究方法。

(1)耐酸青霉素的设计原理:天然青霉素V的6位酰胺侧链上连有吸电子基,可阻碍电子转移,避免分子内重排,增加了对酸的稳定性。

为寻找耐酸青霉素提供了基本思想,即在6位酰胺基的α位引入O、N、X等电负性原子,从而合成了一系列耐酸的青霉素。

(2)耐酶青霉素的设计原理:通过改变6位侧链,引入立体障碍大的基团,可以阻止青霉素和β-内酰胺酶的活性中心作用,同时可以限制侧链和酰胺C=O之间的单键旋转,迫使青霉素分子变成一种与酶活性中心不易适应的构型,降低了青霉素与酶活性中心作用的适应性,从而保护了分子中的β-内酰胺环。

(3)广谱青霉素的设计原理:对G+菌的作用低于青霉素G,但对G-菌却显示较强的抑制作用。

磺酰脲类降糖药物的作⽤机制磺酰脲类降糖药物的作⽤机制班级：02⼝腔姓名：刘晓默指导教师：王⼦梅、徐锦【摘要】磺酰脲（SU）类降糖药是20世纪50年代中期第⼀个问世的⼝服降糖药，主要适⽤于II型糖尿病。

本⽂主要对其发展简史、药物在体内的作⽤机制即胰腺内和胰腺外的作⽤机制做了综合论述。

尤其是对胰腺内的依赖ATP敏感的钾离⼦通道（K+-ATP）途径的作⽤机制论述详尽，对SUR的分⼦结构、基因结构、功能以及SUR1基因多态性与II型糖尿病的关系，论述的较为清晰。

【关键词】磺酰脲（SU）类降糖药、依赖ATP敏感的钾离⼦通道（K+-ATP）、甲苯磺丁脲、格列美脲、磺酰脲类受体（SUR）、SUR基因【Abstract】Sulphonylurea（SU）is the first oral Antidiabetic Drug in the middle of 1900s, wich is used in Type II diabetes. The article introduces its history and its Pharmacological actions in the body. Particularly the pathway of ATP depended potassium channel in the pancreas is demonstrated exhaustively. The SUR molecule structure, gene structure, function and the multiplicity of SUR1 gene are discussed clearly.【Key words】diabetes , sulphonylurea（SU）, sulphonylurea receptor ( SUR ), SUR gene⼀、磺酰脲类降糖药物发展简史[1]磺酰脲（sulphonylurea, SU）类降糖药问世，已有半个多世纪了。

第十二章降血糖药、骨质疏松治疗药物及利尿药Hypoglycemic Drugs，Osteoporosis Drugsand Diuretics概述糖尿病是一种常见病。

它是以血糖增高为特征的代谢紊乱性内分泌疾病,可出现“三多一少”（多尿、多饮、多食、体重减少出现疲乏和消瘦）等症状，严重时可发生酮症酸中毒，并能诱发多种并发症。

降血糖药通过减少机体对糖的摄取或加快糖代谢，从而使血糖下降。

Ⅰ型糖尿病多发生于青少年，病人胰岛素分泌缺乏，必须依赖胰岛素治疗维持生命。

Ⅱ型糖尿病多见于中、老年人，其胰岛素的分泌量并不低甚至还偏高，主要病因是机体对胰岛素不敏感（即胰岛素抵抗）。

胰岛素抵抗是指体内组织对胰岛素的敏感性降低，外周组织如肌肉、脂肪对胰岛素促进葡萄糖摄取的作用发生了抵抗。

胰岛素是由人体胰腺β细胞分泌的身体内惟一的降血糖激素。

糖尿病目前不能根治，但可以良好的控制。

如果在医师的指导下，正确运用好现在的三类基本疗法，包括饮食、运动、降糖药物的综合疗法，而进行终生治疗，绝大多数患者可以同正常人一样生活和工作。

降糖药胰岛素类：胰岛素等口服降糖药磺酰脲类：甲苯磺丁脲格列本脲等双胍类：二甲双胍等α-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖等促进胰岛素分泌剂：瑞格列奈等噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂：吡格列酮、罗格列酮等分类第一节降血糖药物Hypoglycemic Drugs糖尿病胰岛素依赖型（Ⅰ型）—胰岛素及其类似物非胰岛素依赖型（Ⅱ型）胰岛素分泌促进剂胰岛素增敏剂α-葡萄糖苷酶抑制剂一、胰岛素及其类似物胰岛素是胰脏β-细胞分泌的一种肽类激素，是治疗Ⅰ型糖尿病的有效药物。

Glu-Val-Ile-Gly-HGln-Cys-Cys-Thr-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Tyr-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn-OH Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu Asn-Val-Phe-H HO-Thr-Lys-Pro-Thr-Tyr-Phe-Phe-Gly-Arg A链B链人胰岛素的化学结构由51个氨基酸组成。

第十章利尿药及合成降血糖药物要求:1、掌握口服降血糖药的结构类型。

掌握甲苯磺丁脲、格列本脲、盐酸二甲双胍的化学名、结构、理化性质和用途。

熟悉磺酰脲类口服降血糖药的结构与代谢、作用时间的关系。

熟悉氯磺丙脲、格列吡嗪的结构和用途。

了解磺酰脲类口服降血糖药的发展。

了解格列美脲、米格列醇的结构和用途。

2、掌握利尿药的分类及各类药物的作用机制。

掌握氢氯噻嗪的结构、化学名、理化性质、体内代谢、临床应用及合成路线。

熟悉呋噻米、螺内酯的结构、化学名、代谢及应用。

了解依他尼酸、乙酰唑胺、氨苯蝶啶的结构及应用。

第一节口服降血糖药一、糖尿病及降糖药的分类1.糖尿病一般可分为两类：1)I型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病，IDDM），胰岛素分泌极少，绝对不足，须人工注射胰岛素来满足身体需要，多发生于青少年；2)II型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病，NIDDM），胰岛素分泌相对不足，可通过口服降糖药来控制血糖而缓解症状。

多见于成年人，尤其四十岁以上的人。

2.降糖药的分类1)磺酰脲类（Sulfonylureas)2)双胍类(Biguanides)3)葡萄糖苷酶抑制剂, 胰岛素增效剂, 非磺酰脲结构口服降糖药.二、甲苯磺丁脲Tolbutamide1.化学名：4-甲基-N-[（丁氨基）羰基]苯磺酰胺2.英文名：N-[(butylamino)carbonyl]-4-methylbenzenesulfonamide).3.本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，无味。

易溶于丙酮和氯仿，溶于乙醇，几乎不溶于水。

mp:126-130°C.4.理化性质Tolbutamide具有酸性，可溶于碱。

可用酸碱滴定法进行含量测定。

5.稳定性在酸中脲不稳定，受热易分解。

析出对甲苯磺酰胺沉淀mp 138℃硫酸正丁胺用氢氧化钠溶液加热,产生正丁胺的臭味.6.合成7.代谢与血浆蛋白结合在肝脏氧化而失活主要由肾脏排出肝、肾功能不良者忌用8.发现1)1942年，Janbon等用磺胺类抗菌药磺胺异丁基噻二唑（IPTD）治疗伤寒病时，病人出现了低血糖反应。

磺脲类降糖药瑞易宁--第二代磺脲类降糖药，起效快，耐受好，副作用药剂名称：格列吡嗪药理作用：·瑞易宁的活性成分为格列吡嗪，采用“胃肠道治疗系统”制备的控释片剂·本药是一种磺脲类口服降血糖药，通过刺激胰腺释放胰岛素，产生急性降低血糖作用 ·另一个重要作用机制是胰腺外效应，增加胰岛素敏感性并降低肝糖生成·糖尿病病人服用后，对膳食的胰岛素趋化反应增加·治疗6个月后，餐后胰岛素和C-肽反应持续增强，空腹胰岛素水平无显著增加·每天服5mg、10mg和20mg，治疗中、重度糖尿病者，统计学上可显著降低血红蛋白A1 C、空腹血糖和餐后血糖·药物疗效在年轻及老人中相似，也不受性别、种族或体重的影响·在长期试验中，瑞易宁的作用效果在81%的病人中保持至12个月，可有效地控制血糖，并且对病人的血脂蛋白无有害影响用法用量：· II型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病，NIDDM）患者的初始剂量为5mg/次/日·根据血糖情况来调整剂量，最大剂量为20mg/次/日禁忌症：糖尿病酮症酸中毒者不良反应：乏力、头痛、头晕、紧张、震颤、腹泻、胃肠胀气及低血糖，但以上不良反应较少见，一般都能耐受。

注意事项：·严重胃肠道狭窄的病人慎用·肾或肝功能损害的病人须延长给药间隔·注意避免发生低血糖·发热、创伤、感染或行外科手术时，可发生血糖失控，届时应及时调整用量或临时改用胰岛素·长期用药可致药效降低，所以应定期监测血糖、尿糖、血红蛋白A1c·儿童、老年病人、妊娠和哺乳妇女慎用剂型规格：控释片：5mg/片，14片/盒格列美脲,第三代磺脲类降糖药什么是格列美脲?格列美脲属于长效磺酰脲类口服降糖药物，使用后可增加胰岛素的分泌量，一般被归为第三代磺酰脲类促胰岛素分泌剂。

此外，本药还有改善胰岛素敏感性的作用。