第二十一章 免 疫 缺 陷 病免疫缺陷病（immunodeficiency disease , IDD）是免疫系统先天发育不全或后天损害而使免疫细胞的发育、分化、增殖和代谢异常，并导致免疫功能障碍所出现的临床综合征（图21-1）。
IDD按病因不同分为原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency disease, PIDD)和获得性免疫缺陷病（acquired immunodeficiency disease, AIDD）两大类；根据主要累及的免疫系统成分不同，可分为体液免疫缺陷、细胞免疫缺陷、联合免疫缺陷、吞噬细胞缺陷和补体缺陷等。
IDD的主要临床特点是：1. 感染 患者对各种病原体的易感性增加，易发生反复感染且难以控制，往往是造成死亡的主要原因。
感染的性质主要取决于免疫缺陷的类型，如体液免疫缺陷、吞噬细胞和补体缺陷导致的感染，主要由化脓性细菌如葡萄球菌、链球菌和肺炎双球菌等引起，临床表现为气管炎、肺炎、中耳炎等等。
细胞免疫缺陷导致的感染主要由病毒、真菌、胞内寄生菌和原虫引起。
2. 肿瘤 PIDD患者尤其是T细胞免疫缺陷者，恶性肿瘤的发病率比同龄正常人群高100～300倍，以白血病和淋巴系统肿瘤等居多。
3．自身免疫病 PIDD有高度伴发自身免疫病的倾向，正常人群自身免疫病的发病率约0.001%～0.01%，而免疫缺陷者可高达14%，以SLE、类风湿性关节炎和恶性贫血等多见。
4. 遗传倾向 多数PIDD有遗传倾向性，约1/3为常染色体遗传，1/5为性染色体隐性遗传。
15岁以下PIDD患者多为男性。
第一节 原发性免疫缺陷病PIDD又称为先天性免疫缺陷病（congenital immunodeficiency disease,CIDD）, 是由于免疫系统遗传基因异常或先天性免疫系统发育障碍而致免疫功能不全引起的疾病。
根据所累及的免疫细胞或免疫分子，分为特异性免疫缺陷（如B细胞或T细胞缺陷、联合免疫缺陷）和非特异性免疫缺陷（如补体缺陷和吞噬细胞缺陷）。
随着分子生物学技术的发展，目前已对某些原发性免疫缺陷病的基因突变或缺失进行了定位（表21-1），从而为阐明其发病机制及临床诊断和治疗奠定了基础。
表21-1 原发性免疫缺陷病及基因缺失病 名 发病机制 免疫缺陷 遗传方式 缺陷基因位点 对感染的易感性B细胞缺陷病X-性连锁无丙种球蛋白血症 Btk缺陷 无成熟B细胞 XL Xq21 X-性连锁高IgM综合征 CD40L缺陷 无Ig类别转换 XL Xq26 选择性IgA缺乏综合征 未确定 低或无IgA AR或AD 未明T细胞缺陷病DiGeorge 综合征 胸腺发育不全 T、B细胞发育障碍 AD 22q11 T细胞信号转导缺陷 CD3ε或γ链基因缺陷 TCR-CD3表达或功能受损 未明联合免疫缺陷病严重联合免疫缺陷 RAG-1/RAG-2缺陷 无TCR和Ig基因重排 AR 11p13（SCID） ADA缺陷 T、B细胞代谢障碍 AR 20q13 PNP缺陷 T、B细胞代谢障碍 AR 14q13 JAK-3缺陷 IL-2,4,7,9,15信号缺陷 AR 19p13 MHC Ⅱ类基因启动子缺陷 无MHC Ⅱ类分子 AR 16p13 （裸淋巴细胞综合征）XSCID γc链缺失 无T细胞Wiskott-Aldrich综合征 WASP基因缺陷 对多糖的抗体应答缺陷 XL Xp11T细胞和血小板受损IFN-γ受体缺陷病 IFN-γ受体缺陷 抗分枝杆菌免疫受损 AR 6q23 毛细血管共济失调 同源PI-3激酶缺陷 T细胞减少 AR 11q22吞噬细胞缺陷病慢性肉芽肿 cyt p91phox缺陷 无杀菌性呼吸爆发 XL Xp21cyt p67phox 缺陷 无杀菌性呼吸爆发 AR 1q25cyt p22phox缺陷 无杀菌性呼吸爆发 AR 16q24 Chediak-Higashi综合征 细胞间转运蛋白缺陷 溶菌作用缺乏 AR 1q42 白细胞黏附缺陷病 整合素β2缺陷 白细胞外渗 AR 21q22补体缺陷病 胞外菌、病毒胞外菌呼吸道感染 普遍普遍胞内菌、病毒呼吸道感染胞外菌、真菌胞外菌补体固有成分缺陷 补体固有成分缺陷 免疫复合物病和反复感染 AR阵发性夜间血红蛋白尿 pig-α基因缺陷 红细胞膜缺乏DAF和MIRL遗传性血管神经性水肿 C1INH缺陷 C2a产生过多 ADAR：常染色体隐性遗传 AD：常染色体显性遗传 XL：X-性连锁 ADA：腺苷脱氨酶 PNP：嘌呤核苷磷酸化酶一、 原发性B细胞缺陷原发性B细胞缺陷是B细胞先天性发育不全，或由于B细胞不能接受T细胞传递的信号，而导致抗体产生减少的一类疾病。
该病以体内Ig水平降低或缺失为特征，患者外周血B细胞减少或缺失，T细胞数目正常，临床表现为反复化脓性细菌感染及对某些病毒（如脊髓灰白质炎病毒）的易感性增加。
（一）X性联无丙种球蛋白血症X性连锁无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinaemia , XLA ）是最常见的原发性B细胞缺陷病，又称Bruton病，为X性连锁隐性遗传，多见于男性婴幼儿。
该病的发病机制为B细胞的信号转导分子酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase, Btk）基因缺陷。
在B细胞分化成熟的早期，胞浆中Btk被磷酸化后，与G蛋白、Src家族成员结合，参与细胞内活化信号转导。
若该基因突变或缺失，则酪氨酸激酶合成障碍，B细胞发育停滞于前B细胞状态，导致成熟B细胞数目减少，甚至缺失。
该病特点是血循环和淋巴组织中B细胞数目减少或缺失，血清中各类Ig水平明显降低或缺失（IgG<2g/L），而T细胞数量及功能正常。
患儿出生6～9个月后发病，临床上以反复化脓性细菌感染为特征，某些患儿还伴有自身免疫病。
（二）选择性IgA缺陷选择性IgA缺陷（selective IgA deficiency）是一种最常见的选择性Ig 缺陷，为常染色体显性或隐性遗传。
该病主要特点是：血清IgA<50mg/L，SIgA含量极低，IgM和IgG水平正常或略高；患者细胞免疫功能正常，多无明显症状，或仅表现为呼吸道、消化道、泌尿生殖道反复感染，少数可出现严重感染；患者常伴有自身免疫病和超敏反应性疾病。
(三) X-性联高IgM综合征X-性联高IgM综合征（x-linked hyperimmunoglobulin M syndrome, XHM）是一种罕见的免疫球蛋白缺陷病，为X性联隐性遗传。
该病发病机制是X染色体上CD40L基因突变，使T细胞表达CD40L缺陷，T细胞与B细胞相互作用受阻，导致B细胞不能增殖和不能进行Ig类别转换。
患者IgG、IgA、IgE缺乏，但IgM增高，有时高达10mg/ml(正常为1.5mg/ml)；外周血和淋巴组织中有大量分泌IgM的浆细胞；血清中含大量抗中性粒细胞、血小板和红细胞的自身抗体。
患儿易反复感染，尤其是呼吸道感染，比低水平免疫球蛋白缺陷病表现更为严重。
二、 原发性T细胞缺陷原发性T细胞缺陷是涉及T细胞发育、分化和功能障碍的遗传性缺陷病。
T 细胞缺陷不仅缺乏效应T细胞，也间接致单核/巨噬细胞和B细胞功能障碍，故常伴有体液免疫缺陷。
以T细胞缺陷为主的疾病包括DiGeorge综合征和T细胞信号转导缺陷等。
（一）DiGeorge综合征DiGeorge综合征（DiGeorge syndrome）又称先天性胸腺发育不全（congenital thymic hypoplasia，CTH），是因22号染色体某区域缺失，胚胎早期第Ⅲ、Ⅳ对咽囊发育不全所致。
患儿胸腺、甲状旁腺、主动脉弓、唇和耳等发育不良，具有鱼状唇、眼间距宽和耳朵位置偏低等面部特征。
患者T细胞数目降低，缺乏T细胞应答；B细胞数目正常，但用特异性TD抗原刺激后不产生相应抗体。
胸腺移植可有效治疗T细胞缺陷。
DiGeorge综合征临床表现为：易反复感染病毒、真菌、原虫及胞内寄生菌；接种卡介苗、牛痘、麻疹等减毒活疫苗可发生严重不良反应，甚至导致死亡。
（二）T细胞活化和功能缺陷T细胞膜分子表达异常或缺失可导致T细胞活化和功能缺陷。
如CD3ε或γ链基因变异引起TCR-CD3复合物表达或功能受损；ZAP-70基因变异，不能产生ZAP-70蛋白，导致TCR信号向下游转导障碍，T细胞不能增殖及不能分化为效应细胞。
三、 原发性联合免疫缺陷联合免疫缺陷病（combined immunodeficiency disease，CID）是一类因T、B细胞均出现发育障碍或缺乏细胞间相互作用所致的疾病，多见于新生儿和婴幼儿。
（一）重症联合免疫缺陷病重症联合免疫缺陷病（severe combined immunodeficiency disease，SCID）是源自骨髓干细胞的T、B细胞发育异常所致的疾病，包括常染色体隐性遗传和X-性联隐性遗传两种类型。
1．X-性连锁重症联合免疫缺陷病（X-linked SCID, XSCID）是SCID中最为常见者，约占SCID的50%，为X性联遗传缺陷。
该病发病机制是IL-2Rγ链基因突变。
IL-2Rγ链参与IL-2、IL-4、IL-7等等多种细胞因子的信号转导，并调控T细胞、B细胞分化发育和成熟。
γc基因突变使T细胞发育停滞于pro-T阶段，从而发生SCID。
患者T细胞和NK细胞缺乏或显著减少；B细胞数量正常但功能障碍。
2．常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病（1）腺苷脱氨酶（adenosine deaminase，ADA）和嘌呤核苷磷酸化酶(purine nucleotide phosphorylase, PNP)缺陷引起的SCID：属常染色体遗传性SCID，由ADA基因缺陷或PNP基因缺陷所致。
ADA或 PNP基因缺陷导致两种相应酶缺乏，使对淋巴细胞有毒性作用的核苷酸代谢产物dATP或dGTP积聚，它们抑制DNA 合成所必需的核糖核苷还原酶，影响淋巴细胞的生长和发育。
该病主要表现为T 及B细胞受损，患者反复出现病毒、细菌和真菌的感染。
（2）MHC Ⅰ类分子或MHC Ⅱ类分子缺陷引起的SCID1）MHC Ⅰ类分子缺陷：该病为常染色体隐性遗传，由于TAP基因突变，内源性抗原不能经TAP转运至内质网中。
未结合抗原肽的MHC Ⅰ类分子难以表达于淋巴细胞表面，使CD8+T细胞介导的免疫应答缺乏，患者常表现为慢性呼吸道病毒感染。
2）MHC Ⅱ类分子缺陷：又称裸淋巴细胞综合征(bare lymphocyte syndrome，BLS)，为常染色体隐性遗传。
该病发病机制是：Ⅱ类反式活化子（class Ⅱ transactivator , CⅡTA）基因缺陷导致MHC Ⅱ类分子表达障碍，或因RFX5和RFXAP基因突变，不能合成与MHC Ⅱ类分子5＇启动子相结合的蛋白质。
