他汀类药物干预心血管事件的非调脂作用1
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心血管事件中他汀类药物的非调脂作用综述页数:1
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他汀类药物的非调脂作用研究进展
他汀类药物的非调脂作用研究进展
戴萍;金蜀蓉
【期刊名称】《中国药房》
【年(卷),期】2005(16)12
【摘要】他汀类(Statins)药物是一类有效减低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的调脂药物，主要包括辛伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、西伐他汀、美伐他汀及阿伐他汀等，现已在临床广泛应用于血脂紊乱的治疗。
其共同的作用机制是通过抑制3一羟-3-甲戊二酯辅酶A(HMG—COA)还原酶抑制胆固醇合成。
该抑制作用主要发生在肝脏(25％的胆固醇在肝脏中合成)。
随着实验和临床的研究发现，【总页数】4页(P949-952)
【作者】戴萍;金蜀蓉
【作者单位】重庆市第三人民医院药剂科,重庆市,400014;重庆市第三人民医院药剂科,重庆市,400014
【正文语种】中文
【中图分类】R972+.6
【相关文献】
1.他汀类药物的非调脂作用研究进展 [J], 付红莉;房振英
2.他汀类药物非调脂作用的研究进展 [J], 李虹伟;彭晖
3.他汀类药物非调脂作用的研究进展 [J], 王瑞;王娟
4.他汀类药物非调脂作用在改善心肌梗死后心脏结构与功能方面的研究进展 [J], 朱乔燕;王光宇(综述);张庆勇(审校)
5.他汀类药物非调脂作用及其对围手术期心肌损伤保护作用的研究进展 [J], 俞登及;苏津自
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他汀类药物的非调脂作用研究现状
他汀类药物的非调脂作用研究现状安维洲 董砚虎 【摘要】 大量基础和临床试验证明,他汀类药物不仅可以明显改善血脂水平,而且具有稳定动脉粥样硬化斑块、改善内皮功能、抑制细胞增殖、抗炎等多向、多效的非调脂作用,几乎可以干预动脉粥样硬化的各个环节,明显促进斑块回缩,降低心血管事件的发生率和死亡率,同时可能具有改善骨代谢的作用,可能会广泛用于动脉粥样硬化一、二级预防以及经皮冠状动脉腔内成形术后再狭窄等相关疾病的治疗。
【关键词】 他汀类药物;动脉粥样硬化;冠心病Current research in statins′non2lipid2low ering effects AN Wei2zhou,DONG Yan2hu.Qingdao Endocrine and Diabetes Hospital,Qingdao266071,China【Abstract】 A large number of basic and clinical trials showed that statins can significantly improve plasma lipids,and has various non2lipid2lowering effects including plaque2stabilizing,endothelial function improving,cell proliferation inhibiting and anti2in flammatory effects.It might intervene all the elements in the progress of atherosclerosis and significantly prom ote the plague2shrinking.S tatins can decrease the m orbidity and m ortality of cardiovascular events,improve the bone metabolism.Accordingly,statins can be used in the field of primary and secondary prevention of atherosclerosis and other related diseases.【K ey w ords】 S tatins;Atherosclerosis;C oronary heart disease(Intern J Endocrinol Metab,2006,26:90292) 冠心病一、二级预防的西苏格兰冠心病预防研究(W OSC OPS)和空军/德克萨斯冠状动脉粥样硬化预防研究(AFC APS/T exC APS)、辛伐他汀存活试验(4S)、普伐他汀对缺血性心脏病的长期干预(LIPI D)及胆固醇与冠心病事件复发研究(C ARE)等显示他汀类药物使心肌梗死、心血管病死率及总死亡率、心脏事件的发生率显著下降。
他汀类药物在预防心血管事件中的作用机制
他汀类药物在预防心血管事件中的作用机制
张静
【期刊名称】《中国现代医药杂志》
【年(卷),期】2004(006)002
【摘要】他汀类药物可以竞争性地抑制胆固醇生物合成初期阶段的限速酶，从而减少胆固醇的生物合成，加强血液中低密度脂蛋白(LDL)及LDL前体的清除。
临床实验证实他汀类药物不仅可凋整血脂水平，而且可减少致死性和非致死性心血管事件，其作用机制是通过非调脂作用实现的：
【总页数】2页(P69-70)
【作者】张静
【作者单位】300192,天津,航天远红外线专科医院
【正文语种】中文
【中图分类】R3
【相关文献】
1.长期他汀类药物治疗对肝功能异常冠心病患者心血管事件的预防效应及安全性评估 [J], 郭伟;严红
2.他汀类药物在糖尿病患者心血管事件一级预防中的新证据和新指南 [J], 郑刚
3.他汀类药物对老年人心血管事件一级预防的疗效及安全分析 [J], 何旭瑜;杜明轩;黎励文
4.他汀类药物与冠状动脉粥样硬化性心脏病的一级预防及其作用机制 [J], 董道然;曾玉杰
5.他汀类药物预防蒽环类化疗后心肌损伤的作用机制 [J], 袁晶晶;杨滨;康利锐;丛安安;阿那日;王晔玲
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他汀类药物的作用
他汀类药物的作用他汀类药物（Statins）被广泛使用于预防和治疗高胆固醇血症以及相关心血管疾病。
他汀类药物通过抑制胆固醇合成酶来降低胆固醇水平，从而减少动脉中胆固醇的积聚，并具有以下几个主要的作用：1. 降低胆固醇：他汀类药物通过抑制胆固醇合成的关键酶HMG-CoA还原酶，使肝脏中的胆固醇合成减少，促进肝脏摄取和清除低密度脂蛋白（LDL）胆固醇。
LDL胆固醇是主要的致动脉粥样硬化的原因之一，因此降低LDL胆固醇水平能够有效预防心血管疾病的发生。
2. 提高高密度脂蛋白（HDL）胆固醇：他汀类药物能够通过提高HDL胆固醇水平来促进胆固醇的逆转运。
HDL胆固醇具有清除动脉内的胆固醇的能力，可以将其带回肝脏进行代谢和排泄，从而减少动脉中的胆固醇积聚，降低心血管事件的风险。
3. 减少炎症反应：他汀类药物还具有抗炎作用。
大量的研究表明，他汀类药物可以抑制白细胞黏附和活化，减少炎症细胞的渗透，从而降低动脉内的炎症反应。
炎症反应是动脉粥样硬化的重要环节，控制炎症反应有助于预防动脉粥样硬化和相关心血管疾病的发生。
4. 抗血栓形成：他汀类药物的使用可以抑制血小板活化和凝血因子的生成，从而减少血栓形成的风险。
血栓是导致心肌梗死和中风的主要原因之一，通过抑制血栓的形成，他汀类药物可以显著降低这些心血管事件的风险。
5. 改善内皮功能：他汀类药物能够改善血管内皮功能，使血管保持弹性和稳定。
内皮功能的受损是动脉粥样硬化的早期事件之一，他汀类药物通过改善内皮细胞的功能，可以减少血管内膜的损伤和血管壁的炎症反应，进一步降低动脉粥样硬化的风险。
总之，他汀类药物是一类广泛应用于预防和治疗高胆固醇血症和相关心血管疾病的药物。
他们通过降低胆固醇、提高HDL 胆固醇、减少炎症反应、抗血栓形成和改善内皮功能等多个途径来发挥作用。
他们的使用能够显著降低心血管事件的风险，是一种有效和安全的治疗手段。
然而，患者在使用他汀类药物期间应密切监测肝功能和肌肉症状，以及遵循医生的指导进行正确的用药，并配合健康生活方式的调整，以达到最佳的治疗效果。
他汀药非调脂作用及在心血管疾病中的应用
氧 化 作 用 是 内皮 功 能 失 调 以 及 动 脉 粥 样 硬 化
的 主要 原 因 。活 性 氧 分 子 和其 他一 些 活 性 分 子 可
降低 Ｎ Ｏ活 性 和 其 生 物 利 用 度 ，引 起 内 皮 功 能 失 调 。实 验 证 实 辛 伐 他 汀 可 以 明显 降低 血 浆 Ｆ 一异 ２ 前 列 烷 以 及 丙 二 醛 的 增 高 （ 者 均 为 氧 化 活 性 水 两 平 在 体 内 增 高 的标 志 物 ） ，但 并 未 降 低 胆 固 醇 水 平 。氟 伐 他 汀 在 体 内 外 均 具 有 非 脂 依 赖 性 净 化 活 性 氧分 子 和 氧 自 由基 的 作 用 。此外 ， 托 伐 他 汀 、 阿 普 伐 他 汀 具 有 抑 制 内 皮 细 胞 Ｎ Ｄ Ｈ 氧 化 酶 依 赖 Ａ Ｐ
大 量 研 究 表 明 冠 状 动 脉 粥 样 硬 化 与 炎 症 有
关 。 他 汀 类 的抗 炎作 用 对 于 稳 定 粥样 斑 块 ，预 防
急 性 冠 脉 综 合 征 （ Ｃ 的 发 生 ， 缓 冠 状 动 脉 粥 Ａ Ｓ） 延 样 硬 化 病 变 的 进 程 有 重 要 意 义 。他 汀 可 直 接 与 淋 巴细 胞 功 能 性抗 原 一 结 合 ， 而 抑 制 淋 巴细 胞 与 １ 进
紊 乱 的 主要 因素 。研 究 显 示 ｆ， 汀 药 可 以在 血 清 ２他 １
胆 固醇 尚未 变 化 的 ２ ４小 时 内 提 高 冠 脉 内皮 功 能 ，
主 要通 过 稳 定 内皮 细 胞 ｅ Ｏ Ｎ Ｓ的 ｍ Ｎ 阻止 低 氧 Ｒ Ａ，
ｍ ｌ ｕ ，Ｃ Ｍ １ 的相 互 作 用 ， 制 干 扰 素 一 ｏ ｃｌ １ ＩＡ 一 ） ｅ ｅ 抑
一
他汀类药物防治心血管疾病的进展
他汀类药物防治心血管疾病的研究进展王妍张梅1柳秋实李琛（济宁医学院护理学院，山东济宁272067）〔关键词〕他汀类药物；心脑血管疾病；高血压；冠心病；心律失常〔中图分类号〕R697+.3〔文献标识码〕A〔文章编号〕1005-9202（2012）09-1989-04；doi ：10.3969/j.issn.1005-9202.2012.09.1091山东省工会管理干部学院第一作者：王妍（1978-），女，讲师，硕士，主要从事内科护理学研究。
心脑血管疾病的主要病理基础是动脉粥样硬化（AS ）。
脂质代谢紊乱是引起AS 的重要因素。
降血脂药物的规范合理使用可以纠正脂质代谢紊乱、预防心脑血管疾病。
目前临床上应用最为广泛的调血脂药物是3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A 还原酶抑制剂（HMG-CoA ）（他汀类）。
1他汀类药物的概述他汀类药物是最早于20世纪70年代由Endo 等人发现的，其来源于桔青霉素菌培养液。
他汀类药物通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A （HMG-CoA ）还原酶，减少胆固醇合成，上调肝细胞表面低密度脂蛋白（LDL ）受体表达，提高受体介导的血浆LDL 清除率，有效调节血脂。
他汀类药物治疗可以预防冠心病风险、减低死亡率。
目前有6种他汀类药物可选择，但阿托伐他汀（atorvastatin ）、洛伐他汀（lovastatin ）、普伐他汀（pravastatin ）和辛伐他汀（simvastatin ）这四种药物意义较大。
2002年11月新一代他汀类药物———英国阿斯利康公司生产的瑞舒伐他汀（rosuvastatin ，ZD4522）首先在荷兰上市。
该药具有强大降脂作用，单独使用疗效远超其他他汀类药物，号称“超级他汀”。
2作用机制他汀类即HMG-CoA还原酶抑制剂，是目前临床上调血脂药物应用最广泛的，其降低AS显著，且有助于降低冠心病发生率和死亡率。
HMG-CoA还原酶是催化乙酰辅酶A（CoA）合成甲羟戊酸（MVA）的关键酶，作为底物甲羟戊酸可合成胆固醇。
他汀类药物非调脂作用研究
（ 北 大学 附属 医院 神经 内科 ， 河 河北 保 定 ０ １０ ） ７ ０ ０
关键 词 ： 汀类 药 物 ； 调 脂 作 用 ； 感 染 他 ห้องสมุดไป่ตู้ 抗
中 图分 类 号 ： ９ Ｒ６ 文 献标 志码 ： Ａ 文 章编 号 ：６ ４ ４ ０ （ ００）０ — ０ ７ ０ １７ — ９ Ｘ ２ １ 一４ ０ ８ — ３
近年 来 ， 多 大型 随 机对 照 试 验结 果 显示 ， 许 羟 甲 基 戊 二 酸 单 酰 辅 酶 Ａ还 原 酶 （ 一 ｙ ｒｘ 一 一 ３ ｈ ｄｏ ｖ ３ ｍ ｔ ｌｌｔｒｌｃｅ ｚｍ ＨＭＧ Ｃ Ａ） 制剂— — ｅ ｙｇｕａｙ— ｏｎｙ ｅ Ａ， ｈ —ｏ 抑
功 能 受损 ， 不但 可 加速 高 血 压 的进 程 ， 能导 致 它 还
作用 ， 脉硬化 斑块 中有 炎症 细胞 浸 润及 多种 炎症 动 递质 表达 Ⅲ。 伐 他 汀或 阿托 伐 他 汀抗 感染 治 疗 和 普 降 脂 治疗 逆 转 动 脉 粥样 硬 化 研 究 ［的 炎症 亚 组 显 ２ １ 示 ： 化 他 汀 类药 物 治 疗 ， 强 降低 Ｃ Ｐ水 平 ， 减少 Ｒ 可
浸润 ； — Ｄ Ｏ Ｌ Ｌ通过清道夫受体被单核／ Ｘ 巨噬细胞大
量吞 噬形 成泡 沫细胞 ， 沫细 胞死 亡可 增加 斑块 粥 泡
样瘤 脂质 含量 ， 而 降低斑 块稳 定性 ；ＸＬ Ｌ还 可 从 Ｏ— Ｄ
刺激 单 核／ 巨噬 细胞 表 达基 质金 属 蛋 白酶 （ ＭＭＰ ） ｓ， 增加 纤维 帽 内细胞外 基质 降解 ， 弱纤 维 帽抗损 伤 削 程 度 ， 斑 块 易 损 性 增 加 。 汀类 药 物 可 以 抑 制 使 他
动 脉硬 化 。 而辛伐 他汀 能够促 进 人 鼠因球 囊扩 张而 受 损 的动脉 内皮 的修 复 ， 这一 效 果源 于辛 伐他 汀能 够通 过动 员骨 髓 内皮原祖 细胞 （ Ｐ ｓ进 入血液 ， Ｐ Ｃ） 并 黏 附于受 损部 位 ， 进受 损 的动脉 内皮修 复 ［。 促 ４ １
关键 词 ： 汀类 药 物 ； 调 脂 作 用 ； 感 染 他 ห้องสมุดไป่ตู้ 抗
中 图分 类 号 ： ９ Ｒ６ 文 献标 志码 ： Ａ 文 章编 号 ：６ ４ ４ ０ （ ００）０ — ０ ７ ０ １７ — ９ Ｘ ２ １ 一４ ０ ８ — ３
近年 来 ， 多 大型 随 机对 照 试 验结 果 显示 ， 许 羟 甲 基 戊 二 酸 单 酰 辅 酶 Ａ还 原 酶 （ 一 ｙ ｒｘ 一 一 ３ ｈ ｄｏ ｖ ３ ｍ ｔ ｌｌｔｒｌｃｅ ｚｍ ＨＭＧ Ｃ Ａ） 制剂— — ｅ ｙｇｕａｙ— ｏｎｙ ｅ Ａ， ｈ —ｏ 抑
功 能 受损 ， 不但 可 加速 高 血 压 的进 程 ， 能导 致 它 还
作用 ， 脉硬化 斑块 中有 炎症 细胞 浸 润及 多种 炎症 动 递质 表达 Ⅲ。 伐 他 汀或 阿托 伐 他 汀抗 感染 治 疗 和 普 降 脂 治疗 逆 转 动 脉 粥样 硬 化 研 究 ［的 炎症 亚 组 显 ２ １ 示 ： 化 他 汀 类药 物 治 疗 ， 强 降低 Ｃ Ｐ水 平 ， 减少 Ｒ 可
浸润 ； — Ｄ Ｏ Ｌ Ｌ通过清道夫受体被单核／ Ｘ 巨噬细胞大
量吞 噬形 成泡 沫细胞 ， 沫细 胞死 亡可 增加 斑块 粥 泡
样瘤 脂质 含量 ， 而 降低斑 块稳 定性 ；ＸＬ Ｌ还 可 从 Ｏ— Ｄ
刺激 单 核／ 巨噬 细胞 表 达基 质金 属 蛋 白酶 （ ＭＭＰ ） ｓ， 增加 纤维 帽 内细胞外 基质 降解 ， 弱纤 维 帽抗损 伤 削 程 度 ， 斑 块 易 损 性 增 加 。 汀类 药 物 可 以 抑 制 使 他
动 脉硬 化 。 而辛伐 他汀 能够促 进 人 鼠因球 囊扩 张而 受 损 的动脉 内皮 的修 复 ， 这一 效 果源 于辛 伐他 汀能 够通 过动 员骨 髓 内皮原祖 细胞 （ Ｐ ｓ进 入血液 ， Ｐ Ｃ） 并 黏 附于受 损部 位 ， 进受 损 的动脉 内皮修 复 ［。 促 ４ １
他汀类药物降脂及非降脂疗效评价
他汀类药物降脂及非降脂疗效评价一、机理、药理特点和调脂作用羟甲基戊二酰辅酶A（HMG CoA）还原酶是肝脏和其它组织中胆固醇合成的限速酶，他汀类药物通过抑制HMG CoA还原酶，减少肝脏细胞的胆固醇含量,增加LDL受体的表达，而后者通过受体介导的胞饮作用更多摄取血液中的LDL，使血中LDL-C水平下降。
他汀类具有显著的降低血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)作用，在临床使用中约使LDL-C下降18%~55%。
除了降低LDL-C之外，他汀类药物还能轻度升高HDL-C水平，（约5%-15%）和降低甘油三酯水平（7%~30%）表1 五种他汀类药物调脂作用的比较（Jones等）：534例高胆固醇血症患者的分组比较，疗程均为8周二、他汀类药物与心血管事件五项大规模临床实验的结果表明，他汀类药物在改变血脂异常的同时，能降低心血管事件的发生率和病死率，无论接受治疗者的血胆固醇增高或仅为一般水平。
4S，CARE和LIPID的结果显示，他汀类药物治疗对LDL-C水平增高和一般水平者的冠心病的二级预防均非常有益。
因此，大多数冠心病患者能够从他汀类药物治疗中获益。
三、他汀类药物对动脉粥样硬化病变的作用在冠心病患者动脉粥硬化的发展过程中，肌体能通过血管重构延缓血管腔狭窄的发生，但通过降胆固醇治疗也有可能延缓甚至逆转动脉硬化病变的过程。
一些非他汀类药物的临床实验，如脂质研究诊所冠心病一级预防实验（LRC-CPPT,采用消胆胺）和赫尔辛基研究（采用吉非罗齐）的结果均支持这一假说，同时均伴有冠心病事件的显著减少。
虽然这些血管造影研究采用不同的病例选择标准、基线胆固醇水平和不同的剂量、疗程，但他们均发现非治疗组斑块进展，常见40%至50%患者，而接受他汀类药物治疗组则要减少三分之一以上。
未治疗组十分明确的斑块消退并不多见（10%的患者），而他汀类药物治疗消退率可增加到两倍以上。
四、他汀类药物和脑卒中对血浆胆固醇和脑卒中危险之间的关系，尽管还缺少明确的流行病学证据，但他汀类药物对减少脑卒中的作用在多个临床实验中均已观察到。
他汀药非调脂作用及在心血管疾病中的应用
降低 Ｎ Ｏ活性和其生物利用度 ，引起内皮功能失 调。实验证实辛伐他汀可以明显降低血浆 Ｆ一 Ｚ 异 前列烷以及丙二醛的增高 （ 两者均为氧化活性水 平在体内增高的标志物 ） ，但并未降低胆 固醇水 平。氟伐他汀在体内外均具有非脂依赖性净化活 性氧分子和氧 自由基的作用。此外 ， 阿托伐他汀、 普伐他汀具有抑制内皮细胞 Ｎ ＤＨ氧化酶依赖 ＡＰ
围手术期房颤危险性相关。Ｄｍ ｉ等「在应用 ｅ ｅｓ ‘ ｌ ］ ４
胺碘酮转复房颤 的过程 中发现 Ｃ 水平是决定 Ｐ Ｒ
性不同可以在体内产生不同影响。故其在临床中
应用仍有待进一步探索。我们相信随着对他汀药 研究的深人进展 ， 必将使更多患者获益。
பைடு நூலகம்
阵发性房颤成功转复的关键因素，炎症可能参与
了房颤的诱发 ，使房颤更易于维持。故推测他汀 通过降低 Ｃ Ｐ Ｒ 水平 ， 减轻炎症反应来减少房颤发
心肌肥厚和纤维化是对不同类型心肌损伤的 ‘
适应性反应 ，是决定心血管疾病发病率及死亡率 的主要因素之一。神经激素的活化在心肌肥厚和 纤维化的发展 中具有重要作用 。近来某些他汀类
已被证实能够抑制 Ａ 一 介导的心肌肥厚和纤 ｇ ｎ ｎ
维化 ，同时阻断了多种有关心肌肥厚的细胞内信 号传导途径 ， 包括 Ｒ 蛋 白家族 中小 Ｇ Ｐ结合蛋 ｏ ｈ Ｔ 白活性的下调 。
应中细胞因子的产生发挥抗炎作用，如显著降低
此外 ，他汀还可抑制人类 ＶＭ Ｓ Ｃ以及内皮细胞中
纤溶酶原激活物抑制剂 一 的表达 ， １ 并且增加 内皮
血管平滑肌细胞分泌 Ｉ ６以及 Ｉ １ 。Ｐ０ Ｅ Ｌ 一 Ｌ 日 Ｒｖ 一 １ Ｍ ２ ５研究证实 ｓｍ 阿托伐他汀可在 １ 卜皿 Ｉ ２【 ， ｏｇ ６ 周内使 Ｃ反应蛋白（一 ａｉ ｐｔ ｃｐ 降低 Ｃｒｃ ｅ ｒｅ Ｒ ） ｅ ｔ ｏｉ ｖ ｎ， ８ Ｃ Ｐ Ｃ 病人严重心脏事件的危险因素。 ３％，Ｒ 为 Ａ Ｓ
他汀类药物的临床应用
冠心病死亡率变化的主要原因是胆固醇水平的增高
-IMPACT Model分析
40000
增加了1608例死亡
危险因素的增加
胆固醇
77％
20000
糖尿病 BMI 吸烟
0
19％ 4％ 1％
治疗改善减少了642例死亡
-20000
1984
Circulation 2004 110:1236-1244
1999
治疗改善减少的死亡 AMI治疗 二级预防 心衰 心绞痛：CABG & PTCA 降压治疗
中国血脂指南严格定义了极高危人群的范畴
《中国血脂指南》06年中华心血管年会 大会报告
2、降脂达标 一般血脂增高 高危患者 极高危患者
LDL-C达标 30％～40％ <100mg/dl <70mg/dl
强化降脂任重而道远 美国达标率38％、欧洲42％、中国仅为26.5％
不能片面追求疗效而过度增大剂量
他汀和LDL-C的降低
TC 降低 LDL-C降低
下 降 ％
75 60 45 30 15 0
无他汀 起始剂量 X2 X4 X8
他汀剂量每增加一倍，降脂幅度增减6%
剂量
Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110: 227-239
CONCLUSION: 最大获益的67%，是由基础剂量获得的
关于联合用药
目的：减小剂量，降低毒性，增强疗效（协同
作用）；
对象：严重血脂异常，尤其严重混合型血脂异
常；
警惕：毒性增加，引发致命的横纹肌溶解症。
国内主流化方向
首选单药治疗
联合用药应十分慎重，考虑疗效与风险
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他汀类药物非调脂作用机制的研究进展浙江大学医学院附属第一医院心内科（!"###!）葛长江山东省潍坊市第二人民医院神经内科（$%"#&"）曹岩菁综述浙江大学医学院附属第一医院心内科（!"###!）胡申江审校摘要他汀类药物除了其调脂主导作用外，近期研究发现还具有不依赖于其降血脂特性的非调脂抗动脉粥样硬化作用如抑制血管平滑肌细胞增殖与迁移、改善内皮功能、抗炎症反应和稳定斑块等多向性效应。
本文对他汀类药物非调脂作用机制的最新研究进展作一综述。
关键词他汀类药物；动脉粥样硬化；调脂作用他汀类药物是近十几年开发的!羟基’!甲基戊二酰辅酶(（)*+’+,(）还原酶抑制剂，其问世是降脂药物治疗上的一个重大进展。
目前已相继应用于临床的有洛伐他汀（-,./01/123）、普伐他汀（45/./0’1/123）、辛伐他汀（627./01/123）、氟伐他汀（89:./0’1/123）、阿托伐他汀（(1,5./01/123）和西立伐他汀（;<52./01/123）等%种药物。
近期临床实验和基础研究表明：他汀类药物不但具有降低血浆胆固醇的主要作用，而且还涉及不依赖于其降血脂特性的非调脂抗动脉粥样硬化作用。
本文综合国内外部分最新相关文献，就他汀类药物非调脂作用机制的研究进展作一综述。
!他汀类药物对细胞增殖和细胞凋亡的影响!"!他汀类药物抑制细胞增殖与迁移实验研究表明，他汀类药物可减少新生内膜增殖且不依赖于胆固醇变化。
;,50232等（"==%年）研究表明，氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、西立伐他汀和阿伐他汀均可呈剂量依赖性地减少体外培养的大鼠主动脉、股动脉和人前臂动脉平滑肌细胞增殖以及抑制由凝血因子!（纤维蛋白原）和血小板衍生生长因子（4>+8）诱导的大鼠动脉平滑肌细胞迁移，且与其降胆固醇作用无关。
正常饮食的兔颈动脉内膜受损后，其内膜／中膜（?／*）比值较对照组高"$倍，而服用氟伐他汀、辛伐他汀及洛伐他汀后，则?／*比值明显减小。
(@<9等［$］研究发现，单一培养第一和第二代人动脉平滑肌细胞（#A B"B##*），具有疏水特性的他汀类药物如普伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀可以减少其生长，而西立伐他汀可显著抑制共培养人动脉平滑肌细胞（#A#&"#A#%#*）的增殖与迁移，表明他汀类药物除降脂作用外还涉及其它的细胞机制，而其可能与防治血管再狭窄密切相关。
C5<:D<5等［!］研究表明洛伐他汀可抑制体外培养的血管平滑肌细胞4>+8和血管紧张素$所介导的转录因子E’F:3和E’8,0蛋白表达，导致多种生长因子和细胞周期的基因激活受到抑制，减少血管平滑肌细胞生长与增殖，从而在防治动脉粥样硬化中发挥作用。
甲羟戊酸是)*+’;,(还原酶作用的产物，是所有类异戊二烯的前体。
甲羟戊酸通路的产物有胆固醇、泛醌、异戊二烯、焦磷酸法尼酯及焦磷酸香叶酯等。
研究表明细胞生长与甲羟戊酸通路密切相关，中间的类异戊二烯是多种调节蛋白翻译后修饰的一个重要因子。
甲羟戊酸的代谢产物如胆固醇等参与>G(的合成和细胞生长，而且是细胞生长和增殖所必需的。
;,50232等研究发现，甲羟戊酸和焦磷酸法尼酯可以完全预防辛伐他汀和氟伐他汀对细胞迁移和增殖的抑制作用。
氟伐他汀可抑制正常饮食兔动脉内膜损伤后所致的新生内膜增生，该作用可完全被局部释放的甲羟戊酸所阻断。
他汀类药物抑制血管平滑肌细胞增殖的机制可能涉及其影响甲羟戊酸通路，它可显著减少甲羟戊酸甚或使之丧失，进而抑制血管平滑肌细胞的脱氧核糖核酸合成。
同时，):H I<0（"==%年）研究表明)*+’;,(还原酶抑制剂可抑制与细胞增殖相关的癌基因蛋白（如J$"5/0和J$"5I,家族）表达。
K<0L/7/52/7等［&］培养雄性6>大鼠主动脉平滑肌细胞，然后用不同浓度的苯福林、血管紧张素$及他汀类药物即辛伐他汀、阿托伐他汀和普伐他汀进行干预，发现辛伐他汀和阿托伐他汀通过减少细胞内游离;/$M浓度，而显著抑制苯福林或血管紧张素$诱导的血管收缩过程，但上述作用可为甲羟戊酸所逆转。
!"#他汀类药物可促进细胞凋亡N/<11/等（"==O）实验发现，在兔血管平滑肌细胞的培养基中加入不同浓度（#A""B##7,9／-）他汀类药物如阿托伐他汀、氟伐他汀及普伐他汀，&P I后，细胞增殖明显受抑制，O$I可出现细胞凋亡。
正常饮Q&"$Q国外医学・老年医学分册$##$年=月第$!卷第B期万方数据食兔的颈动脉内膜受损后，可出现平滑肌细胞增殖和细胞凋亡，提前灌喂阿托伐他汀!"#・$#%&／’，&周后，平滑肌细胞凋亡数目明显增加，提示他汀类药物有促进平滑肌细胞凋亡的作用。
()*+,--.等［!］研究也发现，亲脂性的他汀类药物如辛伐他汀、洛伐他汀及阿托伐他汀等可呈剂量依赖性地诱导人和大鼠血管平滑肌细胞凋亡，且该效应可完全被甲羟戊酸、焦磷酸法尼酯及焦磷酸香叶酯逆转，而胆固醇和其它甲羟戊酸代射产物却无上述作用，提示类异戊二烯在细胞凋亡中起作用。
另外，他汀类药物所诱导的细胞凋亡与/0&12.3的异戊二烯化受到抑制有关。
上述研究表明他汀类药物可能通过对异戊二烯化蛋白的抑制作用而参与了血管平滑肌细胞凋亡的过程。
45,//等［6］研究发现，正常的平滑肌细胞可抑制7,8系统或细胞因子所诱导的细胞凋亡，而亲脂性的他汀类药物如辛伐他汀、洛伐他汀及阿托伐他汀等可增强平滑肌细胞对上述凋亡刺激因子的敏感性。
而亲水性的他汀类药物如普伐他汀却无该作用。
用甲羟戊酸和焦磷酸香叶酯预处理的平滑肌细胞可显著抑制他汀类药物诱导的细胞凋亡作用。
提示一种或多种蛋白的异戊二烯化参与平滑肌细胞对凋亡刺激信号敏感性的调节。
9:*88等［;］研究表明，经他汀类药物过夜或长时间处理的多种细胞系中，由生长因子刺激产生的<=>合成显著降低。
普伐他汀（&??!@）处理平滑肌细胞&?"*5" &2，血小板衍生生长因子33（A<(733）刺激A<(7 #受体的酪氨酸磷酸化、1,8活性及有丝分裂原激活蛋白（@>A）或细胞外信号调节激酶的活性均未受影响。
&2后，1,B活性显著增高，C磷脂酰肌醇激酶（A DC）活性及其下游效应器>$E F磷酸化作用明显减低。
经普伐他汀处理&2的平滑肌细胞受到A<(7刺激后，细胞周期蛋白激酶抑制剂/0;4*/&明显增加，&"G2内平滑肌细胞凋亡显著增加。
提示短期、高剂量的普伐他汀可以抑制平滑肌细胞增殖并诱导其凋亡，其机制涉及由12.和／或A DC介导的/0;4*/&作用而与1,8无关。
任汉云等［H］采用慢性髓细胞白血病（I@J）细胞株4!60体外培养、用C K L M’1掺入法及<=>末端标记法观察胆固醇合成限速酶K@(L I.>还原酶抑制剂辛伐他汀对4!60细胞增殖及凋亡的作用，以及该制剂联合化疗药物对4!60细胞凋亡的影响。
结果表明，辛伐他汀明显抑制4!60细胞增殖并诱导其凋亡，并能增强4!60细胞对化疗药物的敏感性。
加入K@(L I.>下游产物甲羟戊酸可完全逆转这种作用。
提示辛伐他汀通过抑制甲羟戊酸代谢途径抑制4!60细胞增殖诱导其凋亡。
!他汀类药物对内皮功能的影响血管内皮功能紊乱与动脉粥样硬化的发生发展密切相关。
各种物理和化学损伤如细菌、病毒及氧化修饰低密度脂蛋白（.N J<J）等均可直接损伤血管内皮细胞，导致内皮功能异常，即对缩血管药物的反应增强而对内皮依赖性舒张剂反应减弱。
他汀类药物可以保护和预防内皮细胞受损，从而改善内皮功能。
9*F F*,"8等（&O O H）用致血管硬化饮食喂养C0只P Q5.".F#)8猴，0年后分为两组，均给予低脂饮食0年，其中一组加喂普伐他汀（5R&G），另一级不加喂普伐他汀（5R&H）。
实验开始及治疗期间0组动物的血浆总胆固醇（M I）和高密度脂蛋白（K<J）水平无明显差异。
0年后行定量血管造影发现，普伐他汀治疗组冠状动脉对乙酰胆碱呈舒张反应，而未治疗组冠状动脉呈收缩反应。
S!<-*8P.F F等（&O O;）应用随机双盲安慰剂对照交叉研究方法，评价辛伐他汀（0?"#／’）降胆固醇治疗对中度高胆固醇血症患者内皮功能影响。
结果表明辛伐他汀治疗G周后，乙酰胆碱介导的血管内皮依赖性血流反应性和J L(L硝基L精氨酸（J L=@@>，一种乙酰胆碱拮抗剂）诱导的血管收缩反应均显著有改善。
3,F F:-等［O］随访观察辛伐他汀对伴有心绞痛症状的轻L中度高胆固醇血症患者0C 例6个月，结果表明除M I和J<J L I明显降低外，患者冠状动脉的血流贮备尤其是最大冠状动脉血流显著增加，而且大多数患者临床心绞痛症状也明显好转。
他汀类药物对内皮功能改善的机制涉及其影响一氧化氮（=S）系统和内皮素（T M）系统。
最近<.L U-)P$*等［&?］研究发现牛内皮细胞经辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀及阿托伐他汀处理后，通过激活=S合酶（=S V）导致内皮=S释放显著增加，而超氧化物产生减少。
9,88",55等［&&］用阿托伐他汀C?"#・$#%&／’饲喂&H周龄的自发性高血压大鼠（V K1）C?’，然后取其主动脉进行研究发现，阿托伐他汀使卡巴胆碱诱导的主动脉舒张功能增强而显著降低了血管紧张素$诱导的血管收缩，且用药组V K1收缩压明显降低。
他们还发现阿托伐他汀显著下调了主动脉血管紧张素%（>M&）受体"1=>的表达，也减少=><（A）K氧化酶关键性亚单位/00/2.N"1=>的表达，活性氧产量明显降低而血管壁内皮细胞=S V 的活性和"1=>的表达显著上调。
作者认为，他汀类药物降低血压和改善血管内皮功能的机制在于其下调>M&受体表达和减少=><（A）K氧化酶亚单位/00/2.N表达。
>F B.5等［&0］采用高脂饮食加阿托伐他汀和辛伐他汀喂养兔动脉粥样硬化模型&?周后，发现粥样硬化内膜增厚处=S V$基因表达明显增高且与损伤面积存在正相关。
而辛伐他汀可显著下调具有细胞毒性作用的=S V$基因表达。