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她汀类药物得介绍她汀类（statins）药物就是肝脏合成胆固醇得限速酶——羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，不仅能有效地降低总胆固醇（TC）与低密度脂蛋白—胆固醇（LDL-C），还能轻度降低甘油三酯（TG）与轻度升高高密度脂蛋白—胆固醇（HDL-C），为当前临床应用最广泛得调脂药物。
当前用于临床得她汀类药物有洛伐她汀、普伐她汀、辛伐她汀、氟伐她汀、阿托伐她汀与罗苏伐她汀等。
一、她汀类药物得药理作用1．她汀类药物得调脂作用（1）作用机制：她汀类药物化学结构中得开放酸部分与HMG-CoA极为相似，因而对胆固醇生物合成得限速酶——HMG-CoA还原酶有特异得竞争性抑制作用，从而抑制体内胆固醇得合成，起到调脂得作用。
（2）调脂疗效：美国胆固醇教育计划（NCEP）ATP公布得数据显示，她汀类药物能使TC 下降30%～40%，LDL-C下降35%～45%，TG下降5%～10%，HDL-C升高5%～10%。
2．她汀类药物得非调脂作用（1）抗动脉粥样硬化作用（2）抗凝固作用（3）改善内皮细胞功能作用（4）抗炎症作用（5）抗骨质疏松作用（6）抗肿瘤作用（7）预防痴呆二、她汀类药物得不良反应1．一般不良反应消化系统表现：恶心、腹泻、腹痛、消化不良、ALT或AST升高。
神经系统表现：失眠、头痛、视觉障碍、眩晕、外周神经病变等。
2．肌肉毒性临床表现：肌痛、肌无力、严重者引起横纹肌溶解。
她汀类药物单独应用时得耐受性良好，在已有报道得严重肌肉不良反应中，有相当比例与她汀类药物与其它药物得联合应用相关。
一般来说，她汀类药物单药治疗引起肌病得发生率很低，大约就是千分之一，而且与剂量相关。
临床报道，补充辅酶Q10可以改善肌病症状。
3．肝毒性所有她汀类药物都产生肝毒性，其发生率1%，且呈剂量依赖性。
4．其她不良反应过敏反应，脱发，皮肤瘙痒，白内障，男性性欲丧失、勃起障碍等。
三、她汀类药物得比较与评价1．药代动力学、剂量与用法（1）药代动力学所有得她汀类药物口服均能迅速吸收，4h内血药浓度可达峰值，但吸收程度大不相同，30%～80%。
他汀类药物降脂及非降脂疗效评价一、机理、药理特点和调脂作用羟甲基戊二酰辅酶A（HMG CoA）还原酶是肝脏和其它组织中胆固醇合成的限速酶，他汀类药物通过抑制HMG CoA还原酶，减少肝脏细胞的胆固醇含量,增加LDL受体的表达，而后者通过受体介导的胞饮作用更多摄取血液中的LDL，使血中LDL-C水平下降。
他汀类具有显著的降低血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)作用，在临床使用中约使LDL-C下降18%~55%。
除了降低LDL-C之外，他汀类药物还能轻度升高HDL-C水平，（约5%-15%）和降低甘油三酯水平（7%~30%）表1 五种他汀类药物调脂作用的比较（Jones等）：534例高胆固醇血症患者的分组比较，疗程均为8周二、他汀类药物与心血管事件五项大规模临床实验的结果表明，他汀类药物在改变血脂异常的同时，能降低心血管事件的发生率和病死率，无论接受治疗者的血胆固醇增高或仅为一般水平。
4S，CARE和LIPID的结果显示，他汀类药物治疗对LDL-C水平增高和一般水平者的冠心病的二级预防均非常有益。
因此，大多数冠心病患者能够从他汀类药物治疗中获益。
三、他汀类药物对动脉粥样硬化病变的作用在冠心病患者动脉粥硬化的发展过程中，肌体能通过血管重构延缓血管腔狭窄的发生，但通过降胆固醇治疗也有可能延缓甚至逆转动脉硬化病变的过程。
一些非他汀类药物的临床实验，如脂质研究诊所冠心病一级预防实验（LRC-CPPT,采用消胆胺）和赫尔辛基研究（采用吉非罗齐）的结果均支持这一假说，同时均伴有冠心病事件的显著减少。
虽然这些血管造影研究采用不同的病例选择标准、基线胆固醇水平和不同的剂量、疗程，但他们均发现非治疗组斑块进展，常见40%至50%患者，而接受他汀类药物治疗组则要减少三分之一以上。
未治疗组十分明确的斑块消退并不多见（10%的患者），而他汀类药物治疗消退率可增加到两倍以上。
四、他汀类药物和脑卒中对血浆胆固醇和脑卒中危险之间的关系，尽管还缺少明确的流行病学证据，但他汀类药物对减少脑卒中的作用在多个临床实验中均已观察到。
他汀类药物除调脂作用外的临床多效性摘要】他汀类药物的调脂作用在临床上的应用效果已得到肯定，本文参阅最新的文献资料，对他汀类药物除调脂作用外在临床上的多效性进行综合和归纳。
他汀类药物具有治疗骨质疏松、肾脏疾病、阿尔茨海默病、抗肿瘤、凝血系统疾病、心脑血管疾病等的作用，为临床应用他汀类药物提供一定的理论依据。
【关键词】他汀类药物非调脂作用临床应用多效性【中图分类号】R969 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）17-0102-02他汀类药物即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂，主要包括普伐他汀（Pravastatin）、洛伐他汀（Lovastatin）、辛伐他汀（Simvastatin）、氟伐他汀（Fluvastatin）、阿抚伐他汀（Atorvastatin）及西立伐他汀（Cerivastatin）等等，能与HMG-COA还原酶产生竞争性结合而抑制其活性，具有显著的调脂作用。
但近年来的临床研究证明，他汀类药物除了具有很好的降脂作用外，还具有多种调脂外的临床作用，现综述如下。
1.治疗骨质疏松，刺激骨形成他汀类药物通过阻断HMG-COA还原酶，使其直接的下游代谢产物甲羟戊酸盐也被抑制，而甲羟戊酸盐可抑制骨形态发生蛋白-2（BMP-2）基因的启动及新骨生成。
张柳[1]等所做实验表明辛伐他汀对卵巢切除大鼠具有明显的促进骨形成，明显加速骨折愈合的作用。
梁春雨[2]等亦发现辛伐他汀可显著增加大鼠股骨骨折的骨量和骨密度，具有促进骨折愈合的作用。
曾天舒[3] 等认为辛伐他汀可以促进成骨细胞增殖，且在一定范围内存在明显量效关系。
谢莲娜[4]的研究表明，应用阿托伐他汀治疗1年，在降低血LDL-C水平的同时能明显增加老年冠心病患者的手指骨密度（BMD）,提示阿托伐他汀可能在预防冠心病患者心脏事件的同时具有改善老年冠心病患者骨质疏松，预防骨折事件的作用。
国外学者的研究也证实他汀类药物使用者髋部骨折发生率均显著降低[5];高胆固醇血症的绝经后妇女口服他汀类药物后髋骨和椎骨的BMD较对照组明显升高[6]。
他汀类的非调脂作用[2006-6-20]the heart他汀类上市十多年来，大型的临床试验已证实在心血管病的一级和二级预防中安全有效，因而已经成为高脂血症患者中应用最广泛的药物。
他汀类可在不同血脂水平的患者中取得显著效果，不能仅仅用降脂的效果来解释，还有降脂外的作用。
已有大量的数据显示，他汀类具有独立于降脂作用外的多种作用，即所谓的多效性。
这种多效性由于间接抑制甲羟戊酸途径中类异戊二烯等中间产物的合成，如焦磷酸法呢酯（FPP）和焦磷酸牛龙牛儿基牛龙牛儿酯（GGPP），独立于细胞内胆固醇的生物合成。
类异成二烯是翻译后修饰大量参与细胞内信息传递的蛋白质的重要附属物，其中包括小GTP结合蛋白Rho，该蛋白在调节细胞生长、分化、基因表达、细胞骨架的组装、细胞运动蛋白、脂类运输、细胞核转运以及宿主的防御等方面发挥重要作用。
在体外及动物模型中发现他汀类的非脂依赖性作用可以解释他汀类在正常或高脂血症的个体中所观察到的心血管效益。
本文重点探讨这个问题。
一、他汀类在体外及动物实验中的非调脂作用（一）对内皮功能的影响他汀类的非调脂作用之一是调节内皮功能。
血管内皮是个十分活跃的代谢及内分泌器官，在感受血流压力变化、炎症信号、循环中激素水平的同时，还可调节血管舒缩、细胞黏附、抗凝、抗血栓、参与机体的炎症反应和免疫应答，以维持机体内环境的稳定及生命活动的正常进行。
最近证明，辛伐他汀在高胆固醇血症猪模型中具有对冠状动脉的内皮保护功能，表现在对心肌灌注的保护以及心脏微血管的整合上。
而对于经过2年致动脉粥样硬化饮食的预处理后的短尾猴，其内皮细胞功能失调的特征性改变是扩血管物质与缩血管物质的失衡，如NO和前列腺环素（PGI2）的减少，内皮素-1（ET-1）和血管紧张素Ⅱ的增加，普伐他汀可改善内皮细胞功能失调，其介导的增强血管内皮功能表现为增加扩血管物质的生成，同时降低缩血管物质在血管壁上的活性。
1．对NO生物利用度的影响影响内皮功能的一个主要因素是内皮细胞NO合酶（eNOS）稳定性的降低。
1997年证实他汀类可以通过稳定内皮细胞eNOS的mRNA，阻止低氧导致的内皮细胞eNOS的下调，从而使NO在内皮细胞的产生增加。
继而证实，他汀类可以通过转录后机制影响内皮细胞eNOS的表达。
这种变化是由阻断小GTP结合蛋白Rho上的二牛龙牛儿基丙酮（GGA）而起作用的。
有报道，普伐他汀在内皮细胞内可迅速活化丝氨酸／苏氨酸激酶（也称蛋白激酶B），后者可引起eNOS的磷酸化，并导致NO合成及其活性的增加，从而揭示了涉及他汀类上调eNOS 的另一机制。
最近提出再一个假设，他汀类增加内皮细胞NO生成的机制是由于内皮细胞的小窝蛋白-1（caveolin-1）的表达下调，后者可通过形成eNOS复合物抑制蛋白激酶B的作用。
给予正常血脂大鼠他汀类预防性治疗，证实他汀类可通过NO介导的机制来增加脑血流量，减少脑梗塞的面积以及增强神经功能。
而且他汀类在动物心肌缺血再灌注模型中还显示具有心肌保护作用，同样是通过增加NO的释放实现的。
这些实验具有潜在的临床重要性。
总之，各项实验明确证实，增加NO的释放是他汀类独立于调脂作用的共同特性。
2．对ET-1合成的影响尽管内皮细胞NO的活性降低是内皮功能异常以及动脉粥样硬化过程中的重要变化，但血管反应还涉及到除NO外的多种物质。
正常血管内径的变化依赖于扩血管物质以及缩血管物质间的精细平衡，以适应机体灌流和代谢的需要。
缩氨酸ET-1是一种由内皮细胞合成的重要缩血管物质。
在不稳定斑块中发现组织的类ET-1免疫反应，提示缩氨酸可能在急性冠脉综合征中起着强烈的缩血管作用。
另一方面，在严重动脉粥样硬化和内皮细胞功能失调的患者中，血浆ET-1水平增高。
近期有实验证实，ET拮抗剂可以防止高胆固醇血症和高血压患者的内皮细胞功能失调，强调ET-1在早期冠状动脉粥样硬化中的重要性。
还有实验显示ET拮抗剂可以抑制ApoE缺乏和LDL受体缺乏大鼠的动脉粥样硬化的发展。
因为血管ET的产生受到内皮细胞源性NO的抑制，他汀类可通过增加NO的生物利用度而间接减弱ET的合成。
另一方面，阿托伐他汀和辛伐他汀可减少Pre-Pro-ET-1 mRNA和ET-1的合成，其抑制作用主要针对大动脉内皮细胞并具有浓度-时间依赖性。
该作用可被甲羟戊酸所逆转而不是胆固醇，提示他汀类的抑制作用主要通过甲羟戊酸的代谢而不是胆固醇，继而说明GGA和Rho蛋白对pre-pro-ET-1基因的表达有重要作用，抑制类异戊二烯合成是他汀类调节ET-1生成的主要机制。
越来越多的证据表明，他汀类治疗心血管疾病与提高ET-1水平有关。
3．抗氧化作用氧化作用是内皮功能失调以及动脉粥样硬化的主要原因。
活性氧分子和其他一些活性分子可降低NO活性和其生物利用度，引起内皮功能失调。
最近通过对硫代巴比妥酸活性物质（TBARS）的检测，证实辛伐他汀可以明显降低血浆F2-异前列烷（8-epi-PGF2a）以及丙二醛的增高（两者均为氧化活性水平在体内增高的标志物），但并未降低胆固醇水平。
氟伐他汀在体内外均具有非脂依赖性净化活性氧分子和氧自由基的作用。
此外，阿托伐他汀、普伐他汀以及西立伐他汀均具有抑制内皮细胞NADPH氧化酶依赖性氧自由基形成的能力，这一作用是通过阻止小GTP结合蛋白Rac的异成二烯化而完成，而后者在体内外对NADPH的活化具有重要作用。
阿托伐他汀在体外可上调小鼠血管平滑肌细胞，而且能够在体内上调正常胆固醇血症并自发高血压小鼠过氧化氢酶的表达。
这种影响可以被甲羟戊酸的增加所抑制，而不是被25-羟基胆固醇抑制，提示他汀类的抗氧化作用部分是由减少类异戊二烯代谢的通路所介导。
此外，辛伐他汀对于氧化LDL和HDL具有剂量依赖性的抑制作用。
氟伐他汀及洛伐他汀的长期应用也可通过药物与LDL磷脂膜的直接结合来降低高脂血症患者LDL的氧化作用。
最近有实验显示，阿托伐他汀的代谢产物抑制HDL氧化，与具有抗氧化特性的对氧磷酶有关。
辛伐他汀可在体外剂量依赖性抑制活化的巨噬细胞氧化LDL，但可被甲羟戊酸所逆转。
在巨噬细胞活化过程中，可能涉及到了细胞内信号传导中的被异戊二烯化的小GTP结合蛋白，虽然未被证实，但据此我们推测辛伐他汀的这种特殊的抗氧化作用，是通过3-甲（基）-3，5-二羟（基）戊酸途径中对类异戊二烯媒介物合成的抑制产生的。
因NO和O2的相互作用，可使两者中和，所以局部氧浓度的增长，必伴有NO生物活性的降低。
因此，他汀类的抗氧化作用可能对NO生物利用度具有潜在的作用，反之亦然。
（二）抗炎作用急性冠脉综合征的发生与粥样斑块的不稳定性密切相关，甚至近年来有人提出冠状动脉粥样硬化多为动脉粥样硬化性炎症引起。
他汀类的抗炎作用越来越受到人们的关注，对于稳定粥样斑块，预防急性冠脉综合征的发生，延缓冠状动脉粥样硬化病变的进程有重要意义。
高脂血症患者存在粒细胞-内皮细胞黏附（LECA）的增加。
内皮细胞表面上黏附分子的表达可导致LECA的增强，如P-选择素和细胞内黏附分子-1。
氟伐他汀可以明显减弱高血脂大鼠模型中LECA，抑制血小板活化因子和白三烯B4，不依赖于任何的降血脂作用。
此外，辛伐他汀显示能够减弱ApoE缺乏的高血脂大鼠的LECA，而且无血脂依赖性，进一步的实验证实辛伐他汀可显著减少正常血脂大鼠的LECA，至少部分与抑制内皮细胞的P-选择素上调有关。
有报道显示，小GTP结合蛋白Rho对于白细胞与内皮细胞的整合素依赖性的黏附作用很重要，因为GGA是Rho活化所必需，故推测他汀类调节LECA至少部分是由于对Rho蛋白上GGA的抑制引起的。
除对内皮细胞新黏分子的抗炎作用外，他汀类还调节白细胞的黏附分子。
氟伐他汀可以抑制单核细胞与脐静脉内皮细胞（HUVECs）之间的相互作用。
这一作用是通过降低单核细胞的淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）和细胞间黏附分子的表达产生的。
分离出的人类单核细胞给予洛伐他汀后，可以导致细胞表面明显的CD11b表达减少，这与单核细胞与HUVECs的CD11b依赖性黏附的降低有关。
此外，辛伐他汀可以减弱多形核粒细胞CD18的上调，以适应正常血脂大鼠的白细胞三烯的刺激作用。
近来，有报道提出在生理流量的状态下，西立伐他汀可以通过下调黏附分子和抑制肌动蛋白聚合，阻止Rho在膜上的转运来减少单核细胞对血管内皮细胞的黏附。
他汀类可以通过不同的机制来影响LECA，这些机制依赖于他们抑制HMG-CoA还原酶的能力，而不影响细胞内胆固醇的生物合成。
最近提出一种新的学说，他汀类具有与抑制HMG-CoA还原酶无关的潜在的抗炎特性。
洛伐他汀可以通过与LFA-1特异位点的直接结合，而阻断LFA-1介导的淋巴细胞黏附与共刺激。
他汀类的另一种抗炎机制是减少炎症反应中细胞因子的产生。
他汀类可显著降低血管紧张素Ⅱ介导的血管平滑肌细胞白介素-6以及白介素-1β的分泌。
氟伐他汀及辛伐他汀可以减少HUVECs白介素-6以及白介素-1β的产生。
洛伐他汀也可以减少很多炎症介质（如白介素-6与单核细胞化学趋化蛋白）的表达。
在局部炎症的体内模型中，这一作用依赖于甲羟戊酸途径中对非甾体类生物合成的减弱。
此外，普伐他汀与西立伐他汀可以抑制单核细胞趋化蛋白（MCP-1）以及转化生长因素（TGF-β1）的表达增加，与血管eNOS水平的上调以及NO生物合成的持续增加有关，再次提示NO在抗炎的过程中发挥重要作用。
对应用相同剂量的阿托伐他汀与普伐他汀治疗高脂血症猪模型的实验发现，二者均可减少MCP-1在不同动脉血管床中的表达，尽管他们降低血脂的水平显著不同，但减少MCP-1幅度是相同的。
这一结果进一步支持他汀类在体内独立于降脂的抗炎作用。
阿托伐他汀、洛伐他汀以及普伐他汀可以抑制干扰素诱导的不同类型细胞的主要Ⅱ级组织相容性复合物分子的表达，提示他汀类具有免疫调节的作用。
这一作用只限于依赖干扰素共刺激的抗原呈递细胞，而可以表达组织相容性复合物的抗原呈递细胞，如B-细胞和树突状细胞则不受影响。
进一步的证据表明，普伐他汀可以发挥与免疫抑制剂环抱霉素A的协同作用，共同作用于对细胞毒性T淋巴细胞的抑制作用。
C反应蛋白（CRP）可以作为标准的急性期反应物和敏感的炎症标志物，CRP水平的增高预示发生心肌梗死的危险性增大。
CRP可以显著增加内皮细胞多种新附分子及细胞因子的表达，证实CRP本身具有生物活性。
辛伐他汀可抑制CRP的致炎症作用，而阿司匹林则不能。
总之，他汀类可以在炎症过程中发挥抑制作用，而且他们潜在的抗炎作用相当一部分不依赖于血脂水平的降低。
此外，他汀类对不同细胞MHC-Ⅱ表达的抑制效应、与环孢霉素A对细胞毒性T淋巴细胞的协同作用，表明他汀类具有免疫调节的作用，可以推测他汀类的抗炎及免疫调节的特性是其重要益处之一。
