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心血管事件中他汀类药物的非调脂作用综述

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他汀类药物的作用机制及应用研究进展

他汀类药物的作用机制及应用研究进展

他汀类药物的作用机制及应用研究进展他汀药物是一类强有效的调脂药物，尤其是降低体内低密度脂蛋白胆固醇的水平，在动脉粥样硬化性心血管疾病的防治中具有不可替代的作用。

近年来研究发现，他汀类药物还具有众多非降脂的药理效果，这使得他汀类药物的应用更加受到关注。

本文将对近年有关他汀类药物的治疗多效性及研究进展进行综述。

[Abstract] Statin have a effective function of lipid regulating，especially to reduce the low-density lipoprotein cholesterol levels，which play a important role in prevention of atherosclerotic cardiovascular disease. Many recent researchs have reinforced that there have a number of non-pharmacological lipid-lowering effect for statins，and have expected clinical potentials. The treatment pleiotropic and advance research of statin are reviewed in this paper.[Key words] Statin; Mechanism; Cardiovascular disease; Research progress他汀类药物通过抑制体内胆固醇合成过程中的限速酶，同时促进低密度脂蛋白（LDL）的代谢和增加高密度脂蛋白（HDL-C）的浓度，在调节脂类代谢过程中发挥重要作用。

早在20世纪90年代就有学者研究发现，他汀类药物能有效降低心血管事件的危险发生，降低冠心病死亡率，减少脑卒中发生的危险[1]。

他汀类药物非调脂作用的研究进展

他汀类药物非调脂作用的研究进展
的使 用 有关 。他 汀 类 药 物 可 明 显 降 低 Ⅶ因子 的 活 性 和 质 量 ， 并 且 通 过 抑 制 Ｖ因 子 的激 活 及促 进 Ｖａ因 子 失 活 而 抑 制 凝 血 酶 原
的激活和活性 。因此 ， 他汀 类药 物对 ｖ、 Ⅶ因子 的影 响 在抑 制
血 栓 形 成 方 面 具 有 协 同作 用 。
合 王 用药 ２ １ 单 ０ ０年 ５月 第 ３卷 第 ９期
Ｃ ｉ ｆＣｉｉ Ｒ ｔ ｎｌ ｒｇＵｓ， Ｙ２ １ Ｌ ｈｎＪｏ ｌ ｃ ａｉ ａ Ｄ ｕ ｅＭａ＿０ ｎ ｇ ｏ ｏ，
： １
・
１ ３７ ・
３ ４ 用法用量 ．
５ ｍ ／ 。由小 剂量 开始 ， ０ ｇ片 每次 ２ ｒ ， 天 １ ５ ｇ每 ａ
（ 稿 日期 ：００— ２— ７） 收 ２１ ０ ２
・
疗 初期痛风是不会发作 的 ， 但如 果发作 ， 议将所 用药 物减 量 建
或 隔 日服 用 。还 可 以根 据 需 要 用 秋 水 仙 碱 或 消 炎 药 去 缓 解 疼
痛 。（ ） ２ 服药过程 中应 多饮水 ， 尤其 是在 开始 治疗 时 ， 天饮 每
结核药 吡嗪酰胺（ 主要 经 肾小 球 滤 过 排 泄 ） 抵 消 。 所
４ 结 论
适 等。在极其个别 的病例 中 ， 如果 出现顽 固性 或经常性腹泻 应
立 即停 药。极少数有皮疹 、 发热 、 肾结 石和 肾绞痛 及激 发急 性 关节炎发作 。诱发关节炎 急性 发作 。罕见发热 、 皮疹和肝或 肾 功能损 害。 中、 度 肾 功 能 损 害 者 （ 重 肾小 球 滤 过率 ＜２ ｒ ／ Ｏ ｌ ａ ｍｎ 及 患有 肾结 石 的 患 者 禁 用 。虽 然 动 物 实 验 中 无 预 示 导 致 ｉ） 畸胎的作用 ， 仍应 避免用于孕妇及 哺乳期妇 女。儿童用药不 但

他汀类药物干预心血管事件的非调脂作用1

他汀类药物干预心血管事件的非调脂作用1

他汀类药物非调脂作用机制的研究进展浙江大学医学院附属第一医院心内科（!"###!）葛长江山东省潍坊市第二人民医院神经内科（$%"#&"）曹岩菁综述浙江大学医学院附属第一医院心内科（!"###!）胡申江审校摘要他汀类药物除了其调脂主导作用外，近期研究发现还具有不依赖于其降血脂特性的非调脂抗动脉粥样硬化作用如抑制血管平滑肌细胞增殖与迁移、改善内皮功能、抗炎症反应和稳定斑块等多向性效应。

本文对他汀类药物非调脂作用机制的最新研究进展作一综述。

关键词他汀类药物；动脉粥样硬化；调脂作用他汀类药物是近十几年开发的!羟基’!甲基戊二酰辅酶(（)*+’+,(）还原酶抑制剂，其问世是降脂药物治疗上的一个重大进展。

目前已相继应用于临床的有洛伐他汀（-,./01/123）、普伐他汀（45/./0’1/123）、辛伐他汀（627./01/123）、氟伐他汀（89:./0’1/123）、阿托伐他汀（(1,5./01/123）和西立伐他汀（;<52./01/123）等%种药物。

近期临床实验和基础研究表明：他汀类药物不但具有降低血浆胆固醇的主要作用，而且还涉及不依赖于其降血脂特性的非调脂抗动脉粥样硬化作用。

本文综合国内外部分最新相关文献，就他汀类药物非调脂作用机制的研究进展作一综述。

!他汀类药物对细胞增殖和细胞凋亡的影响!"!他汀类药物抑制细胞增殖与迁移实验研究表明，他汀类药物可减少新生内膜增殖且不依赖于胆固醇变化。

;,50232等（"==%年）研究表明，氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、西立伐他汀和阿伐他汀均可呈剂量依赖性地减少体外培养的大鼠主动脉、股动脉和人前臂动脉平滑肌细胞增殖以及抑制由凝血因子!（纤维蛋白原）和血小板衍生生长因子（4>+8）诱导的大鼠动脉平滑肌细胞迁移，且与其降胆固醇作用无关。

正常饮食的兔颈动脉内膜受损后，其内膜／中膜（?／*）比值较对照组高"$倍，而服用氟伐他汀、辛伐他汀及洛伐他汀后，则?／*比值明显减小。

他汀药非调脂作用及在心血管疾病中的应用

他汀药非调脂作用及在心血管疾病中的应用

氧 化 作 用 是 内皮 功 能 失 调 以 及 动 脉 粥 样 硬 化
的 主要 原 因 。活 性 氧 分 子 和其 他一 些 活 性 分 子 可
降低 Ｎ Ｏ活 性 和 其 生 物 利 用 度 ，引 起 内 皮 功 能 失 调 。实 验 证 实 辛 伐 他 汀 可 以 明显 降低 血 浆 Ｆ 一异 ２ 前 列 烷 以 及 丙 二 醛 的 增 高 （ 者 均 为 氧 化 活 性 水 两 平 在 体 内 增 高 的标 志 物 ） ，但 并 未 降 低 胆 固 醇 水 平 。氟 伐 他 汀 在 体 内 外 均 具 有 非 脂 依 赖 性 净 化 活 性 氧分 子 和 氧 自 由基 的 作 用 。此外 ， 托 伐 他 汀 、 阿 普 伐 他 汀 具 有 抑 制 内 皮 细 胞 Ｎ Ｄ Ｈ 氧 化 酶 依 赖 Ａ Ｐ
大 量 研 究 表 明 冠 状 动 脉 粥 样 硬 化 与 炎 症 有
关 。 他 汀 类 的抗 炎作 用 对 于 稳 定 粥样 斑 块 ，预 防
急 性 冠 脉 综 合 征 （ Ｃ 的 发 生 ， 缓 冠 状 动 脉 粥 Ａ Ｓ） 延 样 硬 化 病 变 的 进 程 有 重 要 意 义 。他 汀 可 直 接 与 淋 巴细 胞 功 能 性抗 原 一 结 合 ， 而 抑 制 淋 巴细 胞 与 １ 进
紊 乱 的 主要 因素 。研 究 显 示 ｆ， 汀 药 可 以在 血 清 ２他 １
胆 固醇 尚未 变 化 的 ２ ４小 时 内 提 高 冠 脉 内皮 功 能 ，
主 要通 过 稳 定 内皮 细 胞 ｅ Ｏ Ｎ Ｓ的 ｍ Ｎ 阻止 低 氧 Ｒ Ａ，
ｍ ｌ ｕ ，Ｃ Ｍ １ 的相 互 作 用 ， 制 干 扰 素 一 ｏ ｃｌ １ ＩＡ 一 ） ｅ ｅ 抑
一

他汀类药物非调脂作用研究

他汀类药物非调脂作用研究
（ 北 大学 附属 医院 神经 内科 ， 河 河北 保 定 ０ １０ ） ７ ０ ０
关键 词 ： 汀类 药 物 ； 调 脂 作 用 ； 感 染 他 ห้องสมุดไป่ตู้ 抗
中 图分 类 号 ： ９ Ｒ６ 文 献标 志码 ： Ａ 文 章编 号 ：６ ４ ４ ０ （ ００）０ — ０ ７ ０ １７ — ９ Ｘ ２ １ 一４ ０ ８ — ３
近年 来 ， 多 大型 随 机对 照 试 验结 果 显示 ， 许 羟 甲 基 戊 二 酸 单 酰 辅 酶 Ａ还 原 酶 （ 一 ｙ ｒｘ 一 一 ３ ｈ ｄｏ ｖ ３ ｍ ｔ ｌｌｔｒｌｃｅ ｚｍ ＨＭＧ Ｃ Ａ） 制剂— — ｅ ｙｇｕａｙ— ｏｎｙ ｅ Ａ， ｈ —ｏ 抑
功 能 受损 ， 不但 可 加速 高 血 压 的进 程 ， 能导 致 它 还
作用 ， 脉硬化 斑块 中有 炎症 细胞 浸 润及 多种 炎症 动 递质 表达 Ⅲ。 伐 他 汀或 阿托 伐 他 汀抗 感染 治 疗 和 普 降 脂 治疗 逆 转 动 脉 粥样 硬 化 研 究 ［的 炎症 亚 组 显 ２ １ 示 ： 化 他 汀 类药 物 治 疗 ， 强 降低 Ｃ Ｐ水 平 ， 减少 Ｒ 可
浸润 ； — Ｄ Ｏ Ｌ Ｌ通过清道夫受体被单核／ Ｘ 巨噬细胞大
量吞 噬形 成泡 沫细胞 ， 沫细 胞死 亡可 增加 斑块 粥 泡
样瘤 脂质 含量 ， 而 降低斑 块稳 定性 ；ＸＬ Ｌ还 可 从 Ｏ— Ｄ
刺激 单 核／ 巨噬 细胞 表 达基 质金 属 蛋 白酶 （ ＭＭＰ ） ｓ， 增加 纤维 帽 内细胞外 基质 降解 ， 弱纤 维 帽抗损 伤 削 程 度 ， 斑 块 易 损 性 增 加 。 汀类 药 物 可 以 抑 制 使 他
动 脉硬 化 。 而辛伐 他汀 能够促 进 人 鼠因球 囊扩 张而 受 损 的动脉 内皮 的修 复 ， 这一 效 果源 于辛 伐他 汀能 够通 过动 员骨 髓 内皮原祖 细胞 （ Ｐ ｓ进 入血液 ， Ｐ Ｃ） 并 黏 附于受 损部 位 ， 进受 损 的动脉 内皮修 复 ［。 促 ４ １

他汀类药物介绍

他汀类药物介绍

表1 已面市的他汀类药物的药代动力学特性总览 参数 Tmax(h) Cmax(ng/ml) 生物利用度(％) 亲脂性 血浆蛋白结合率(％) 代谢途径 代谢产物活性 转运蛋白底物 t1/2(h) 尿液排泄比例(％) 粪便排泄比例(％) 洛伐他汀 2～4 10～20 5 是 ＞95 CYP3A4 有 是 2.9 10 83 普伐他汀 0.9～1.6 45～55 18 否 43～55 硫酸酯化 无 未知 1.3～2.8 20 71 辛伐他汀 1.3～2.4 10～34 5 是 94～98 CYP3A4 有(次要) 是 2～3 13 58 氟伐他汀 0.5～1 448 19～29 是 ＞99 CYP2C9 无 否 0.5～2.3 6 90 阿托伐他汀 2～3 27～66 12 是 80～90 CYP3A4 有 是 15～30 2 70 罗苏伐他汀 3 37 20 否 88 CYP2C9,CYP2C19 有 是 20.8 10 90

2．他汀类药物的非调脂作用 （1）抗动脉粥样硬化作用 （2）抗凝固作用 （3）改善内皮细胞功能作用 （4）抗炎症作用 （5）抗骨质疏松作用 （6）抗肿瘤作用 （7）预防痴呆
二、他汀类药物的不良反应


1．一般不良反应 消化系统表现：恶心、腹泻、腹痛、消化不良、ALT或 AST升高。 神经系统表现：失眠、头痛、视觉障碍、眩晕、外周神 经病变等。 2．肌肉毒性 临床表现：肌痛、肌无力、严重者引起横纹肌溶解。 他汀类药物单独应用时的耐受性良好，在已有报道的严 重肌肉不良反应中，有相当比例与他汀类药物和其它药物的 联合应用相关。一般来说，他汀类药物单药治疗引起肌病的 发生率很低，大约是千分之一，而且与剂量相关。 临床报道，补充辅酶Q10可以改善肌病症状。

2．代谢方式及药物相互作用 （1）代谢方式 多数他汀类药物通过肝脏细胞色素P450同功酶（CYP）进行代谢。洛伐他汀、 辛伐他汀和阿托伐他汀是通过CYP3A4系统 进行代谢，氟伐他汀主要通过CYP2C9系统 进行代谢，普伐他汀不经过CYP进行代谢， 而是在肝细胞浆内经硫酸酯化代谢。

他汀类药物的非降脂作用


• 抑制血管平滑肌细胞增生和游走，抑制斑块生长和新 病抗免疫作用
• Mulhaupt等. (Cardiovasc Res. 2003)
• 观察四种他汀对 IFN-gamma 诱导的人血管细胞 CD40 表达的 作用。发现他汀能减少 CD40 的表达及其相关的血管细胞激活， 此作用并非通过 NOS- 或 PPAR-途径。 • 用重组人 CD40L 激活血管细胞，给予他汀处理能显著减少 IL-6, IL-8 和 MCP-1。 • 对人颈动脉粥样硬化病变作免疫染色研究，发现他汀治疗组 CD40 表达少于对照组。 • 提示他汀类药物抗动脉粥样硬化作用的可能机理。 • 可能作为免疫调节剂用于器官移植后。
• Usui H. Nephrol Dial Transplant (2003年) • 糖尿病大鼠模型 • 西力伐他汀给药4周 • 有效地预防肾小球损伤 • 可能通过抗炎作用: 在DN肾病的早 期阶段减轻氧化应激、NF-κB活性， ICAM-1表达，以及巨噬细胞侵润。
改善内皮功能
• 他汀类药物能改变高胆固醇血症时血管内皮的旁分泌功能，使 内皮从主要是促血栓形成和血管痉挛向抗血栓和扩张血管方向 转变。 • 他汀类治疗改善高胆固醇血症患者内皮功能的机理与NO(上调 eNOS)有关。 • NO调节血管内皮抗动脉粥样硬化功能，包括抑制白细胞和血 小板的黏附、调节血管张力，以及血流与血管壁之间抗血栓界 面的产生和维持。
抗栓作用
• 降低血小板反应性（血小板 TXA2 产生减少） • 可能逆转高胆固醇血症时血栓形成-纤溶失衡。在凝血瀑布 的各阶段抑制促凝活性，包括组织因子活性、凝血酶原转 化为凝血酶，以及凝血酶的活性和降低纤维蛋白原水平。 并通过影响tPA 和PAI-1 活性刺激纤溶作用。 • 在人脐静脉内皮细胞、冠脉内皮细胞的体外研究中，阿托 伐他汀和辛伐他汀中被证实能明显增加 thrombomodulin （TM） 的表达和活性。

他汀类药物非降脂作用的临床应用

５ 结 论 与 展 望
综上所述 ， 各种全身及局 部因子作 为间接 因子 ， 通过 信号 途径作用 于 Ｏ Ｂ或 Ｏ ， 变 Ｏ Ｇ与 Ｏ Ｇ Ｃ改 Ｐ Ｐ Ｌ的 比例 ， 精确调节骨
的吸收。Ｏ Ｇ与 Ｏ Ｇ Ｐ Ｐ Ｌ的适 当平衡 ， 是正常骨代谢 的基础 。目 前， 对骨改建 的分子机制 的研究 开始逐渐增 多 ， 研究 主要集 中 在两方面 ： 一方面是机械力引起 骨细胞 、 成骨细胞 的凋亡加速 ， 破骨细胞的凋亡减缓 ， 破坏 了骨吸收与骨形 成 的平衡 ， 导致 骨 吸收大于骨形成 。另一方面是适 当的机械力使骨形 成大 于骨
［Ｏ］Ｙ ｍ ｇｃｉＫ， ｎ ｓｋ Ｇ ｔ， ｅ ａ． ｉ Ｃ ｅ １９ ２ ３ １ ａ ａｕｈ Ｋｉ ａｉＭ， ｏ Ｍ，ｔ １ＪＢｏ ｈ ｍ，９８，７ ｏ ｏ
（ ） ５ １ ２ ｕｉ ｅ ａ． ｉ ｈｍ ｉｐｙ ｓＣｍ． １ ］Ｔ ｍｏａｕＡ， ｏ Ｆｊ ｅＮ，ｔ １Ｂｏ ｅ Ｂｏ ｈｓＲｅ ｏ ｏ ｓ ｃ
３ ０： ７ — ８ ９ １５ ．
严 重致 残的主要 原因之一 ， 它是 由动脉 硬化 （ Ｓ 引起 的， Ａ ） 被 认为是不可逆转疾病 ， ０世 纪 ９ 自２ ０年代 以来 ， 系列 大规模 一 的临床 研究证 实 ， 汀类药 物用于冠 心病 的一 级和二 级预 防 他
取得显 著的疗效 ， 与他 汀类药 物有关 的冠心病一 级预 防的代
１ １ 一级和二级预防 ．
冠心病 （ Ｈ 已成为全 球性致 死与 Ｃ Ｄ）
小板及凝血功能紊乱等病理过程 相关 。他汀类药物能够上调 内皮 源性一氧化氮合成 酶（ Ｎ ｓ 的表 达 ， ｅ ｏ） 增加 ｅ ｏ Ｒ Ａ的 Ｎ ｓｍ Ｎ 稳定性 ， 从而增加 一氧化 氮 （ Ｏ 的合成 ， Ｎ） 降低 内皮细胞 超氧 化作用 ， 改善 内皮 功能 ； 降低炎 症反 应 ， 减少炎症 相关 因子如 细胞 间粘附分子一（Ｃ Ｍ．） 白介 素＿（Ｌ６ 、 １ ＩＡ １ 、 ６ Ｉ －） 肿瘤坏死因

他汀类药物调脂以外的有益作用

维普资讯
山东医药 ２ｏ 年第 ４ 卷第 １ 期 Ｏ８ ８ ３
他 汀 类 药 物 调 脂 以外 的有 益作 用
赵 清珍 ， 刘坤 申
（ 河北 医科大学第一 医院， 河北石家庄 ００ ３ ） ５０ １
［ 关键词 ］ 他 汀类药物 ； 抗感染 ； 抗氧化 ； 血管 内皮功能 ； 滑肌 细胞 平
表达 。
阿托伐他汀母体化合 物没有抗氧化作用 ， 正负羟基代谢产 其
物对 Ｌ Ｌ有抗氧化作用 。 Ｄ ３ 改善血管 内皮功能
目前认为 ， 汀类 药 物主 要是 通 过上 调一 氧 化氮 合酶 他 （Ｏ） Ｒ Ｓ 活性、 增加血 管舒 张 因子 Ｎ Ｏ的合 成 和释放 、 少血 减 管收缩因子血管 内皮 素． （ Ｔ１ 的合成 以及抗 氧化作 用来 １ Ｅ 一） 实现的。Ｒ Ｓ增加和 Ｎ Ｏ Ｏ合成释放 减少 及 Ｎ Ｏ活性下降可导 致 内皮功能失调。氟伐他 汀具有 脂质非 依赖性 地清 除 Ｒ Ｓ Ｏ
他 汀类 药物通 过抑 制炎 症 细胞 聚集 、 附发 挥抗 炎作 黏 用 。动脉粥样 硬化是 一个 复 杂的炎 症过 程 ， 化型 Ｌ Ｌ在 氧 Ｄ 动脉粥样硬 化的发生过程 中具有重要 作用。体外研 究证实 ， 氧 化型 Ｌ Ｌ与其衍 生物 促进 内皮 细胞表 达 细胞 黏 附分子 ， Ｄ 包括血 管细胞黏附分子 １ Ｖ Ａ １ 和单 核细胞 趋化蛋 白 １ （ Ｃ Ｍ－） （ Ｃ ） 这两种 细胞 黏附分子有促进 白细胞 向动脉壁 聚集 Ｍ Ｐ１ ， 的作用 ｌ 。辛伐他 汀可抑制 血循环 中单核 细胞和 内皮 细胞 ｌ Ｊ 上 细胞 间黏附分子 １ ＩＡ １ 和 Ｖ Ａ １ （Ｃ Ｍ．） Ｃ Ｍ． 表达 ， 同时抑制 Ｅ 选 择素表达 ， 进而 降低 炎症 细胞对 血管 壁内皮 细胞 的黏 附。 氧化型 Ｌ Ｌ具有激活 Ｎ ．Ｂ表 达的作用 。Ｎ —Ｂ是一种 重 Ｄ ＦＫ ＦＫ 要 的转 录调控蛋 白， 化 因子 、 趋 黏附分 子和其他 炎症 相关 蛋 白基因启动分子 中都有 Ｎ ．Ｂ的识别 位点 。动脉 粥样 硬化 ＦＫ 斑块处 的内皮细胞及浸润 的巨噬细胞 内可检 出 Ｎ ．Ｂ。 Ｆ Ｋ 表明 Ｎ －Ｂ在动脉粥样硬 化发病 过 程 中起 重要作 用 。他 汀类 药 ＦＫ 物 可抑制 Ｎ ． Ｂ表达 ， 而降低斑 块和血 管壁 中 ＭＣ ｏ ＦＫ 从 Ｐｌ的

他汀类药物非降脂作用


8 改善胰岛素抵抗作用
• 鲁跃华等[21]对高脂血症患者给予氟伐 他汀或辛伐他汀口服，发现二者均能明显 降低血浆胰岛素浓度，明显增加胰岛素敏 感性指数。提示氟伐他汀和辛伐他丁均能 够增加胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗状 态。有报道对高血压并高血脂患者给予普 伐他汀15 mg/d口服，治疗12个月后，发现 患者空腹血浆胰岛素水平从治疗前89.0 pmol/L下降到治疗后61.5 pmol/L(P<0.05),表 明他汀类药物能够改善胰岛素抵抗。
9免疫系统的保护作用
• 该类药物直接对多种免疫细胞的功能产生 抑制作用，他汀类药物的免疫抑制作用使 其不仅可以应用于心脏和肾脏移植，也可 应用于其他器官移植，以及自身免疫性疾 病和慢性炎症
10 抗肿瘤作用
• 他汀类药物可通过影响细胞周期及血管形 成，诱导细胞凋亡， 抑制肿瘤侵袭转移， 联合增敏等作用，从而抑制肿瘤细胞增殖、 转移、促进其凋亡发挥抗肿瘤作用。许多 的体内外实验均证实，他汀类药物对胰腺 癌、乳腺癌、前列腺癌、直肠癌、膀胱癌 及黑色素瘤等多种细胞有明显抑制作用， 且对人正常细胞影响不大 ，是一种很有潜 力的抗肿瘤药物。
3.3治疗急性心肌梗死
• 炎性细胞因子在心肌梗死的急性期一方面 加重了局部心肌的氧化应激及重构，另一 方面也启动了心肌损伤修复机制[11] 。康海 等[12]研究发现，阿托伐他汀能够抑制急性 心肌梗死后的左室重构，改善心脏收缩和 舒张功能，且增加剂量能够进一步增强其 效应。陈春红等[13]研究发现，阿托伐他汀 可以延缓动脉粥样硬化的进程，防止心室 重构，改善患者心功能和远期预后。
6减少脓毒血症的发生率
• 近年来研究发现，他汀类药物可以抑制炎性因子 的释放，抑制炎性细胞的黏附，降低脓毒血症的发 生率和病死率。他汀类药物主要通过减少内皮诱发 炎症因子、调节恢复血管内皮型一氧化氮合酶与诱 导型一氧化氮合酶的动态平衡，减少内皮细胞的凋 亡，保护内皮结构和功能的完整，阻断脓毒症的进 展。 • Thomsen等[18] 观察他汀类药物与5 353例细菌感染患 者病死率的关系，认为他汀类药物对细菌感染后的 短期病死率没有影响，但是却可以明显改善细菌感 染后30～180d的病死率 。虽然目前大多数的研究结 果支持他汀类药物能改善脓毒血症的预后，但需要 有大样本的前瞻性的随机对照研究结果来证实。
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关键词 ： 心血管疾病 ： 他 汀 类 药物 ： 药物 作 用 中 图分 类 号 ： Ｒ ５ ４ 文 献 标 识码 ： Ｂ 文章 编 号 ： １ ０ ０ ６ —０ ９ ７ ９ （ ２ ０ ｌ ２ ） ｏ ７一 Ｏ ｌ １ ４一 Ｏ １
他 汀类 药 物 临床 试 验 证 实 此 类 药 物 不 仅 可 调 整 血 脂 水 平 ， 而且 可减 少 致 死 和 非 致 死 性 心 血 管 事 件 【 ｌ 】 。 他 汀 类 药 物 是 羟 甲基 戊 二 酸单 酰辅 酶 Ａ （ Ｈ Ｍ Ｇ—Ｃ ｏ Ａ ） 还 原 酶 的 特 异 性 竞 争 抑 制 剂， 能减少胆 固醇的生物合成 ， 从而使 血胆 固醇水平降低 ， 但其 临 床 益 处 超 出 其 本 身 的 调脂 作 用 ， 现综 述 如 下 。
ｐ ｌ ａ ｑ ｕ ｅ ｓ ｔ ａ ｂ ｉ ｌ ｉ ｚ ａ ｉ ｔ ｏ ｎ， ２ Ｏ ０ｌ， １ ０ ３： ９ ２ ６— ９ ３ ３．
【 ４ Ｊ Ｅ ｓ ｓ Ｓ Ｍ． Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ｌ —ｅ ａ ｃ ｏ ｎ ｏ ｍｉ ｃ ａ ｌ ａ ｓ ｐ ｅ ｃ ｔ ｓ ｏ ｆ ｈ ｉ ｇ ｈ ｓ ｅ ｎ ｓ ｉ ｔ ｉ ｖ ｉ ｔ ｙ Ｃ—ｒ ｅ ａ ｃ —
参 考 文献
【 １ Ｊ Ｊ ａ ｃ ｏ ｂ ｓ ｏ ｎ Ｔ Ａ， Ｓ ｃ ｈ ｅ ｉ ｎ Ｊ Ｒ， Ｗｉ ｌ ｌ ｉ ａ ｍｓ ｏ ｎ Ａ， ｅ ｔ １． ａ Ｍａ ｚ ｘ ｉ ｍｉ ｚ ｉ ｎ ｇ ｔ ｈ ｅ ｃ ｏ ｓ ｔ ｄ ｆ ｅ ｃ— ｔ ｉ ｖ ｅ ｎ ｅ ｓ ｓ ｏ ｆ ｌ ｉ ｐ ｉ ｄ— ｌ ｏ ｗ ｅ ｉ ｒ ｎ ｇ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｙ【 Ｊ Ｊ ． Ａ ｒ ｃ ｈ ｌ ｎ ｔ ｅ ｍ Ｍｅ ｄ ，
５ 影 响 凝血 机制 Ｍ ｕ ｓ ｉ ａ ｌ 等ｎ 】 发现 ， 对 临 界 性 高胆 固 醇 血 症 患 者 采 用 低 剂 量
阿司 匹 林 及辛 伐 他 汀 治 疗 可 以减 少 凝 血 酶 的生 成 。 Ｌ ｏ ｐ ｅ ｚ 等 发 现 阿 托 伐 他 汀 和普 伐 他 汀 可诱 导 纤 溶 酶 原 活 化 酶 抑 制 因 子 一１ （ Ｐ Ａ ｌ 一１ ） 的生 成 ， 调 节 内皮 细 胞 产 生 的 纤 维 蛋 白溶 解 因 子 的 表 达 ｌ ， 并 可 减少 凝 血 酶 原 、 Ｖ ａ因子 、 Ⅷ因子的生成 ， 降 低 血 纤 维 蛋 白原 含 量 ， 因此 他 汀类 药 物 能 有 效 防 止深 静脉 血栓 形 成 。
４ 对 血 小 板 的 作 用 已知 高 Ｌ Ｄ Ｌ患 者 血液 中血 小 板 处 于 宜 凝 状 态 ， 容 易 发 生 血 栓 。他 汀 类 药 物 可 有 效 降 低 Ｌ Ｄ Ｌ ， 抑 制 血 小 板 沉积 和凝 集 ， 预 防 心血管事件的发生。Ａ ｌ ｆ ｏ ｎ等 将 阿 托 伐 他 汀 治 疗 用 于 脂 代 谢 异
１ 抑 制 血 管 炎 性 反 应 动 脉 粥 样 硬 化 的形 成 和 发展 ， 炎 症 反 应 起 重 要 作 用 。 动 脉 粥 样 硬 化 斑 块 内 的 巨噬 细 胞 、 Ｔ淋 巴 细 胞 分 泌 多 种 炎 症 因 子 影 响 内皮 功 能 、 平 滑 肌 增 值 和 血 栓 形 成 。实 验 证 明 ， 在 粥 样 硬 化 斑 块 的 帽部 和 肩 部 均 有 大 量 炎 性 细 胞 分 布 ‘ ２ Ｊ 。 他 汀 药 物 可 通 过 与 脂 代 谢 无 关 的 多 种 途 径 阻 止 淋 巴细 胞 和 其 他 单 核 细 胞 生 长＿ ３ Ｊ ， 而 斑 块 内 巨噬 细胞 和 Ｔ淋 巴 细胞 的含 量 是 斑 块 破 裂 的重 要 因 素 。 血浆 ｃ一反应 蛋 白 （ ｃ Ｒ Ｐ ） 作 为 炎症 反 应 的一 个 标 志物
ｌ ＪＩ ． Ａ ｒ ｔ ｅ ｒ ｉ ｏ ｅｌ ｓ ｅ ｒ Ｔ ｈ ｒ ｏ ｍ ｂ Ｖ ａ ｓ ｅ Ｂ ｉ ｏ ｌ ， １ ９ ９ ９ ， １ ９： ５ ４—５ ８ ． 【 ３ Ｊ Ｃ ｒ ｉ ｓ ｂ ｙ Ｍ Ｎ ｏ ｒ ｄ ｌ ｎ—Ｆ ｒ ｅ ｄ ｒ ｉ ｋ ｓ ｅｎ ｓ Ｇ， Ｓ ｈ ａ ｈ Ｐ Ｋ， ｅ ｔ ａ １． Ｐ ｒ ａ ｖ ａ ｓ ｔ ａ ｔ ｉ ｎ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ —
ａ ｈｅ ｔ ｏｓ ｒ ｃ ｌ ｅ ｒ ｏ ｔ ｉ ｃ ｃ ａ ｐ ａ ｎ ｄ ｓ ｈ ｏ ｕ ｌ ｄ ｅ ｒ ｏ ｆ ｔ Ｉ ｌ ｅ ｐ ｌ ａ ｑ ｕ ｅ ｉ ｓ ａ ｃ ｏ ｍｍｏ ｎ ａ ｎ ｄ ｌ ｏ ｃ ａ ｌ ｌ ｙ ｏ ｂ ｓ ｅ ｒ ｖ ｅ ｄ ｏａ ｆ ｔ ｕ ｍ ｉ ｎ ｕ ｎ ｍｐ ｔ ｕ ｒ ｅ ｄ ｐ ｌ ａ ｑ ｕ ｅ ｓ ｏ ｆ ｆ ｅ ｍｏ ｒ ａ ｌ ａ ｎ ｄ ｃ ｏ ｒ ｏ ｎ ａ ｒ ｙ ａ ｒ ｔ ｅ ｉｅ ｒ ｓ
—
１ ９ ９８。 １ ５ ８： ｌ ９ ７ ７一 ｌ ９ ８ ９．
１ ２Ｉ Ｐ ａ ｓ ｔ ｅ ｒ ｋ ｍｐ Ｇ， Ｓ ｃ ｈ ｏ ｎ ｅ ｖ ｅ ｌ ｄ ＡＨ， Ｖ ａ ｎ ｄ ｅ ｒ Ｗａ ｌ ＡＣ． Ｉ ｎ ｌ ｆ ａ ｍｍ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ｔ ｈ ｅ
ｉ ｆ ｖ ｅ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ａ ｓ ｓ Ｈ ｖ ｆ ｏ ｒ ｔ Ｉ ｌ ｅ ｐ ｒ ｅ ｄ ｉ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ｃ ｏ ｏｎ ｒ ａ ｒ ｙ ｈ ｅ ａ ｒ ｔ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ． Ａｎ ｎ ａ ｎ ｌ ｙ —
ｓ ｉ ｓ ｉ ｎ Ｇ ｅ ｒ ｍ ａ ｎ ｙ ａ ｎ ｄ Ｉ ｔ ａ ｌ ｙ： Ｉ ｔ ａ ｌ ｈ ｅ ａ ｒ ｔ Ｊ ， ２ ０ ０ １ ， ２： １ ８ １—１ ８ ８．
其 浓 度 的 升 高 与 心 血管 疾 病 的危 险 是 相关 的 。通 过 （ Ｃ Ｒ Ｐ ） 基 淀 粉样 蛋 白 Ａ的监 测 可 以 反 映 心 血 管 事 件 是 否 存 在 极 其 严 重 程 度 ４ Ｊ 。在 一 项 大型 的冠 心 病 一 级 和 二 级 预 防实 验研 究 中 ， 接 受 普 伐 他 汀 治 疗 的 患 者在 ２年 后 Ｃ Ｒ Ｐ值 平 均 降 低 １ ６ ． ９ ％， 而 接 受 安慰剂的对照组患者 Ｇ Ｒ Ｐ值 无 明显 改 变 】 。 以相 对 ３ ３名 无 冠 心病的高血脂症患者和 ２ ５ 名 血 脂 处 于 临 界 状 态 的冠 心病 患 者 研究显 示 ， 接 受 辛 伐 他 汀 治 疗 ３个 月 后 Ｃ Ｒ Ｐ 、 肿 瘤 坏 死 因 子 （ Ｔ Ｎ Ｆ ） 均 明显 下 降 ， 白细胞 介 素 一６ （ Ｉ Ｌ一 ６ ） 在 高 血 脂 症 也有 所 下 降， 可 明显 减轻 炎症 反 应 对 血 管 壁 的损 害 Ｌ ６ Ｊ 。 ２ 内皮 功 能 的 改 善 动物实验表明 ， 使用无调脂效应剂量他汀类药物 足以改善 内皮 细 胞 功 能 ‘ ７ Ｊ 。他 汀 类 均 可 在试 管 内 激 活 内皮 细 胞 一 氧 化 氮合酶 （ ｅ Ｎ Ｏ Ｓ ） 基 因转 录 ， 对 实 验 中 风 动 物 模 型 产 生 剂 量 依 赖 的 保护效应 ， 机 制 更 多 的是 倾 向于 提 高 ｅ Ｎ Ｏ Ｓ的 水 平 而 不 是 降 低 血 浆 中 的胆 固醇 Ｌ ８ Ｊ 。在 培 养 的 人 类 血 管 内皮 细 胞 中 ， 他 汀 类 能 增加 ｅ Ｎ Ｏ Ｓ的 血浆 浓 度 。Ｗａ ｌ ｔ ｅ ｒ 等【 ９ Ｊ 研 究 证实 ， 他 汀类 能够 促 进 大 鼠 因球 囊 扩 张 而 受 损 的 动 脉 内皮 修 复 ， 新 生 内膜 的 厚 度 与计 量称负相关 ， 这 一效 果 源 于他 汀 类 药 物 能 动 员 骨 髓 内皮 原 祖 细 胞（ Ｅ Ｐ Ｃ ｓ ） 入血 ， 且粘 附于受损血 管部位 ， 发 挥 类 血 管 源 性 生 长 因子 （ Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ ） 的作用 ， 促进 内皮前体细 胞的分化 ， 增 加 循 环 中 内 皮 细胞 数 量 并 增 强 其 功 能 ， 从 而预 防心 血 管 事 件 发生 。 ３ 稳 定 胆 固醇 斑块 的作 用 急 性 冠 脉 事 件 的 主要 原 因与 不 稳 定 粥样 斑块 的 破 裂 相 关 。 他 汀类 药 物 通 过 减少 炎 性 细 胞 ， 改 善 内皮 细 胞 功 能 维 持并 稳 定 胆 固 醇 斑块 。Ｗｏ ｎ ｇ等 【 １ ０ Ｊ 发现， 辛 伐 他 汀 剂 量 依 赖 性 抑 制 单 核 细胞 Ｔ Ｈ Ｐ一１的运 动 ， 同 时 还 可 以 减 少 巨 噬 细 胞 分 化 的金 属 蛋 白酶 一 ９ （ ＭＭ Ｐ 一９ ） ， 从 而 保 护 斑 块 纤 维 帽 的 稳定 性 ， 防止 纤 维 帽 破 裂 。 胆 固 醇斑 块 内 的胆 固 醇 脂 的 含 量 与 斑 块 稳 定 性 有 密 切 关系， 他汀可使 Ｌ Ｄ Ｌ对 氧 化 的 敏感 性下 降 ， 减少 Ｌ Ｄ Ｌ的 氧化 ， 从 而 抑 制 巨 噬 细胞 中胆 固醇 的 合 成 ， 使 已增 加 的 Ｌ Ｄ Ｌ降 解 ， 抑 制 泡 沫细胞的形成 ， 达到稳定斑＿ １ 块 ， 防治 心 血管 事 件 发 生 。
【 ５ Ｊ Ａ ｂ ｌ ｅ ｒ ｔ ＭＡ， Ｄ ａ ｎ ｉ ｅ ｌ ｓ ｏ ｎ Ｅ， Ｒ 曲ｉ Ｎ． Ｅ ｃ ｔ ｏ ｆ ｓ ｔ ａ ｉ ｔ ｎ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｙ ｏ ｎ Ｃ ｒ ｅ ａ ｉ ｔ ｖ ｅ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ｌ ｅ ｖ ｅ ｓ ：ｔ ｈ ｅ ｐ ｒ ａ ｖ ａ ｓ ｔ ａ ｔ ｉ ｎ ｉ ｎ ｌ ｆ ａ ｍｍ ａ ｉ ｆ ｏ ｎ ／ Ｃ Ｒ Ｐ ｅ ｖ ｌｕ ａ ａ ｉ ｔ ｏ ｎ （ Ｐ ＲＩ Ｎ Ｅ） ： ａ ｒ ａ ｎ ｄ ｏ ｍ ｉ ｚ ｅ ｄ ｔ ｒ ｉ ｌ ａ ａ ｎ ｄ ｃ ｏ ｈ ｏ ｒ ｔ ｓ ｔ ｕ ｄ ｙ 【 Ｊ Ｊ ． Ｊ ＡＭＡ， ２ ０ ｏ １， ２ ８ ６： ６ ４—７ ０． １ ６ Ｊ Ｍｕ ｓ ｉ ａ ｌ Ｊ ， Ｕ ｎ ｄ ａ ｓ Ａ， Ｇａ ｊ ｅ ｗ ｓ ｋ ｉ Ｐ ， ｅ ｔ １． ａ Ａ ｎ ｔ ｉ —ｉ ｎ ｌ ｆ ａ ｍｍ ａ ｔ ｏ ｒ ｙ ｅ ｆ ｅ ｃ ｔ ｓ ｏ ｆ ｓ ｉ ｍ ｖ ａ ｓ ｔ ａ ｔ ｉ ｎ ｉ ｎ ｓ ｕ ｂ ｊ ｅ ｃ ｔ ｓ ｗ ｉ ｔ ｈ ｈ ｙ ｐ ｅ ｒ ｅ ｈ ｏ ｌ ｅ ｓ ｔ ｅ ｒ ｏ ｌ ｅ ｍ ｉ ａ ［ Ｊ ］ ． Ｉ ｎ ｔ Ｊ Ｃ ａ ｒ ｄ ｉ ｏ ｌ ，