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㊀㊀［摘要］㊀缺血性心脏病（ＩＨＤ），也称为冠心病，是由冠状动脉狭窄或阻塞引起的一组疾病㊂治疗ＩＨＤ诱导血管生成和血管重建至关重要㊂近年来研究表明，外泌体可以通过促进血管生成，从而减轻心肌缺血再灌注损伤，抑制纤维化和促进心脏再生等作用，对ＩＨＤ具有保护作用㊂促血管生成的研究可能为ＩＨＤ的治疗提供新的选择㊂该文对ＩＨＤ促血管生成治疗方法的研究进展作一综述㊂㊀㊀［关键词］㊀缺血性心脏病；㊀新血管形成；㊀血管内皮生长因子；㊀干细胞；㊀外泌体㊀㊀［中图分类号］㊀Ｒ４５３㊀［文献标识码］㊀Ａ㊀［文章编号］㊀１６７４－３８０６（２０２３）１１－１２００－０５㊀㊀ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－３８０６．２０２３．１１．２０Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｍｅｔｈｏｄｓｏｆａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｄｕｃｅｄｂｙｉｓｃｈｅｍｉｃｈｅａｒｔｄｉｓｅａｓｅ㊀ＺＨＡＮＧＸｕｅ，ＬＩＵＭｅｉ⁃ｌａｎ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＹａｎｂｉａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｊｉｌｉｎ１３３０００，Ｃｈｉｎａ㊀㊀［Ａｂｓｔｒａｃｔ］㊀Ｉｓｃｈｅｍｉｃｈｅａｒｔｄｉｓｅａｓｅ（ＩＨＤ），ａｌｓｏｋｎｏｗｎａｓｃｏｒｏｎａｒｙｈｅａｒｔｄｉｓｅａｓｅ，ｉｎｃｌｕｄｅｓａｇｒｏｕｐｏｆｄｉｓｅａｓｅｓｃａｕｓｅｄｂｙｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙｓｔｅｎｏｓｉｓｏｒｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ．ＩｔｉｓｃｒｕｃｉａｌｔｏｔｒｅａｔＩＨＤ⁃ｉｎｄｕｃｅｄａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｖａｓｃｕｌａｒｒｅｃｏｎ⁃ｓｔｒｕｃｔｉｏｎ．Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｒｅｓｅａｒｃｈｅｓｈａｖｅｓｈｏｗｎｔｈａｔｅｘｏｓｏｍｅｓｃａｎａｌｌｅｖｉａｔｅｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｓｃｈｅｍｉａ⁃ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ，ｉｎｈｉｂｉｔｆｉｂｒｏｓｉｓ，ａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｈｅａｒｔｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｂｙｐｒｏｍｏｔｉｎｇａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｗｈｉｃｈｈａｓａｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｏｎＩＨＤ．Ｒｅｓｅａｒ⁃ｃｈｅｓｏｎｐｒｏｍｏｔｉｎｇａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｍａｙｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｏｐｔｉｏｎｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＩＨＤ．Ｉｎｔｈｉｓｐａｐｅｒ，ｔｈｅａｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｍｅｔｈｏｄｓｏｆａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｄｕｃｅｄｂｙＩＨＤｉｓｒｅｖｉｅｗｅｄ．㊀㊀［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］㊀Ｉｓｃｈｅｍｉｃｈｅａｒｔｄｉｓｅａｓｅ（ＩＨＤ）；㊀Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ；㊀Ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ（ＶＥＧＦ）；Ｓｔｅｍｃｅｌｌ；㊀Ｅｘｏｓｏｍｅ㊀㊀缺血性心脏病（ｉｓｃｈｅｍｉｃｈｅａｒｔｄｉｓｅａｓｅ，ＩＨＤ）的发病率及病死率均呈逐年上升趋势㊂ＩＨＤ是心血管疾病（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ，ＣＶＤ）发生的危险因素［１］㊂ＩＨＤ的主要病理生理原因是动脉粥样硬化，血流逐渐阻塞导致心脏组织氧合不良，伴有内皮功能障碍和年龄相关性血管生成反应下降［２］㊂心肌缺血坏死后若不及时进行干预，将导致心室重构，进一步促进心力衰竭的发生［３］㊂尽管可以通过溶栓㊁经皮冠脉介入及冠状动脉旁路移植术等治疗方式开通闭塞和狭窄的冠状动脉，及时抢救濒临缺血坏死的心肌，防止心功能进一步下降，降低病死率［４］㊂但部分患者由于冠状动脉生理的因素而无法进行以上治疗㊂因此，血管内皮生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）治疗被认为是较好的治疗方式［５］㊂血管生成是导致新血管形成的复杂过程，可以治疗从重要器官和组织进出的病理受损或缺乏的血液流动有功能的血管系统，通过运送氧气和营养物质㊁清除垃圾及输送免疫细胞，对维护组织和器官正常运行至关重要［６］㊂新血管生成由ＶＥＧＦ诱导且同时需要许多细胞和蛋白质的参与㊂除了细胞因子㊁基因治疗外，间充质干细胞（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ，ＭＳＣｓ）还分泌微囊泡／外泌体，为治疗ＩＨＤ提供了一种新的血管生成治疗方法［７］㊂本文对细胞因子㊁蛋白质㊁基因或细胞外囊泡诱导血管生成作一综述㊂１㊀血管生成血管生成是由缺血／缺氧诱导的内皮细胞（ｅｎｄｏ⁃ｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ，ＥＣｓ）的适应性反应㊂血管生成是指从现有的血管中形成新的血管，随后在体内扩张血管网络的过程［８］㊂通过血管生成过程产生微血管将有助于恢复缺血组织和细胞的血液和氧气供应，从而减少缺血／缺氧诱导的细胞损伤㊂研究显示，治疗性血管生成可加强这一过程，从而改善缺血心肌的血供［９］㊂治疗性血管生成涉及外源性给药，促进新生血管形成后的生长，以恢复组织的循环㊂在正常生理情况下，机体通过产生精准数量的促血管生成生长因子使血管生成维持稳定状态，如ＶＥＧＦ㊁碱性成纤维细胞生长因子（ｂａｓｉｃｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ｂＦＧＦ）㊁肝细胞生长因子（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＨＧＦ）和缺氧诱导因子⁃１（ｈｙｐｏｘｉａ⁃ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ⁃１，ＨＩＦ⁃１）［１０］㊂在病理生理状态下，血管生成机制可分为３个基本步骤：（１）激活；（２）ＥＣｓ的增加和转移；（３）管腔结构和血管网络形成［１１］㊂血管生成生长因子可以直接与受体结合或间接激活ＥＣｓ，开启下游信号通路，促使毛细血管新生㊂通过周围的外周细胞㊁周细胞和基质细胞的稳定信号的影响重新建立稳态［１２］㊂静脉生成是内皮祖细胞在毛细血管的位置组装，而动脉生成是通过发芽和肠套叠从现有的血管形成新的血管的一个过程［１３］㊂研究表明，新生血管的形成不仅依赖于原有血管的发芽，而且还来自于从骨髓循环的内皮祖细胞，这些内皮祖细胞与新生血管结合并促进新生血管的形成［１４］㊂２㊀促血管生成细胞因子促血管生成生长因子通常以纳米颗粒作为载体，通过增加局部浓度促进血管生成直接转移到靶组织，通过转录㊁病毒载体或ＤＮＡ质粒间接促进其基因表达［６］㊂ＣＶＤ患者的心肌细胞和ＥＣｓ经常暴露于缺氧和炎症中，从而刺激缺氧诱导因子（ｈｙｐｏｘｉａ⁃ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ，ＨＩＦ）㊂ＨＩＦ可通过ＨＩＦ⁃１α途径增加各种促血管生成因子的数量，进而促进血管生成㊂ＶＥＧＦ长期以来被认为是血管生成过程中的中枢调节因子㊂ＶＥＧＦ⁃Ａ通过激活酪氨酸激酶和破坏ＥＣｓ黏附连接处ＶＥＧＦ受体２（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ２，ＶＥＧＦＲ２）／钙黏蛋白５复合物的稳定性，提高血管的通透性［１５］，恢复ＥＣｓ的完整性和血管功能㊂因此，它可以补偿缺血缺氧，保护受损的心肌，缺氧和营养缺乏会导致转录共激活因子⁃１（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ⁃ｇａｍｍａｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ⁃１，ＰＧＣ⁃１）的激活㊂ＰＧＣ⁃１是线粒体功能的主要调节因子，通过提高ＶＥＧＦ的表达促进血管生成㊂ＰＧＣ⁃１进一步协同激活孤核受体⁃α（ｅｓｔｒｏｇｅｎ⁃ｒｅｌａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ⁃ａｌｐｈａ，ＥＲＲ⁃α）以控制独立于ＨＩＦ的血管生成途径［１６］㊂Ｊｉｎ等［１７］发现，缺氧也能诱导ＥＣｓ产生肿瘤坏死因子⁃α（ｔｕｍｏｒｎｅｃ⁃ｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ⁃α，ＴＮＦ⁃α），这表明自分泌周期可以通过核因子⁃κＢ（ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ⁃κＢ，ＮＦ⁃κＢ）依赖性过程介导，激活ＨＩＦ，上调ＶＥＧＦ，促进血管生成㊂这在ＥＣｓ中形成了ＴＮＦ⁃α／ＮＦ⁃κＢ／ＨＩＦ／ＶＥＧＦ信号级联㊂Ｇｕｏ等［１８］发现在动脉粥样硬化斑块中，ＣＤ１６３＋巨噬细胞通过ＣＤ１６３／ＨＩＦ１α／ＶＥＧＦ⁃Ａ通路参与ＶＥＧＦ⁃Ａ的表达㊂膜联蛋白Ａ１直接诱导心肌巨噬细胞向血管生成和修复表型极化，刺激心肌巨噬细胞释放大量ＶＥＧＦ⁃Ａ，从而诱导血管生成和心脏修复［１９］㊂对照临床试验未能证明在安全载体剂量下的治疗功效㊂由于ＶＥＧＦ在分泌后仍然紧密地定位在每个产生细胞周围的微环境中，即使在几十或几百微米的距离上，不同的生长因子浓度也不会均匀分布㊂因此，即使在某些区域表达过量，总ＶＥＧＦ剂量相当低，也足以引起异常的血管生长㊂如果可以实现生长因子浓度或表达水平的均匀分布，则可以控制生理血管生成［１３］㊂ｂＦＧＦ也称为成纤维细胞生长因子⁃２（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ⁃２，ＦＧＦ⁃２），是ＦＧＦ家族的成员㊂ＦＧＦ主要通过ＲＡＳ／ＭＡＰ激酶途径与ＦＧＦ受体结合和激活，从而调节细胞增殖㊁存活㊁迁移和分化等生物学功能［６］㊂ＦＧＦ与ＶＥＧＦ的受体不同，ＦＧＦ受体被发现在ＥＣｓ和平滑肌细胞上表达，这有助于形成成熟的血管网络㊂ＦＧＦ⁃２是各种细胞类型的有丝分裂原㊁周细胞的募集因子和细胞外基质的生产者［２０⁃２１］㊂ＨＧＦ及其受体在心脏㊁肾脏和肝脏等受伤组织中高度表达，以诱导这些器官的血管生成㊂ＨＧＦ诱导冠状动脉ＥＣｓ系中基质金属蛋白酶⁃２（ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ⁃２，ＭＭＰ⁃２）和尿激酶的表达，ＭＭＰ的酶功能对于继续促进血管生成过程至关重要，ＨＧＦ上调ＭＭＰ以消化基底膜，从而导致细胞外基质溶解及丧失完整性［２０⁃２２］㊂虽然研究发现，生长因子具有显著的血管生成特性，但由于其半衰期短且体内生物稳定性差，其疗效较差㊂３㊀蛋白质／基因治疗新血管生成是由ＶＥＧＦ诱导的，同时需要许多细胞和蛋白质的参与［２３］㊂利用蛋白质或基因在细胞水平上刺激血管生成是一种成熟的治疗方法㊂蛋白质治疗可通过静脉㊁动脉内㊁肌肉内或心肌内注射重组血管肽进行㊂基因治疗涉及外源核酸转移到靶细胞，以刺激所选基因的持续治疗表达㊂蛋白质的局限性是外源蛋白在靶组织中的半衰期较短［２４］，降低了治疗效益，临床试验采用基因治疗延长蛋白的表达时间㊂基因转移可能是病毒性的，也可能是非病毒性的㊂其一直以来使用腺病毒载体作为载体，已被证明可以提高ＤＮＡ转移的效率［２］㊂经皮冠状动脉成形术中Ａｄ⁃ＶＥＧＦ１６５与质粒ＤＮＡ⁃ＶＥＧＦ１６５的心肌内注射㊂Ａｄ⁃ＶＥＧＦ１６５可使心肌灌注程度提高［２５］㊂有研究使用同时编码ＶＥＧＦ和ＰＤＧＦ的组合质粒，发现其对ＥＣｓ迁移和血管形成具有诱导作用［２６］㊂因此，采用这种配对方法，同时给予ＦＧＦ⁃２和ＰＤＧＦ⁃β可以显著改善大鼠和兔缺血后肢模型的侧支网络形成和血液灌注［２７］㊂同时使用２种或２种以上的蛋白质㊁基因，或蛋白质和基因的结合，是一种更有效㊁更稳定的促进血管生长的方法㊂第一代心血管ＶＥＧＦ临床试验中，ＶＥＧＦ蛋白递送也被用于治疗糖尿病患者的慢性足部溃疡，但疗效有限㊂限制ＶＥＧＦ功效的主要问题是其治疗剂量，例如通过基因递送，已被证明具有较大难度，较低剂量的基因治疗载体无效，较高剂量的基因治疗载体则会迅速引起异常血管生长［２８⁃２９］㊂４㊀细胞治疗细胞治疗是通过控制心脏缺血时的自分泌和旁分泌机制来刺激和调节治疗性血管生成的生物途径的最佳选择，骨髓细胞（ｂｏｎｅｍａｒｒｏｗ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｃｅｌｌｓ，ＢＭＣｓ）受到关注［３０］㊂目前的干细胞研究集中在通过改善细胞归巢㊁结合细胞疗法和使用驻留细胞群来优化细胞治疗［３１］㊂研究显示，慢性ＩＨＤ患者使用ＢＭＣｓ治疗后心脏功能得到改善，且具有安全性［３２］㊂有研究表明，在急性心肌梗死和慢性缺血性心肌病动物模型中，ＭＳＣｓ移植后整体体积减小了约７％，心功能改善了约１１％［３３］㊂Ｋａｒａｎｔａｌｉｓ等［３４］研究也证实，冠状动脉旁路移植术患者心肌内注射ＭＳＣｓ可使注射部位的血管新生，瘢痕减少，改善组织灌注及区域功能㊂ＭＳＣｓ的心脏保护作用得益于其促进新生血管形成的能力，原因可能为：（１）ＭＳＣｓ分泌可溶性旁分泌因子，促进血管生成；（２）ＭＳＣｓ能够分化成形成血管基础的ＥＣｓ㊁周细胞和平滑肌细胞㊂这些过程都参与了ＭＳＣｓ对ＩＨＤ疾病的作用机制，促进ＭＳＣｓ血管生成主要是通过分泌ＣＸＣＬ１㊁ＣＸＣＬ５㊁ＣＸＣＬ６㊁ＣＸＣＬ８㊁ＨＧＦ等细胞因子［３５⁃３６］㊂这种类型的治疗性血管生成还存在一些问题㊂移植的细胞可能在组织／器官（如心脏）中具有不可预测和不可控的行为，心肌内直接注射是将细胞或副产物直接注射到损伤组织中，通常需要开胸手术，可能会引起术后疼痛和增加患者预后不良的风险㊂因此，干细胞试验效率降低和移植后生存率低［３７］㊂５㊀外泌体ＢＭＣｓ可迅速从骨髓中动员并重新招募到缺血心脏，促进血管生成和心脏修复㊂近年来的研究表明，ＭＳＣｓ的作用主要是通过分泌旁分泌因子，包括抗凋亡因子㊁促血管生成因子和外泌体，而不是通过分化为心肌细胞［３８］㊂对旁分泌信号的高度关注，促使人们更多地关注细胞外囊泡，而不仅是细胞本身㊂这些囊泡中最受关注的是外泌体，外泌体被广泛地认为是无细胞治疗的候选者［３９］㊂外泌体是一种纳米大小的颗粒，从质膜释放为多泡体㊂它被认为是细胞之间通信㊁免疫调节㊁增殖㊁细胞衰老和分化的重要媒介，通过将各种生物活性物质如ｍＲＮＡ㊁ｍｉｃｒｏＲＮＡ㊁蛋白质和脂质从一个细胞转移到另一个细胞［４０］㊂ＭＳＣｓ衍生的外泌体对促进血管生成㊁抗细胞凋亡及抗炎方面发挥心脏保护作用㊂越来越多的证据表明，ＨＩＦ⁃１α增强的血管生成在介导心脏保护中起着关键作用，Ｅｘｏ⁃ＨＩＦ⁃１α对缺血心脏的促血管生成和保护作用是通过ＶＥＧＦ和ＰＤＧＦ介导的㊂此外，缺氧损伤的ＥＣｓ的血管生成㊁增殖和迁移也被Ｅｘｏ⁃ＨＩＦ⁃１α所改善［４１］㊂Ｈｕａｎｇ等［４０］研究发现，过表达ｍｉＲ⁃１２６通过激活ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ和ＭＡＰＫ／ＥＲＫ通路以及释放ＶＥＧＦ和ｂＦＧＦ因子，促进ＭＳＣｓ向ＥＣｓ的分化㊂在缺氧组织中，ＳＤＦ⁃１和ＣＸＣＲ⁃４也是细胞迁移的重要因素㊂缺血的心肌和血管组织分泌ＳＤＦ⁃１来吸引ＣＸＣＲ⁃４表达的细胞㊂Ｓｈｉ等［３５］发现ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ⁃４可能通过激活ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ信号通路介导ＢＭＣｓ向心肌梗死的迁移㊂因此，ＭＳＣｓ分泌的旁分泌因子在新生血管形成过程中发挥重要作用㊂６㊀结语ＩＨＤ是严重威胁人类健康的疾病，介入治疗和药物治疗在心血管治疗方面取得了巨大突破㊂ＣＶＤ患者逐年增多，其发病率和病死率均较高㊂为了减少ＩＨＤ造成的危害，新的医学疗法需要更多的实验研究来证明㊂促血管生成是治疗ＩＨＤ的一种较有前景的方法㊂但是在基因治疗方面，血管生成基因治疗诱导的增量毛细血管水平的血管化，本身可能不足以改善大肌区血管重建术，挽救缺血心肌㊂腺相关病毒的转染也可能会诱导免疫和炎症反应，从而损害缺血心肌的功能㊂另外，血液和氧气的短缺也会影响注射的干细胞㊂尤其是干细胞移植后生存率低㊁移植途径等都限制了ＭＳＣｓ治疗发展㊂近年来，研究探讨了多种新策略来增强基于干细胞的疗法，细胞来源的外泌体也降低了使用细胞疗法的限制㊂在缺氧㊁酸中毒和氧化应激反应中，微囊泡的释放增加，增强ＭＳＣｓ的旁分泌作用㊂另外，血管生成与动脉粥样硬化的冲突是ＩＨＤ促血管生成治疗中存在的问题㊂新生血管有利于缺血心肌，而脆弱和出血的新生血管也会导致斑块的不稳定㊁破裂和出血㊂未来需要更多的研究来解决这些问题㊂参考文献［１］胡盛寿，高润霖，刘力生，等．‘中国心血管病报告２０１８“概要［Ｊ］．中国循环杂志，２０１９，３４（３）：２０９－２２０．［２］ＤｒａｇｎｅｖａＧ，ＫｏｒｐｉｓａｌｏＰ，Ｙｌä⁃ＨｅｒｔｔｕａｌａＳ．Ｐｒｏｍｏｔｉｎｇｂｌｏｏｄｖｅｓｓｅｌｇｒｏｗｔｈｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｄｉｓｅａｓｅｓ：ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓｉｎｔｒａｎｓｌａｔｉｎｇｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｐｏｔｅｎｔｉａｌｉｎｔｏｃｌｉｎｉｃａｌｓｕｃｃｅｓｓ［Ｊ］．ＤｉｓＭｏｄｅｌＭｅｃｈ，２０１３，６（２）：３１２－３２２．［３］ＴｅｒｉｎｇｏｖａＥ，ＴｏｕｓｅｋＰ．Ａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｈｅａｒｔｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＪＴｒａｎｓｌＭｅｄ，２０１７，１５（１）：８７．［４］梁㊀飞．主动脉内球囊反搏辅助下非体外循环冠状动脉搭桥术治疗重症冠心病患者的临床研究［Ｊ］．辽宁医学杂志，２０２２，３６（６）：１８－２１．［５］黄麓颖，李程玉．血管内皮细胞生长因子受体１在心肌缺血／再灌注损伤中保护作用的研究进展［Ｊ］．中国临床新医学，２０２２，１５（３）：２６９－２７２．［６］ＩｎａｍｐｕｄｉＣ，ＡｋｉｎｔｏｙｅＥ，ＡｎｄｏＴ，ｅｔａｌ．Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｐｅｒｉｐｈｅｒａｌａｒｔｅｒｉａｌｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＣｕｒｒＯｐｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌ，２０１８，３９：６０－６７．［７］ＺｈａｏＬ，ＪｏｈｎｓｏｎＴ，ＬｉｕＤ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆａｄｉｐｏｓｅ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｓｔｅｍｃｅｌｌｓｆｏｒｉｓｃｈｅｍｉｃｄｉｓｅａｓｅｓ［Ｊ］．ＳｔｅｍＣｅｌｌＲｅｓＴｈｅｒ，２０１７，８（１）：１２５．［８］ＡｎｇｕｌｏＪ，ＰｅｉｒóＣ，ＲｏｍａｃｈｏＴ，ｅｔａｌ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅ⁃ｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ（ＶＥＧＦ）⁃ｉｎｄｕｃｅｄｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ａｒｔｅｒｉａｌｒｅｌａｘａｔｉｏｎ，ｖａｓｃｕｌａｒｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙａｎｄａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｂｙｄｏｂｅｓｉｌａｔｅ［Ｊ］．ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ，２０１１，６６７（１⁃３）：１５３－１５９．［９］ＭｉｔｓｏｓＳ，ＫａｔｓａｎｏｓＫ，ＫｏｌｅｔｓｉｓＥ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｆｏｒｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｓｃｈｅｍｉａｒｅｖｉｓｉｔｅｄ：ｂａｓｉｃｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｃｏｎｃｅｐｔｓａｎｄｆｏｃｕｓｏｎｌａｔｅｓｔｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ［Ｊ］．Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，２０１２，１５（１）：１－２２．［１０］ＣａｒｍｅｌｉｅｔＰ，ＪａｉｎＲＫ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａ⁃ｔｉｏｎｓｏｆａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４７３（７３４７）：２９８－３０７．［１１］ＲｅｎＸ，ＵｓｔｉｙａｎＶ，ＰｒａｄｈａｎＡ，ｅｔａｌ．ＦＯＸＦ１ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｉｓｒｅｑｕｉｒｅｄｆｏｒｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｅｍｂｒｙｏｎｉｃｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＶＥＧＦｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＣｉｒｃＲｅｓ，２０１４，１１５（８）：７０９－７２０．［１２］ＪａｉｎＡ，ＥｌｇｅｎｄｙＩＹ，Ａｌ⁃ＡｎｉＭ，ｅｔａｌ．Ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔｓｉｎｐｈａｒｍａｃｏ⁃ｔｈｅｒａｐｙｆｏｒａｎｇｉｎａ［Ｊ］．ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，２０１７，１８（５）：４５７－４６９．［１３］Ｇｉａｎｎｉ⁃ＢａｒｒｅｒａＲ，ＤｉＭａｇｇｉｏＮ，ＭｅｌｌｙＬ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｖａｓｃｕｌａｒ⁃ｉｚａｔｉｏｎｉｎｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｍｅｄｉｃｉｎｅ［Ｊ］．ＳｔｅｍＣｅｌｌｓＴｒａｎｓｌＭｅｄ，２０２０，９（４）：４３３－４４４．［１４］ＰｏｔｚＢＡ，ＰａｒｕｌｋａｒＡＢ，ＡｂｉｄＲＭ，ｅｔａｌ．Ｎｏｖｅｌｍｏｌｅｃｕｌａｒｔａｒｇｅｔｓｆｏｒｃｏｒｏｎａｒｙａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｉｓｃｈｅｍｉｃｈｅａｒｔｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＣｏｒｏｎＡｒｔｅｒｙＤｉｓ，２０１７，２８（７）：６０５－６１３．［１５］ＷｕＸ，ＲｅｂｏｌｌＭＲ，Ｋｏｒｆ⁃ＫｌｉｎｇｅｂｉｅｌＭ，ｅｔａｌ．Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓａｆｔｅｒａｃｕｔｅｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＣａｒｄｉｏｖａｓｃＲｅｓ，２０２１，１１７（５）：１２５７－１２７３．［１６］ＡｒａｎｙＺ，ＦｏｏＳＹ，ＭａＹ，ｅｔａｌ．ＨＩＦ⁃ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＶＥＧＦａｎｄａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｂｙｔｈｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒＰＧＣ⁃１ａｌｐｈａ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２００８，４５１（７１８１）：１００８－１１１２．［１７］ＪｉｎＦ，ＺｈｅｎｇＸ，ＹａｎｇＹ，ｅｔａｌ．Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｏｆｈｙｐｏｘｉａ⁃ｉｎｄｕｃｅｄａｎｇｉｏ⁃ｇｅｎｅｓｉｓｂｙＬＤＬｉｎｖｏｌｖｅｓａＨＩＦ⁃ｃｅｎｔｅｒｅｄｓｉｇｎａｌｉｎｇｎｅｔｗｏｒｋｌｉｎｋｉｎｇｉｎｆｌａｍ⁃ｍａｔｏｒｙＴＮＦαａｎｄａｎｇｉｏｇｅｎｉｃＶＥＧＦ［Ｊ］．Ａｇｉｎｇ（ＡｌｂａｎｙＮＹ），２０１９，１１（２）：３２８－３４９．［１８］ＧｕｏＬ，ＡｋａｈｏｒｉＨ，ＨａｒａｒｉＥ，ｅｔａｌ．ＣＤ１６３＋ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｐｒｏｍｏｔｅａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｖａｓｃｕｌａｒｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄｂｙｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ，２０１８，１２８（３）：１１０６－１１２４．［１９］ＦｅｒｒａｒｏＢ，ＬｅｏｎｉＧ，ＨｉｎｋｅｌＲ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏ⁃ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｈｅ⁃ｎｏｔｙｐｅｔｏｐｒｏｍｏｔｅｍｙｏｃａｒｄｉａｌｒｅｐａｉｒ［Ｊ］．ＪＡｍＣｏｌｌＣａｒｄｉｏｌ，２０１９，７３（２３）：２９９０－３００２．［２０］ＡｒｕｎｋｕｍａｒＰ，ＤｏｕｇｈｅｒｔｙＪＡ，ＷｅｉｓｔＪ，ｅｔａｌ．Ｓｕｓｔａｉｎｅｄｒｅｌｅａｓｅｏｆｂａｓｉｃｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ（ｂＦＧＦ）ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄｐｏｌｙｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ（ＰＣＬ）ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓｐｒｏｍｏｔｅａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｖｉｖｏ［Ｊ］．Ｎａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｓ（Ｂａｓｅｌ），２０１９，９（７）：１０３７．［２１］ＢａｉＹ，ＢａｉＬ，ＺｈｏｕＪ，ｅｔａｌ．ＳｅｑｕｅｎｔｉａｌｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆＶＥＧＦ，ＦＧＦ⁃２ａｎｄＰＤＧＦｆｒｏｍｔｈｅｐｏｌｙｍｅｒｉｃｓｙｓｔｅｍｅｎｈａｎｃｅＨＵＶＥＣｓａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｖｉｔｒｏａｎｄＣＡＭａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＣｅｌｌＩｍｍｕｎｏｌ，２０１８，３２３：１９－３２．［２２］ＳｈｏｅｉｂｉＳ，ＭｏｚｄｚｉａｋＰ，ＭｏｈａｍｍａｄｉＳ．Ｉｍｐｏｒｔａｎｔｓｉｇｎａｌｓｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＭｉｃｒｏｖａｓｃＲｅｓ，２０１８，１１７：１－９．［２３］Ｙｌä⁃ＨｅｒｔｔｕａｌａＳ，ＢｒｉｄｇｅｓＣ，ＫａｔｚＭＧ，ｅｔａｌ．Ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃｇｅｎｅｔｈｅｒａｐｙｉｎｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｓ：ｄｒｅａｍｏｒｖｉｓｉｏｎ？［Ｊ］．ＥｕｒＨｅａｒｔＪ，２０１７，３８（１８）：１３６５－１３７１．［２４］ＡｎｎｅｘＢＨ，ＳｉｍｏｎｓＭ．Ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｎｇｉｏｇｅｎ⁃ｅｓｉｓｉｎｔｈｅｈｅａｒｔ：ｐｒｏｔｅｉｎｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＣａｒｄｉｏｖａｓｃＲｅｓ，２００５，６５（３）：６４９－６５５．［２５］ＳｋóｒａＪＰ，ＡｎｔｋｉｅｗｉｃｚＭ，ＫｕｐｃｚｙńｓｋａＤ，ｅｔａｌ．ＬｏｃａｌｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆＡＮＧ１ａｎｄＶＥＧＦｇｅｎｅｓｕｓｉｎｇｐｌａｓｍｉｄｖｅｃｔｏｒｓｍｏｂｉｌｉｚｅｓＣＤ３４＋ｃｅｌｌｓｔｏｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｔｉｓｓｕｅｓａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｓａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎａｎａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌ［Ｊ］．ＢｉｏｍｅｄＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，２０２１，１４３：１１２１８６．［２６］孙㊀安，毕翔宇，韩祥祯，等．联合应用血管内皮生长因子及血小板衍生生长因子ＢＢ干预骨髓间充质干细胞的血管化及增殖能力［Ｊ］．中国组织工程研究，２０２０，２４（１）：１－６．［２７］ＣａｏＲ，ＢｒåｋｅｎｈｉｅｌｍＥ，ＰａｗｌｉｕｋＲ，ｅｔａｌ．Ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃｓｙｎｅｒｇｉｓｍ，ｖａｓ⁃ｃｕｌａｒｓｔａｂｉｌｉｔｙａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｏｆｈｉｎｄ⁃ｌｉｍｂｉｓｃｈｅｍｉａｂｙａｃｏｍｂｉｎａ⁃ｔｉｏｎｏｆＰＤＧＦ⁃ＢＢａｎｄＦＧＦ⁃２［Ｊ］．ＮａｔＭｅｄ，２００３，９（５）：６０４－６１３．［２８］ＲｕｂａｎｙｉＧＭ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ，ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，ａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓｉｎｔｈｅｒａ⁃ｐｅｕｔｉｃｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｃｏｒｏｎａｒｙｃｏｌｌａｔｅｒａｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｂｙａｎｇｉｏｇｅｎｉｃｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｓ［Ｊ］．ＭｏｌＴｈｅｒ，２０１３，２１（４）：７２５－７３８．［２９］Ｂｅｒｒｙ⁃ＫｉｌｇｏｕｒＣ，ＣａｂｒａｌＪ，ＷｉｓｅＬ．Ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔｓｉｎｔｈｅｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｓａｎｄｃｙｔｏｋｉｎｅｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｕｔａｎｅｏｕｓｗｏｕｎｄｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＡｄｖＷｏｕｎｄＣａｒｅ（ＮｅｗＲｏｃｈｅｌｌｅ），２０２１，１０（１１）：５９６－６２２．［３０］ＸｕＺＭ，ＨｕａｎｇＦ，ＨｕａｎｇＷＱ．ＡｎｇｉｏｇｅｎｉｃｌｎｃＲＮＡｓ：ａｐｏｔｅｎｔｉａｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｆｏｒｉｓｃｈａｅｍｉｃｈｅａｒｔｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＬｉｆｅＳｃｉ，２０１８，２１１：１５７－１７１．［３１］ＢａｒｔｕｎｅｋＪ，ＴｅｒｚｉｃＡ，ＤａｖｉｓｏｎＢＡ，ｅｔａｌ．Ｃａｒｄｉｏｐｏｉｅｔｉｃｃｅｌｌｔｈｅｒａｐｙｆｏｒａｄｖａｎｃｅｄｉｓｃｈａｅｍｉｃｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ：ｒｅｓｕｌｔｓａｔ３９ｗｅｅｋｓｏｆｔｈｅｐｒｏ⁃ｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅｂｌｉｎｄ，ｓｈａｍ⁃ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄＣＨＡＲＴ⁃１ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＥｕｒＨｅａｒｔＪ，２０１７，３８（９）：６４８－６６０．［３２］ＫａｎｄａｓｗａｍｙＥ，ＺｕｏＬ．Ｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙｄｉｓｅａｓｅ：ｒｏｌｅｏｆｓｃｉｅｎｃｅａｎｄｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉ，２０１８，１９（２）：４２４．［３３］ＫａｎｅｌｉｄｉｓＡＪ，ＰｒｅｍｅｒＣ，ＬｏｐｅｚＪ，ｅｔａｌ．Ｒｏｕｔｅｏｆｄｅｌｉｖｅｒｙｍｏｄｕｌａｔｅｓｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃ⁃ｔｉｏｎ：ａｍｅｔａ⁃ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｓｔｕｄｉｅｓａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ［Ｊ］．ＣｉｒｃＲｅｓ，２０１７，１２０（７）：１１３９－１１５０．［３４］ＫａｒａｎｔａｌｉｓＶ，ＤｉＦｅｄｅＤＬ，ＧｅｒｓｔｅｎｂｌｉｔｈＧ，ｅｔａｌ．Ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓｍｅｓｅｎ⁃ｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓｐｒｏｄｕｃｅｃｏｎｃｏｒｄａｎｔｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｓｉｎｒｅｇｉｏｎａｌｆｕｎｃ⁃ｔｉｏｎ，ｔｉｓｓｕｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ，ａｎｄｆｉｂｒｏｔｉｃｂｕｒｄｅｎｗｈｅｎａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄｔｏｐａｔｉｅｎｔｓｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙｂｙｐａｓｓｇｒａｆｔｉｎｇ：ｔｈｅｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｒａｎｄｏｍ⁃ｉｚｅｄｓｔｕｄｙｏｆｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｔｈｅｒａｐｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇｃａｒｄｉａｃｓｕｒｇｅｒｙ（ＰＲＯＭＥＴＨＥＵＳ）ｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＣｉｒｃＲｅｓ，２０１４，１１４（８）：１３０２－１３１０．［３５］ＳｈｉＷ，ＸｉｎＱ，ＹｕａｎＲ，ｅｔａｌ．Ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ：ｔｈｅｍａｉｎｍｅｃｈａ⁃ｎｉｓｍｏｆＭＳＣｓｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｈｅａｒｔｄｉｓｅａｓｅｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＣａｒｄｉｏ⁃ｖａｓｃＭｅｄ，２０２１，８：６３３３００．［３６］ＫｕｃｈｒｏｏＰ，ＤａｖｅＶ，ＶｉｊａｙａｎＡ，ｅｔａｌ．Ｐａｒａｃｒｉｎｅｆａｃｔｏｒｓｓｅｃｒｅｔｅｄｂｙｕｍｂｉｌｉｃａｌｃｏｒｄ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓｉｎｄｕｃｅａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｖｉｔｒｏｂｙａＶＥＧＦ⁃ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＳｔｅｍＣｅｌｌｓＤｅｖ，２０１５，２４（４）：４３７－４５０．［３７］ＨｅｓｌｏｐＪＡ，ＨａｍｍｏｎｄＴＧ，ＳａｎｔｅｒａｍｏＩ，ｅｔａｌ．Ｃｏｎｃｉｓｅｒｅｖｉｅｗ：ｗｏｒｋ⁃ｓｈｏｐｒｅｖｉｅｗ：ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇａｎｄａｓｓｅｓｓｉｎｇｔｈｅｒｉｓｋｓｏｆｓｔｅｍｃｅｌｌ⁃ｂａｓｅｄｔｈｅｒａｐｉｅｓ［Ｊ］．ＳｔｅｍＣｅｌｌｓＴｒａｎｓｌＭｅｄ，２０１５，４（４）：３８９－４００．［３８］向祖金，张㊀静，杨㊀简．干细胞旁分泌效应在缺血性心脏病中的研究进展［Ｊ］．巴楚医学，２０２１，４（４）：１１１－１１４．［３９］ＬｉａｎｇＸ，ＤｉｎｇＹ，ＺｈａｎｇＹ，ｅｔａｌ．Ｐａｒａｃｒｉｎｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｍｅｓｅｎ⁃ｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌ⁃ｂａｓｅｄｔｈｅｒａｐｙ：ｃｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓａｎｄｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ［Ｊ］．ＣｅｌｌＴｒａｎｓｐｌａｎｔ，２０１４，２３（９）：１０４５－１０５９．［４０］ＨｕａｎｇＦ，ＦａｎｇＺＦ，ＨｕＸＱ，ｅｔａｌ．ＯｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｍｉＲ⁃１２６ｐｒｏ⁃ｍｏｔｅｓｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓｔｏｗａｒｄｅｎｄｏｔｈｅ⁃ｌｉａｌｃｅｌｌｓｖｉａａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＰＩ３Ｋ／ＡｋｔａｎｄＭＡＰＫ／ＥＲＫｐａｔｈｗａｙｓａｎｄｒｅｌｅａｓｅｏｆｐａｒａｃｒｉｎｅｆａｃｔｏｒｓ［Ｊ］．ＢｉｏｌＣｈｅｍ，２０１３，３９４（９）：１２２３－１２３３．［４１］ＳｕｎＪ，ＳｈｅｎＨ，ＳｈａｏＬ，ｅｔａｌ．ＨＩＦ⁃１αｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｅｘｏｓｏｍｅｓｍｅｄｉａｔｅｓｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｉｎｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎｂｙｅｎｈａｎｃｅｄａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＳｔｅｍＣｅｌｌＲｅｓＴｈｅｒ，２０２０，１１（１）：３７３．［收稿日期㊀２０２３－０３－２０］［本文编辑㊀韦㊀颖］本文引用格式张㊀雪，柳美兰．缺血性心脏病促血管生成治疗方法的研究进展［Ｊ］．中国临床新医学，２０２３，１６（１１）：１２００－１２０４．㊀㊀［摘要］㊀幽门螺杆菌（Ｈｐ）感染与慢性胃炎㊁消化性溃疡㊁胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤和胃癌等多种疾病相关，感染Ｈｐ的患者均应进行根除治疗㊂随着全球抗生素耐药率的提高，Ｈｐ根除率呈下降趋势，新的Ｈｐ根除方案有待被发掘㊂伏诺拉生（ＶＰＺ）作为一种新型钾离子竞争性酸阻滞剂，具有强效㊁稳定且持续的抑酸作用，对抗生素耐药的患者也能取得较好疗效，作为质子泵抑制剂的替代疗法已逐渐受到重视㊂该文就ＶＰＺ的作用机制㊁药理学特性及治疗研究现状等作一综述㊂㊀㊀［关键词］㊀幽门螺杆菌；㊀伏诺拉生；㊀质子泵抑制剂；㊀研究进展㊀㊀［中图分类号］㊀Ｒ５７３ ３＋９；Ｒ４５３ ９㊀［文献标识码］㊀Ａ㊀［文章编号］㊀１６７４－３８０６（２０２３）１１－１２０４－０６㊀㊀ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－３８０６．２０２３．１１．２１ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎｔｈｅｓｔｕｄｙｏｎｔｈｅｅｒａｄｉｃａｔｉｏｎｏｆＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉｗｉｔｈａｎｅｗａｃｉｄｉｎｈｉｂｉｔｏｒｖｏｎｏｐｒａｚａｎ㊀ＺＥＮＧＬｉｎ，ＮＩＥＧａｎｇ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ⁃ＴｏｗｎＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＣｈｏｎｇｑｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ４０００００，Ｃｈｉｎａ㊀㊀［Ａｂｓｔｒａｃｔ］㊀Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ（Ｈｐ）ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｖａｒｉｏｕｓｄｉｓｅａｓｅｓｓｕｃｈａｓｃｈｒｏｎｉｃｇａｓｔｒｉｔｉｓ，ｐｅｐｔｉｃｕｌｃｅｒ，ｇａｓｔｒｉｃｍｕｃｏｓａ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｌｙｍｐｈｏｉｄｔｉｓｓｕｅｌｙｍｐｈｏｍａａｎｄｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ，ｅｔｃ，ａｎｄａｌｌｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｉｎｆｅｃｔｅｄｗｉｔｈＨｐｓｈｏｕｌｄｂｅｇｉｖｅｎｅｒａｄｉｃａｔｉｏｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＨｐ．Ａｓｔｈｅｇｌｏｂａｌａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｒａｔｅｉｎｃｒｅａｓｅｓ，ｔｈｅｅｒａｄｉｃａｔｉｏｎｒａｔｅｏｆＨｐｄｅｃｒｅａｓｅｓｙｅａｒｂｙｙｅａｒ，ａｎｄｎｅｗｅｒａｄｉｃａｔｉｏｎｓｃｈｅｍｅｓｏｆＨｐｎｅｅｄｔｏｂｅｅｘｃａｖａｔｅｄ．Ｖｏｎｏｐｒａｚａｎ（ＶＰＺ），ｗｈｉｃｈｉｓａｎｏｖｅｌｐｏｔａｓｓｉｕｍ⁃ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅａｃｉｄｂｌｏｃｋｅｒｓ，ｈａｓｓｔｒｏｎｇ，ｓｔａｂｌｅａｎｄｌｏｎｇ⁃ｌａｓｔｉｎｇａｃｉｄ⁃ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓ．ＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｃａｎａｌｓｏａｃｈｉｅｖｅａｇｏｏｄｅｆｆｅｃｔｗｈｅｎｕｓｉｎｇＶＰＺ．Ｉｔｓｔｒｅａｔｍｅｎｔａｓａｎａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｔｈｅｒａｐｙｏｆｐｒｏｔｏｎｐｕｍｐｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｈａｓｇｒａｄｕａｌｌｙｇａｉｎｅｄｓｅｒｉｏｕｓａｔｔｅｎｔｉｏｎ．Ｔｈｉｓｐａｐｅｒｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｃｔｉｏｎ，ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｐ⁃ｅｒｔｉｅｓａｎｄｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｒｅｓｅａｒｃｈｓｔａｔｕｓｏｆＶＰＺ．㊀㊀［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］㊀Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ（Ｈｐ）；㊀Ｖｏｎｏｐｒａｚａｎ（ＶＰＺ）；㊀Ｐｒｏｔｏｎｐｕｍｐｉｎｈｉｂｉｔｏｒ；㊀Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓ。
细胞凋亡与心肌缺血再灌注损伤
程芳洲;李庚山;唐国华
【期刊名称】《湖北科技学院学报（医学版）》
【年(卷),期】2001(015)002
【摘要】@@本文就近年来，缺血再灌注时的心肌细胞凋亡现象、心肌细胞凋亡的机制及心肌细胞保护的研究等，综述如下。
rn1 心肌细胞凋亡现象rn 对急性缺血和缺血再灌注时的心肌细胞凋亡曾有过争论，Gottlieb等［1］于1994年采用电镜结合DNA凝胶电泳方法，率先报道了缺血再灌注时的心肌细胞凋亡现象，发现细胞凋亡可以作为心肌细胞缺血再灌注损伤的特征，并区别于缺血性损伤，单纯缺血心肌无细胞凋亡。
【总页数】3页(P150-152)
【作者】程芳洲;李庚山;唐国华
【作者单位】武汉大学人民医院心内科,;武汉大学人民医院心内科,;咸宁医学院附属医院内科,
【正文语种】中文
【中图分类】R331.3+8
【相关文献】
1.黄连素抑制心肌细胞凋亡改善大鼠心肌缺血再灌注损伤的机制研究 [J], 陈强;姜益;郝军军;赵硕
2.葱白提取物对心肌缺血再灌注损伤模型大鼠心肌细胞凋亡的作用及机制研究 [J],
杨剑锋;柯于鹤;雷杰;田立群
3.瘦素预处理抑制细胞凋亡减轻大鼠心肌缺血/再灌注损伤的研究 [J], 赵位昆;鲁攀;吕祥威
4.电针预处理对心肌缺血再灌注损伤大鼠线粒体介导的细胞凋亡的影响 [J], 张小蕾;向丽莉;薛艺璇;林依梦;杨琪琪;刘珍珍;黄伟
5.过表达Bax抑制剂1通过抑制线粒体通透性转换孔开放及细胞凋亡减轻心肌缺血再灌注损伤 [J], 钟小兰;班努·库肯;景江新
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缺血性心衰的治疗进展【中图分类号】r541.6 【文献标识码】b 【文章编号】1672－3783(2012)07－0468－02近年来冠心病的发病越来越多，但随着其治疗技术越来越系统、完善，冠心病患者的生存率也越来越高，发生缺血性心肌病的几率也在逐年增加，逐渐引起心脏僵硬、扩大，反复心律失常，最终发展为心力衰竭（或称缺血性心衰）。
缺血性心肌病是冠状动脉粥样硬化，斑块形成，狭窄，造成心肌长期缺血或反复急性缺血，至心肌细胞变性、坏死，心肌纤维化的心肌病。
2002年felker等［1］提出缺血性心肌病的诊断，即有症状或无症状的左室功能异常，lvef130ms，植入带有除颤功能的crt-d，显示死亡率明显降低。
虽然crt是心力衰竭治疗的重大突破，但部分缺血性心肌病患者，由于心肌有较多的纤维化或疤痕形成，对crt治疗不产生反应（称无应答者），故如何提前发现无应答者以提高或完善crt的疗效，已成为起搏领域的研究热点。
四、干细胞移植疗法干细胞移植治疗心力衰竭是近年来心血管疾病治疗领域中的另一个热点。
一般情况下，成人心肌细胞一旦受损难以再生。
心肌梗死后，坏死的心肌细胞只能由成纤维细胞填充，成为瘢痕组织，并逐渐发生心室重构，而心室重构正是缺血性心肌病患者顽固性心衰和死亡的主要原因。
近年来，部分患者虽然经过优化而充分的药物治疗和血运重建，但治疗效果依然欠佳。
所以，如何促使有功能的心肌细胞再生是治愈疾病的关键。
干细胞具有增殖和多向分化潜能，可以经诱导分化成多种功能细胞或组织甚至器官［26］，当损伤的心肌组织被有效导入干细胞后，具有修复受损组织或促进血管新生的能力。
现在干细胞的移植方法多选择冠状动脉内注射或静脉内注射，近期国内的一些学者［27］通过冠状动脉路径注射治疗缺血性心肌病取得良好效果。
据报道，巴黎的latere教授尝试在动物中进行心肌内注射的途径，也取得较好的效果。
目前，干细胞治疗缺血性心衰仍需要解决的问题是；种子细胞的来源；干细胞移植途径的进一步改进；干细胞移植后的副作用有待长期的观察，特别是心肌内注射点是否会成为将来的心律失常的起源灶，等等。
国外心肌缺血／再灌注引发的细胞凋亡的治疗研究进展心脏手术、急性心肌梗死溶栓等心肌缺血/再灌注可能造成缺血/再灌注损伤的发生，细胞凋亡是心肌缺血/再灌注损伤发生机制中的重要环节之一。
通过有效物质抑制再灌注时诱发的细胞凋亡，可以减轻心肌缺血/再灌注损伤。
心肌缺血/再灌注损伤引起细胞凋亡的途径是不同的，线粒体途径、死亡受体途径和内质网途径等是细胞凋亡信号转导的重要途径。
本文以作用于缺血/再灌注损伤不同凋亡途径的有效物质作一综述。
标签：心肌；缺血/再灌注；凋亡心脏缺血后最有效的治疗方式是恢复心肌的血流灌注，但再灌注同时也会导致可逆性缺血损伤加重，或使其转化为不可逆性损伤，这种现象称为心肌缺血/再灌注损伤（myocardial ischemia reperfusion injury）。
其中凋亡是心肌缺血/再灌注损伤发生机制中的重要环节之一，Gottlieb等[1]首先在兔心脏上发现再灌注损伤促进了细胞凋亡。
抑制因心肌缺血/再灌注引发的细胞凋亡的药物研究仍是近阶段研究的热点之一，目前国外应用于抗心肌缺血/再灌注凋亡的药物比较少，而凋亡的发生又是多途径、多位点的[2]。
目前迫切需要找到更好的药物或方法，来抑制缺血/再灌注引发的凋亡。
1 通过细胞凋亡的线粒体途径进行抑制细胞损伤后，细胞色素C从线粒体释放，与细胞凋亡激活因子1（Apaf-1）结合，活化Caspase-9前体，进而激活Caspase-3，引发Caspase级联反应，诱发细胞凋亡[3]。
在细胞凋亡中，Bcl-2家族促凋亡成员被激活，引起构象改变[4]。
Bid、Bax和Bad转移到线粒体后，引起线粒体释放大量蛋白质，包括细胞色素C。
Bad是蛋白激酶B（Akt）作用底物，非磷酸化形式能与Bcl-2或Bcl-XL结合形成复合体。
Bcl-2和Bcl-XL可直接与胞浆中Caspases前体联结的Apaf-1相结合存在于线粒体外膜，通过线粒体-Bcl-2/Bcl-XL-Apaf-1-caspase-9前体四聚体复合物对Apaf-1结构进行调控，引起凋亡。
博士入学考试试题1 心外科2000年上海第二医科大学胸心外科博士入学考试试题1、纵隔肿瘤分类特点2、VSD手术适应症，分类，临床表现3、TAPVC的解剖分型4、DORV的分类，手术适应症5、漏斗胸2001年同济医科大学心胸外科入学考试试题一名词解释（4分/题）1 胸出口综合征2 肺错构溜3 血气胸4 法乐四联症5 Edstein畸形二问答题1 试述心肌保护方法的新进展（12分）2 食管癌的临床病理分期和外科治疗的原则（15分）3 急性胸部损伤的综合处理原则（13分）2002年同济医科大学心胸外科入学考试试题一名词解释（4分/题）1 LABP2 DeBakey(II)3 INR 4双向Glenn术5 Rastellir术6Bentall术二写出下列名词的正常值（2分/题）1激活凝血时间2 二尖瓣面积（成人）3 碱剩余4 潮气量5 全肺阻力6 尿游离血红蛋白7 左心射血分数二问答题（8分/题）1矫正型大血管转位传导系统的解剖特点？2比较法乐氏四联症与右心室双向出口的异同点？3 冠状搭桥术前危险因素的评估包哪些内容？4婴幼儿体外循环与心肌保护特点有哪些？2003年同济医科大学心胸外科入学考试试题一名词解释（5*3）1急性排斥反应2 DebakeyIII型3 组织工程心脏瓣膜二问答题1 完全性大动脉错位的手术方式有哪些？（10分）2 气管。
主支气管钝性外伤的好发部位及机制（10分）3 冠心病心肌梗死的并发症有哪些？外科治疗的适应症和禁忌症？（10分）三选择题（每题15分，心外学生选第一题，胸外选第二题）1 婴幼儿体外循环与心肌保护特点？2 肺减容术的手术原理、适应征？2005年同济医科大学心胸外科入学考试试题一、名解碱剩余McGoon比例心肌顿抑心脏指数毁损肺二、简答1、二尖瓣关闭不全的手术指征2、试述永存动脉干的临床分型3、冠状动脉主要分支及供血范围4、心内直视手术后钙超载的发生机制及预防措施5、支气管扩张的手术适应症、禁忌症2006年第三军医大学胸心外科博士入学考试试题一、名词解释（5分×4）1、Adamkiewicz Artery2、Eisenmenger's Syndrome3、Pancoast Tumor4、ECMO二、填空题：（4分×10）1、动脉导管连接于（）和（）之间。
Hema topo i eti c ste m cell senescenceL IDe2guan,MENG A i2m in(Institute of R adiation M edicine,Chinese A cade m y of M edical Sciences&Peking U nion M edical College, T ianjin Key L aboratory of M olecular N uclearM edicine,Tianjin 300192,China)Abstract:L ifel ong bl ood cell p r oducti on is achieved by the ca2 pacity of he mat opoietic ste m cell(HSC)t o differentiate and self2 rene w.A gr owing body of evidence suggest thatDNA damage in2 duced HSC senescence may be the p rinci pal mechanis m of aging and HS C exhausti on in res ponse t o the stress exposure.Under2 standing the mechanis m s of HSC senescence will hel p t o find ne w therapeutics that can ameli orate HSC injury induced by che mo2and radi otherapy,elucidate the molecular mechanis m s whereby leuke m ia/cancer ste m cell arise and evade cancer ther2 apy by escap ing senescence,and identify the novel molecular targets for interventi on.Key words:HS C;senescence;DNA damage;tu mor;aging缺血/再灌注过程中心肌细胞自噬研究进展李欣志,刘建勋(中国中医科学院西苑医院实验研究中心,北京 100091)中国图书分类号:R205;R322122;R329129;R329125; R542120212文献标识码:A 文章编号:1001-1978(2008)06-0704-04摘要:自噬是一种广泛存在于真核细胞中的生命现象,心肌细胞营养缺乏、缺血/再灌注损伤、心衰等均可诱发细胞自噬。
通信作者：李蔚华，Ｅ ｍａｉｌ：４６０６４２６６７＠ｑｑ．ｃｏｍＴＲＩＭ蛋白家族在心肌缺血再灌注损伤中的研究进展李秋 李蔚华（华中科技大学同济医学院附属梨园医院心血管内科，湖北武汉４３００７７）【摘要】及时进行血运重建以恢复冠状动脉血流，是急性心肌梗死患者治疗的关键，但血流的突然恢复也会给缺血心肌带来更严重的二次损伤，至今尚未找到治疗心肌缺血再灌注损伤（ＭＩＲＩ）的有效方法。
近年的研究发现，三方基序（ＴＲＩＭ）蛋白家族能够介导氧化应激、细胞凋亡及炎症等生物过程，同时还具有调节缺血性处理与促进膜修复的心脏保护功能，在ＭＩＲＩ中起着不可忽视的作用。
现就ＴＲＩＭ蛋白家族对ＭＩＲＩ的作用及所涉及的分子调控机制进行综述。
【关键词】ＴＲＩＭ蛋白家族；心肌缺血再灌注损伤；心脏疾病【ＤＯＩ】１０ １６８０６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ．１００４ ３９３４ ２０２３ ０８ ０１６ＴＲＩＭＦａｍｉｌｙｉｎＭｙｏｃａｒｄｉａｌＩｓｃｈｅｍｉａＲｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎＩｎｊｕｒｙＬＩＱｉｕ，ＬＩＷｅｉｈｕａ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ，ＬｉｙｕａｎＨｏｓｐｉｔａｌ，ＴｏｎｇｊｉＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，ＨｕａｚｈｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｗｕｈａｎ４３００７７，Ｈｕｂｅｉ，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】ＴｉｍｅｌｙｒｅｃｏｖｅｒｙｏｆｃｏｒｏｎａｒｙｂｌｏｏｄｆｌｏｗｉｓｔｈｅｋｅｙｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｃｕｔｅｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ，ｂｕｔｓｕｄｄｅｎｌｙｒｅｃｏｖｅｒｙｏｆｂｌｏｏｄｆｌｏｗｃａｎａｌｓｏｃａｕｓｅｍｏｒｅｓｅｒｉｏｕｓｄａｍａｇｅｔｏｔｈｅｉｓｃｈｅｍｉｃｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ．Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｉｖｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｏｆｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｓｃｈｅｍｉａｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙｈａｖｅｎｏｔｂｅｅｎｆｏｕｎｄ．Ｒｅｃｅｎｔｒｅｓｅａｒｃｈｈａｓｆｏｕｎｄｔｈａｔｔｒｉｐａｒｔｉｔｅｍｏｔｉｆ（ＴＲＩＭ）ｆａｍｉｌｙｐｒｏｔｅｉｎｃａｎｎｏｔｏｎｌｙｏｍｅｄｉａｔｅｔｈｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｅｓｏｆｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ，ｎｅｃｒｏｃｙｔｏｓｉｓａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ｂｕｔａｌｓｏｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅｓｉｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇｗｉｔｈｃａｒｄｉａｃｉｓｃｈｅｍｉｃａｎｄｍｅｍｂｒａｎｅｒｅｐａｉｒ，ｗｈｉｃｈｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎＭＩＲＩ．Ｉｎｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅ，ｔｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆＴＲＩＭｆａｍｉｌｙｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎＭＩＲＩａｎｄｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｍｏｌｅｃｕｌａｒｒｅｇｕｌａｔｉｏｎａｒｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ，ａｎｄｆｏｃｕｓｅｓｏｎｗｈｅｔｈｅｒＴＲＩＭｃａｎｂｅｕｓｅｄａｓａｎｅｗｔａｒｇｅｔｆｏｒａｎｔｉ ＭＩＲＩ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅｍｏｔｉｆｆａｍｉｌｙｐｒｏｔｅｉｎ；Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｓｃｈｅｍｉａｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ；Ｃａｒｄｉａｃｄｉｓｅａｓｅ 急性心肌梗死起病急骤、致死率高，是冠心病患者最重要的死因，其治疗关键在于尽早重建冠状动脉血流、恢复缺血区域的供血，但缺血心肌在恢复血流后，反而导致更严重的心脏功能障碍和结构损伤，这种现象被称为心肌缺血再灌注损伤（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｓｃｈｅｍｉａｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ，ＭＩＲＩ）［１］。
·综述·缺血性心肌病的细胞治疗进展李华1 王联发1 周文兵1■ [关键词] 缺血性心肌病;干细胞移植 [中图分类号] R541.4 [文献标志码] A [文章编号] 1001-1439(2011)07-0483-03 缺血性心肌病(ischemic cardiomy opathy, ICM)是冠状动脉粥样硬化病变使心肌的供氧和需氧不平衡而导致心肌细胞凋亡、坏死、心肌纤维化、心肌瘢痕形成的疾病,其临床特点是心脏变得僵硬,逐渐扩大,发生心律失常和心力衰竭,是终末期冠心病的一种类型,预后极差。
心肌坏死是一个不可逆转的病理过程,心脏移植虽能替代受损的心脏,但因供体及免疫排斥的限制尚不能广泛开展。
近年来,大量研究表明,干细胞移植可以修复ICM 坏死心肌组织,促进血管新生,改善心脏功能。
以干细胞移植为主流的细胞治疗方法变得备受瞩目。
现对ICM的细胞治疗进展作一综述。
1 用于细胞治疗和研究的干细胞干细胞是指来源于胚胎、胎儿或成体未分化的、具有无限或长期自我更新能力,并能产生至少一种高度分化子代细胞的细胞。
在干细胞发育过程中,有一种中间类型的细胞叫祖细胞,它可以进行有限地增殖和分化〔1〕。
多种干细胞或前体细胞可用于心肌修复,每一种细胞皆有其自身的优越性和局限性〔2-3〕。
根据细胞的来源,目前临床通常将干细胞分为胚胎干细胞和成体干细胞。
胚胎干细胞为囊胚(受精卵5～7d)内细胞团在培养皿时的细胞,胚囊通常可以获得140个左右胚胎干细胞;成体干细胞为胚胎干细胞发育分化而来以及成体组织,如脐血、骨髓、肌肉、脂肪、外周血等,其中脐血和骨髓干细胞来源、细胞采集、分离最为简单,目前临床应用最广。
目前常用于移植的干细胞有以下几种:胎儿心肌细胞、骨骼肌卫星细胞、内皮祖细胞(EPCs)、胚胎干细胞、成体间充质干细胞和骨髓间充质干细胞(MSCs)〔3〕。
将胚胎干细胞移植至梗死心肌后,可形成稳定的心肌组织结构,并明显改善血流动力学,是细胞移植应用最有希望的类型〔4-5〕。
但迄今胚胎干细胞移植应用于临床尚存在胚胎干细胞免疫原性引起的免疫反应、移植带来的伦理、社会和法律等诸多问题,从而限制着胚胎干细胞移植在临床的应用。
目前用于心脏的移植细胞主要是自身成体干细胞。
许多研究者选择了骨髓单个核细胞(BM Cs)〔6-7〕。
选择BMCs移植不仅1解放军第105医院心内二科(合肥,230001)■审校者在临床具有可操作性强、易于获取、数量大以及无须体外培养等特点,而且其包含了造血干细胞(H SCs)、EPCs和M SC s等多种类型细胞〔8〕。
与以往的单一类型的干细胞移植比较,BMC s可能更好地促进坏死心肌细胞的替换及局部侧支循环和毛细血管网的形成,并且无需体外培养的优点也避免了因体外培养所造成的污染机会。
2 干细胞临床疗效机制2.1 干细胞在心脏损伤区分化为心肌细胞5-Aza诱导,控制向心肌分化的特定调控基因阻遏蛋白去甲基化而发生构型改变,从而促进BM-SC s向心肌细胞分化。
2.2 移植干细胞在自身环境诱导下可以分化血管内皮细胞在局部分泌血管内皮细胞生长因子,促进局部毛细血管网新生,改善心肌血供,利于移植干细胞存活与分化,缩小心肌梗死范围,促进顿抑或是冬眠状态的宿主心肌细胞功能恢复。
2.3 移植干细胞可改善心肌间质成分增加弹力纤维,能与分化的心肌细胞共同维持梗死后心室壁厚度与弹性,阻止心室重塑,限制瘢痕扩展及心室扩张,促进心功能改善。
2.4 移植干细胞有旁分泌功能在心肌局部微环境中分泌一些细胞因子,协同发挥其有益效应,该作用不仅包括心血管形成,动员循环和骨髓干细胞,活化心肌干细胞,稳定细胞外基质,而且上述作用可被转基因技术增强表达的因子所扩大,或者通过低氧预处理等方法实现。
移植干细胞可分泌细胞因子,阻止宿主心肌细胞凋亡。
3 细胞移植的路径及效果理想的细胞移植路径应满足足够数量的细胞植入,并在短期(一般数小时)内有必要的滞留数量。
局部微环境是细胞滞留和存活与否的决定因素〔9〕。
目前最常用的移植方法主要有3种:心肌内注射、冠状动脉内注射和静脉内注射〔10〕。
3.1 心肌内注射Orlic等〔11〕在以小鼠为模型的实验中发现,直接进行干细胞心肌内注射比经动脉和静脉输注所需的干细胞数量要少。
然而,尽管注射过程简单,·483·临床心血管病杂志2011年7月第27卷第7期并可直接到达目标部位,但由于是采用心脏手术方式的侵入性操作,因而存在术中和术后风险,且成功率仅40%。
另一种方法是,在肌电图引导下经皮以导管为基础的心肌内注射,肌电图可描绘和分辨瘢痕组织和存活的心肌,因此,每次注射都可以精确定位到有存活心肌的区域〔12-13〕。
但直接进行心肌内注射易在梗死心肌形成细胞岛而造成心电活动不稳定〔14〕。
3.2 冠状动脉内注射在心肌梗死治疗中,可借助经皮动脉导管进行冠状动脉内注射,将干细胞灌注至心肌梗死部位。
这一方法可于第一时间内在梗死部位及其周边区域移植最大限度的干细胞,使干细胞在移植区域聚集以形成同源组织。
在po st -AM I 研究中,这种移植的细胞向心肌“归巢”现象仅见于冠状动脉内注射方法而非静脉注射。
冠状动脉内注射方法简单易行,但其安全性也有争议,尤其在选择体积较大的细胞类型如骨髓MSCs ,部分研究认为发生冠状动脉事件风险增加,可造成微循环栓塞,心肌损伤标志物如外周血cTnI 增高。
3.3 静脉内注射由于不需要心脏手术和导管介入,静脉内注射干细胞成为一种实用的输注干细胞方式。
在急性心肌梗死实验模型中,采用外周静脉注射EPCs 或骨髓MSCs ,心功能得到显著改善,但大量移植的细胞滞留于心脏外组织〔7〕。
Barbash 等研究采用核素标记骨髓MSCs ,经外周静脉输注后,发现仅极少量的细胞在梗死心肌局部滞留,从而限制其临床应用。
此外,目前常用的移植途径还有经皮穿刺导管介入心内膜注射法、组织工程膜法,以及外周血干细胞自体归巢法,每种方法也各有其利弊不同。
3.4 细胞移植在缺血性心肌病治疗中的应用干细胞移植是用细胞移植代替了心脏整体移植,目前经常应用的是患者自体的细胞,所以不存在伦理及免疫排斥的问题。
而且一系列的动物实验研究表明,干细胞移植对ICM 的治疗的确是有效的。
2002年Jochen 等对梗死心脏心肌细胞移植后6个月的移植细胞的存活率和功能进行了研究,在所有的治疗小鼠中,心脏射血功能都得到改善,梗死区收缩期反向膨胀减少,动力障碍也明显减少,受试对象获得了长期生存率,且心功能得到了长期改善。
M ohit 等利用心肌梗死小鼠模型研究成肌细胞移植的实验也得到了相同的结论。
张烨等〔15〕采用超声心动图评价自体骨髓CD34+干细胞移植前壁心肌梗死犬,发现移植组局部心肌收缩功能提高。
李冬云等〔16〕采用开胸直接心肌内注射自体骨骼肌成肌细胞,发现慢性心力衰竭犬的血流动力学明显改善。
近年来,国内外陆续进行了细胞治疗心血管疾病的临床尝试,探索细胞治疗的可行性、安全性及有效性。
2001-08,德国HeinrichH eine 大学医院Strauer 等开创了首例人类骨髓干细胞移植心肌成形术,其对1例急性前壁心肌梗死的46岁男性患者通过冠状动脉内注射进行自身骨髓干细胞移植获得成功。
随后他们进一步观察发现梗死后4～6d 冠状动脉内注射未分离的M SCs ,在移植后4个月,能够限制梗死面积,改善心室功能。
Stamm 等对6例急性心肌梗死患者行CABG 时,在梗死心肌边缘注射自体AC133M SC s ,手术后3～9个月亦观察到了梗死区灌注的改善和左心室功能的恢复。
2004年Wollert 等进行的骨髓细胞移植促进S T 段抬高心肌梗死再生试验(BOOS T )是第1个急性心肌梗死干细胞移植的随机、对照试验,30例患者成功经皮冠状动脉干预术后,自体骨髓细胞通过冠状动脉移植入梗死相关动脉,6个月后左室射血分数(LVEF )增加了6%,而直接血管成形术使LV EF 增加3%～4%。
BOOST 试验表明,BM Cs 移植阻止了心肌梗死后舒张功能不良的发展,即便18个月随访时,仍显示治疗组LVEF 明显优于对照组。
研究者认为,BM Cs 移植提高LV EF 主要归因于室壁运动的改善,而移植的EPCs 能够分泌促血管生成配体,整合至局部新生血管而改善局部血流灌注〔17〕。
EPC 移植治疗冠状动脉性疾病以防治血管再狭窄及复发的安全性、可行性已经被证实,可能与减轻心肌纤维化程度以及改善缺血心肌血供、减轻了心肌梗死后的左室重构有关〔18〕。
近期国内一些研究〔19-21〕将BM Cs 、骨髓M SCs 或EPCs 经冠状动脉路径注射治疗缺血性心脏病,同样取得良好的治疗效果。
BM Cs 、骨髓M SC s 或EPCs 经冠状动脉内注射移植不会导致心肌损伤,不会促进全身炎症反应,因为移植后血清cTnI 及C 反应蛋白不增加。
同样,支架内再狭窄发生率无增高,不增加恶性心律失常发生,也未发现心肌钙化或肿瘤形成的证据〔22-23〕。
以上的研究还表明,MSCs 在体内外能被诱导分化成多种起源于中胚层的组织。
M SCs 具有心肌可塑性,能够分化出心肌细胞和血管内皮细胞,能补充丢失的心肌细胞,促进血管新生,从而在心肌梗死部位形成心肌组织和血管。
因此将MSCs 细胞移植到受损心肌不但可能分化为心肌样细胞,恢复健康的心肌组织,而且可能形成新生血管,重建冠状动脉血运。
在心肌再生治疗方面,利用心肌干细胞治疗代表一种理想再生资源,因为它在体外是编程性的再生心肌固有组织,并且能增强心肌组织的生存能力。
皮淑芳等〔24〕、曹青等〔25〕对骨髓干细胞移植治疗心脏疾病方面内容进行的汇总分析中指出,大量的动物实验研究及小样本的临床应用结果均显示,骨髓干细胞治疗ICM 的患者是安全有效的。
·484·J C lin Cardiol (China ),Jul 2011,Vol 27,No 7细胞治疗缺血性心肌病的发展前景十分广阔,但不少研究发现,干细胞移植48h后,只有不到1%的细胞仍存活于心肌组织中。
怎样使进入冠状动脉的干细胞定居于心肌损伤区域,怎样提高移植细胞的生存率,骨髓干细胞的多向分化功能对疾病的治疗是否有潜在的危险性都有待于实验的进一步证明。
总之,干细胞移植ICM坏死心肌组织,促进血管新生,改善心脏功能的研究已经取得了一定进展,尽管存在诸多问题,但大量动物实验及临床试验也证实了其有效性。
随着分子生物学及细胞生物学的飞速发展,细胞治疗ICM将被赋予更活跃的生命力。
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