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1例华法林联合卡培他滨致结肠癌患者消化道出血病例分析袁晓刚，高 攀，杨彦伟（河南大学第一附属医院，河南开封 475001）[摘要] 1例50岁女性患者，因诊断肺栓塞及结肠癌肝转移，15 d前开始口服华法林钠片3 mg，qd，并于8 d前口服卡培他滨片1 g，bid。
此次为接受进一步治疗入我院。
入院时检测患者国际标准化比值（INR）3.41，临床药师建议将华法林钠片剂量减至2.25 mg，qd，并密切监测INR值。
入院第5天复查INR 4.56，夜间出现消化道出血。
经停用华法林，给予维生素K1，输注红细胞、血浆等对症治疗后，患者出血停止。
后调整抗凝方案为达肝素钠5000 iu，皮下注射，bid，患者未再发生出血症状。
[关键词] 华法林；卡培他滨；药物相互作用；药学监护[中图分类号] R969.4；R973 [文献标识码] A [文章编号] 1672 – 8157(2019)06 – 0351 – 03 A case analysis of gastrointestinal bleeding induced by capecitabine and warfarin in a patient with colon cancerYUAN Xiao-gang, GAO Pan, YANG Yan-wei(The First Affiliated Hospital of Henan University, Kaifeng 475001, China) [ABSTRACT] A 50-year-old female patient took warfarin (3 mg, qd) 15 days ago for pulmonary embolism and capecitabine (1 g, bid) 8 days ago for recurrent colorectal liver metastases. The patient was admitted to the hospital for further treatment. After admission, the lab results showed that the international normalized ratio (INR) value was 3.41, and pharmacists suggested reducing the dose of warfarin to 2.25 mg once daily and continuing monitoring INR closely. The INR increased to 4.56 on the 5th day after admission and the patient developed serious gastrointestinal bleeding at that night. Warfarin was withdrawn immediately. Bleeding stopped gradually after administration of fresh plasma, red blood cell and vitamin K1. And then warfarin was replaced with dalteparin sodium injection (5000 iu, sc, bid) and there was no bleeding event again.[KEY WORDS] Warfarin; Capecitabine; Drug interaction; Pharmaceutical care肿瘤患者是血栓形成的高危人群，据统计肿瘤患者静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）发生率为非肿瘤患者4 ~ 7倍[1]。
华法林导致皮下严重出血的药学监护周庆;伍三兰;韩勇【摘要】目的：探讨临床药师在心房颤动患者使用华法林抗凝治疗中进行药学服务的途径和方式方法，提高治疗效果。
方法1例心房颤动患者使用华法林抗凝治疗期间，未定期监测国际标准化比值，未及时调整剂量，导致消化道出血和皮下严重出血，伴有感染症状。
临床药师根据相关用药指南，与临床医师共同商讨制定个体化治疗方案，对患者实施全程的药学监护，包括维生素K1的合理剂量以及再次使用抗凝药的条件。
结果临床药师对出血后的处理措施及出血后再次使用抗凝药的条件给医生提供合理化建议；对患者可能出现的出血与血栓风险进行评估并给予药学监护。
结论临床药师积极参与临床合理用药，给予医师相应的建议，以确保患者用药安全有效，在抗凝血药的合理应用中发挥积极作用。
【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2016(035)004【总页数】2页(P427-428)【关键词】华法林;临床药师;抗凝血;药学监护;出血【作者】周庆;伍三兰;韩勇【作者单位】武汉市中心医院药学部，武汉 430014;华中科技大学同济医学院附属协和医院卫生部临床药师培训基地，武汉 430022;华中科技大学同济医学院附属协和医院卫生部临床药师培训基地，武汉 430022【正文语种】中文【中图分类】R969.3;R541.7DOI 10.3870/j.issn.1004-0781.2016.04.025华法林为香豆素类抗凝血药，通过抑制维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成发挥抗凝作用。
临床上对于静脉血栓栓塞性疾病的一级和二级预防、心房颤动血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和减少心腔内血栓形成等情况均需长期服用华法林进行抗凝治疗[1]。
由于华法林自身的作用特点及潜在的出血风险，若不定期监测国际标准化比值(INR)并及时调整剂量，则会大大增加出血风险。
笔者报道了1例华法林导致消化道出血及皮下严重出血的不良反应，临床药师对患者实施全程的药学监护，并对出血和血栓风险进行评估，对于是否再次启用抗凝药物给医生提供合理化用药建议。
1例华法林致出血的病例分析刘娟，田甜，许世伟(哈尔滨医科大学附属第二医院药学部，哈尔滨150086)摘要：1例75岁女性患者，给予华法林抗凝等治疗2日后，出现右下颌突发肿胀，肿物触之柔软，可见瘀斑，双上肢可见散在出血点，右侧大腿可见片状瘀斑。
临床药师通过对此例患者应用华法林致出血的原因分析，探讨老年房颤患者应用华法林的药学监护及预防严重出血的对策。
关键词：华法林；出血；临床药师；药学监护Case of rectal cancer patients with postoperative wound dehiscence pharmaceutical careLiu juan，Tian Tian，XU Shi-wei (The 2nd Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150086 Heilongjiang Province, China)ABSTRACT Given anticoagulant therapy with warfarin for 2 days, A 75-year-old female patients suddenly suffered from the right mandibular swelling, soft touch,visible petechiae and upper limbs scattered bleeding points, right thigh visible ecchymosis. Clinical pharmacist explored pharmaceutical care of warfarin in elderly patients with atrial fibrillation and prevention of severe bleeding countermeasures by analyzing this case of warfarin-related bleedingKeywords Warfarin；Hemorrhage；Clinical pharmacist；Pharmaceutical care 心房颤动(房颤)是老年人最常见的持续性心律失常，65岁以上人群发病率约为7.2％，房颤引起的缺血性卒中是非房颤者的5倍。
华法林致出血病例分析汇报人：日期:•病例介绍•华法林概述•出血表现及原因分析目录•病例处理与教训•华法林使用的建议和展望•参考文献01病例介绍姓名：张三年龄：65岁性别：男职业：退休01020304患者基本信息反复出现皮肤瘀斑，牙龈出血，持续时间约一个月主诉病史检查患者有高血压、糖尿病病史，长期服用阿司匹林治疗血常规、凝血功能检查显示异常，血小板计数正常030201病情背景治疗过程简述华法林过量导致出血治疗停用华法林，给予维生素K1治疗，输注新鲜冰冻血浆，监测凝血功能02华法林概述华法林通过抑制维生素K在肝脏的合成，从而抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，发挥抗凝作用。
抗凝作用华法林还具有抗血小板作用，可抑制血小板聚集和血栓形成。
抗血小板作用药物作用机制华法林主要用于预防和治疗深静脉血栓、肺栓塞、心房颤动等血栓栓塞性疾病。
对华法林过敏者、严重肝肾功能不全者、活动性出血者、孕妇及哺乳期妇女等禁用。
适应症与禁忌症禁忌症适应症药物相互作用华法林与许多药物存在相互作用，如抗血小板药物、非甾体抗炎药等，合用时需注意调整剂量和监测凝血功能。
注意事项使用华法林期间需定期监测凝血功能，根据凝血功能调整药物剂量。
同时，患者需注意观察是否有出血倾向，如牙龈出血、皮肤瘀斑等，如有异常应及时就医。
药物相互作用与注意事项03出血表现及原因分析华法林引起的出血可发生在多个部位，如皮肤、牙龈、鼻腔、胃肠道等。
出血部位出血部位不同，症状也不同。
皮肤出血表现为瘀点、瘀斑；牙龈出血表现为牙龈红肿、出血不止；鼻腔出血表现为鼻出血、涕中带血；胃肠道出血表现为呕血、黑便等。
出血症状出血部位及症状药物因素华法林是一种抗凝药物，通过抑制维生素K的合成来抑制凝血因子的合成，从而起到抗凝作用。
如果华法林使用不当，如剂量过大或用药时间过长，可能导致凝血功能异常，引发出血。
疾病因素患者本身存在某些疾病，如肝病、肾病等，也可能导致凝血功能异常，增加出血的风险。
华发林服用导致皮下出血的规范化治疗华发林是临床常用的一种抗凝药物，该药经口服用、吸收后，可对患者肝脏维生素K的氧化还原酶产生抑制，使依赖维生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成产生干扰，从而起到较好的抗凝效果，预防血栓形成。
由于该药具有应用方便、价格实惠、药物作用时间长以及相对无较大的副作用等优点，因此在多种疾病的治疗与出血预防中均有广泛应用。
但临床由于服用华法林后而引发出血副作用的案例较为普遍。
本篇文章主要给大家科普一些有关华发林服用导致皮下出血的相关知识与规范化治疗，希望对大家有所帮助。
一、华发林出血类型以及服用华发林后易导致皮下出血的原因概述华发林在人工瓣膜置换术、心脏瓣膜病、心腔内血栓形成、房颤血栓栓塞、下肢深静脉血栓以及肺栓塞等病的预防和治疗中，以及CHA2DS2-VASc≥2分，非瓣膜病房颤，需采取抗凝治疗以预防卒中病例中均有较高的应用率，但该药常见且危险的副作用之一即出血，对患者机体健康以及病情康复均不利。
（1）服用华发林后所致的轻微出血主要包括牙龈出血、鼻出血、皮肤黏膜瘀斑以及女性月经量明显增多等，此类情况通常可以先观察，一般可可缓慢的自行吸收或好转，若患者长时间出血且无法自行停止，如皮下淤血逐渐扩大等，可先停用华法林1次，然后就医或继续观察；严重出血主要包括血便或黑便、肉眼可见呈红色或粉色的血尿；而颅内出血为其最严重的副作用，主要以头痛、呕吐等为症状表现，这两类出血均应立即停用华法林，并及时前往医院就诊。
（2）引发患者出血的原因，主要是由于该药的抗凝作用可受药物（尤其是抗血小板药物）、食物、酗酒、年龄、出血病史以及高血压病、卒中、肾脏与肝脏功能不全等疾病因素的影响，在应用期间，稍不注意既可能使原有的平衡被打破，要么由于抗凝效果欠佳而提升血栓形成的风险，要么由于抗凝效果过于强劲而提升出血风险。
二、规范化治疗避免或降低华发林服用导致皮下出血的方法降低患者出血发生率的重要措施之一即定期对其INR（国际标准化比值）进行监测与调整，使该指标在治疗范围内，以维持华法林出血与抗凝间的平衡，确保既能够将该药的预期抗凝效果发挥出来，又不提升患者的出血风险。
华法林联用卡培他滨致严重皮下出血1例报告
作者：许青蔡映云吕迁洲
来源：《上海医药》2015年第07期
摘要 1例68岁男性患者因慢性心房颤动长期服用华法林抗凝治疗11年，其国际标准化比值被控制在1.5 ～ 2.3间。
2个月前患者被诊出罹患直肠癌，术后口服卡培他滨化疗，但在第3个化疗疗程内出现全身皮肤淤斑、左侧背部皮下血肿等症状，国际标准化比值也升高至5.2。
经停用华法林、给予维生素K1治疗后，皮肤淤斑和皮下血肿消退。
华法林抗凝作用增强可能与卡培他滨抑制细胞色素P450 2C9同功酶的活性有关。
关键词华法林卡培他滨药物相互作用
中图分类号：R969.2； R973.2； R979.1 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2015）07-0072-01
ABSTRACT A 68 years old man has received warfarin therapy for chronic fibrillation atria for 11 years， and his international normalized ratio （INR） was maintained between 1.5 ～ 2.3. This patient began to receive capecitabine chemotherapy due to resected rectal cancer two months ago. During the third cycle of the chemotherapy， he found ecchymoma on his left back， and ecchymoses on his skin all over the body， and his INR increased to 5.2. Ecchymoma and ecchymoses gradually regressed after withdraw of warfarin and administration of vitamin K1. The enhanced anticoagulant effect of warfarin might be associated with the capecitabine-induced suppression of cytochrome P450 2C9 isoenzyme.
KEY WORDS warfarin； capecitabine； drug interaction
华法林为口服香豆素类抗凝药，广泛应用于多种疾病如心脏瓣膜置换术后、冠心病、肺栓塞和深静脉血栓形成等的抗凝治疗。
卡培他滨是氟尿嘧啶的口服前体药物，用于治疗晚期乳腺癌和结、直肠癌。
本文报告1例长期服用华法林的慢性心房颤动患者因在直肠癌术后接受卡培他滨化疗导致华法林过量、进而引起严重出血的情况，以期引起临床的重视。
病史摘要
某患者，男性，68岁。
有慢性心房颤动病史11年，长期服用地高辛0.25 mg/d及华法林2.5 mg/d治疗，多次检测国际标准化比值（International Normalized Ratio， INR）都在1.5 ～2.3间。
2009年7月被发现又罹患直肠癌，于同年8月接受了手术切除。
当时检测的INR在控制范围内。
患者术后口服化疗药物卡培他滨（每疗程21 d，其中前14 d 2次/d、1.5 g/次，然后停药7 d）治疗3个疗程。
化疗期间华法林的用药剂量同前，未检测INR。
患者于2009年10月初（第3个化疗疗程内）无明显诱因而出现全身多处皮肤淤斑，后又发觉左侧背部靠近腋下皮下有肿块，肿块大小10×10 cm左右，触之有波动感和压痛、但未发红和发热，同时出现头晕、出冷汗和心慌等症状。
患者因背部肿块迅速增大，至我院就诊。
背部B超检查为液性，并抽出暗红色血液，考虑是皮下血肿。
血常规检查结果：血红蛋白水平为91 g/L，血小板计数为140×109/L，白细胞计数为10.57×109/L；凝血指标检测结果：凝血酶原时间（prothrombin time， PT）为63.5 s，活化部分凝血活酶时间（activeated partial thromboplastin time， APTT）为67.6 s，纤维蛋白原水平为285 mg/dl，INR为5.2。
药师的分析和建议
华法林在肝脏经细胞色素P450酶（cytochrome P450， CYP）代谢，主要代谢酶为CYP 2C9、3A4 和1A2同功酶，另有非酶介导的代谢途径。
华法林的抗凝作用易受各种药物及饮食因素的影响。
临床上常用INR作为华法林抗凝作用的监测指标，其应被控制在2.0 ～ 3.0间。
该患者有出血症状，且INR为5.2，考虑可能由药物-药物或食物相互作用导致华法林药效增加所引起。
患者在化疗期间的食物及联用药物基本没有变化，故疑是化疗药物卡培他滨影响了华法林的抗凝作用。
卡培他滨是氟尿嘧啶的一种口服前体药物，尽管上市前的体外研究未发现卡培他滨及其代谢产物对CYP活性有抑制作用，但国内、外多个个例报告及研究[1-8]都提示，卡培他滨可以抑制CYP 2C9同功酶活性，由此减少华法林的代谢、使之抗凝活性提高。
建议采取的措施：在进行卡培他滨化疗期间，减少华法林的用药剂量（可从1.25 mg/d开始），同时密切监测患者的INR，随时据此调整华法林的剂量。
随访和结果
患者入院后停用华法林，给予经静脉滴注维生素K1 30 mg治疗，同时抽出皮下血肿内的积血。
次日复查凝血指标，结果显示PT为16.1 s、APTT为28.4 s、INR为1.36。
患者无新发出血灶。
背部的皮下血肿缩小，皮肤淤斑逐渐消退。
随访其凝血功能，见PT为11.6 s、APTT 为26.0 s、INR为0.98。
此后，在进行卡培他滨化疗期间，患者的华法林用量减为1.25 mg/d，同时加强了对INR的监测频率。
参考文献
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（收稿日期：2015-03-21）。
