PAD抗血小板药物研究进展（全文） 随着对血管外科疾病认识的深入及药物治疗的进展，血管外科疾病药物治疗也取得了较大发展。治疗血管外科疾病药物包括抗血小板、抗凝、溶栓、调脂、血管再生等药物治疗。本文着重介绍抗血小板药物研究进展。 1、血栓烷A2抑制剂： 阿司匹林不可逆地抑制血小板环氧化酶（COX－2），治疗有效剂量为75~325mg，2017年欧洲心脏病学会（ESC）外周动脉指南中指出，具有症状的外周动脉性疾病（PAD）患者，应长期使用抗血小板聚集药物治疗。但临床上有5.2％~40.0％个体存在基因的差异，服用阿司匹林病人存在一定程度的耐受性差异，即“阿司匹林抵抗”。 2、二磷酸腺苷（ADP）P2Y12受体拮抗剂： 分为：噻吩并吡啶类衍生物P2Y12受体拮抗剂及非噻吩并吡啶类衍生物P2Y12受体拮抗剂。 2.1噻吩并吡啶类衍生物P2Y12受体拮抗剂： 噻氯匹定（Ticlopidine）又名抵克立得，第一代噻吩并吡啶药物，是一类不可逆的P2Y12受体拮抗剂。临床上主要用于慢性血栓闭塞性脉管
炎，外周血管闭塞性疾病等治疗。噻氯匹定在临床应用中出现的不良反应有轻度的胃肠功能紊乱、皮疹、白细胞减少和再生障碍性贫血等。这些不良反应也限制了其在临床上的应用，已经逐渐被氯吡格雷、普拉格雷等药物取代。 氯吡格雷是第二代噻吩并吡啶类抗血小板药，主要用于心肌梗死、缺血性卒中、外周动脉性疾病和急性冠脉综合征等疾病。在2017年ESC外周动脉疾病治疗指南中推荐可长期单独使用抗血小板药物，且氯吡格雷优于阿司匹林。患者对氯吡格雷的反应性存在很大的个体差异,4％~ 30％的患者服用常规治疗剂量的氯吡格雷仍不能有效地抑制血小板聚集,且这些个体差异与临床不良事件明显相关。其中CYP2C19 的基因多样性可能是造成氯吡格雷抵抗的主要原因。 普拉格雷是新一代强效的噻吩并吡啶类抗血小板药物，于2009 年上市。普拉格雷也是一种前体药物，需要进一步转化为具有生物活性的代谢产物，才能对血小板的聚集起到有效的抑制作用。同时,普拉格雷的活化速度更快,作用更持久。但是普拉格雷大出血发生率也明显升高,目前普拉格雷在国内未上市。 2.2非噻吩并吡啶类衍生物P2Y12受体拮抗剂
应用血栓弹力图评测PCI术后抗血小板药物的临床应用 摘要】目的探讨经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者术后，应用血栓弹力图(TEG)监测的血小板抑制率，合理选择应用二联抗血小板药物或三联抗血小板药物。方法经本院收治的冠脉支架植入术患者300例，术后均为常规方法给予抗血小板药物治疗，应用美国Hamoscope公司的TEG分析仪测定ADP途径诱导的血小板抑制率，患者分为抑制率达标及抑制率未达标，选取未达标患者60随机分为2组，Ⅰ组为硫酸氢氯吡格雷(波利维)+阿司匹林，加用西洛他唑(即三联抗血小板组)；另1组为硫酸氢氯吡格雷(波利维)+阿司匹林(二联抗血小板组)。2组患者均随访3个月，记录随访期间不良缺血事件的发生情况。结果二联组与三联组两组间患者PCI术后第3天血小板ADP抑制率差异无统计学意义，二联组 (10.8±3.3)％，三联组(11.4±3.9)％；术后1个月复查血小板ADP抑制率，二联组(10.2±6.6)％，三联组(55.7±16.8)%，两组间差异存在明显差异(P<0.05)，具有统计学意义。结论血栓弹力图(TEG)测定的血小板抑制率，对冠脉支架植入术后患者选择抗血小板药物治疗具有一定的临床价值。 【关键词】血栓弹力图血小板抑制率经皮冠状动脉介入治疗(PCI) Clinical application of assessing triple antipiatelet therapies after percutaneous coronary intervention by thrombelastography Liuliu Feng,Yuya Yang,Yanyan Bai,Tianhua Liu,Xinbing Liu,Hongman Huang,Mingcheng Zhou,Qitan Xu Department of cardiologic medicine in Shanghai East city hospital, Shanghai 200438 【Abstract】 Objective: To explore the objective status of platelet inhibition ratio determined by thrombelastoglapby(TEG) in patients who have undergone percutaneous coronary intervention(PCI), in order to reasonably choose dual antiplatelet drugs or triple antiplatelet drugs.Methods: 300 patients who have undergone coronary stent implantation in our hospital were all treated with antiplatelet drugs in conventional methods. ADP induced platelet inhibition ratio should be detected by TEG (USA, Hamoscope). On the basis of the results，all the patients were divided to meet standard group and substandard group. 60 patients of the substandard group was choosed randomly and divided into two groups: groupI of aspirin and clopidngrel combined witll cilostazol (triple antiplatelet drugs group) and groupII of aspirin and clopidogrel (dual antiplatelet drugs group). Both groups were received 3-month clinical follow-up visit to definite adverse ischemia events. Results: Three days after PCI, the incidence rates of ischcmia events of dual antiplatelet drugs group and triple antiplatelet drugs group respectively are (10.8±3.3)％ and (11.4±3.9)％, which is of no statistical significance. One month after PCI, the incidence rates of ischcmia events of dual antiplatelet drugs group and triple antiplatelet drugs group respectively are (10.2±6.6)％ and (55.7±16.8)%. The two groups exist significant difference (P<0.05) and are of significantly statistical difference. Conclusion: Platelet inhibition ratio determined by TEG is of clinical value for the selection of treatment prescription of antipaltelet drugs for PCI patients． 【Key words】 thrombelastoglapby(TEG) platelet inhibition ratio percutaneous coronary intervention(PCI) 联合应用阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治疗已经成为经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者的常规治疗方案。近年来，PCI术后患者临床缺血事件发生可能与抗血
作者单位：同济大学附属上海市第十人民医院心内科，上海200072 通讯作者：徐亚伟，电子信箱：liuxiyi_0000@https://www.doczj.com/doc/c215080320.html, 综述 质子泵抑制剂联用抗血小板药物研究进展 刘兴华综述，徐亚伟审校 文章编号：1005－2194（2011）07－0549－03中图分类号：R541.4文献标志码：A 提要：加用氯吡格雷的双联抗血小板治疗目前已成为冠心病的常规治疗，然而临床抗血小板治疗会增加胃肠道出血风险，因此临床上常加用质子泵抑制剂（PPIs）来减少胃肠道不良反应。PPIs和氯吡格雷经相同的肝酶代谢，因此两者联用会产生代谢竞争。近期的研究分别从基础和临床角度对此现象进行分析，但并未得出确切的结论，部分研究支持两类药物合用，认为PPIs并未影响氯吡格雷的抗血小板活性效价，未增加临床事件风险；而另一部分研究则持相反意见，还有研究认为只有部分种类的PPIs会影响其抗血小板活性和增加心血管再发事件风险。因此在两类药物的临床应用上应评估PPIs使用的必要性，对需要加用PPIs者首选药物相互影响较小的PPIs。 关键词：质子泵抑制剂；抗血小板治疗；氯吡格雷 Progress on combined of proton pump inhibitors and anti-platelet drugs．LIU Xing-hua，XU Ya-wei．De-partment of Cardiovascular，Tenth People's Hospital，Tongji University，Shanghai200072，China Summary：Dual anti-platelet treat including clopidogrel has been the routine in the CHD treatment，however anti-platelet treat can increase gastrointestinal bleeding risk，so usually we add proton pump inhibitors（PPIs）to re-duce this adverse reaction．PPIs and clopidogrel are metabolized through the same enzyme in liver，so combined use of the two can induce metabolic competition．Recent research have analyzed this phenomenon from basic and clinic point of view，but no exact conclusion were got，part research support combined use of two drugs that PPIs don't interact the anti-platelet effect of clopidogrel and don't increase risk of clinical events．But other research take the opposite point，there are also point that only a few kinds of PPIs can interact the anti-platelet effect of clopi-dogrel and increase the risk of recurrent cardiovascular events．So on the use of two drugs the necessarity of use for PPIs should be evaluated，the PPIs that have little interaction with clopidogrel should be the first choice．Keywords：proton pump inhibitors；anti-platelet therapy；clopidogrel 抗血小板治疗是心血管领域最常用的治疗策略。其中用于急性冠脉综合征（ACS）和经皮冠状动脉介入治疗（PCI）已成临床常规，另外对无法应用华法林抗凝治疗的心房颤动者，抗血小板治疗可以安全替代。目前常规应用的抗血小板药物是阿司匹林和氯吡格雷。然而抗血小板治疗抑制血小板的聚集，最常见的副反应是消化道黏膜损伤出血，长期小剂量的阿司匹林可以使上消化道出血风险增加2 4倍［1］，加用氯吡格雷可以进一步增加出血风险。质子泵抑制剂（PPIs）特异性高，抑酸作用强、持久，是防治消化道出血并发症最常用的药物。2008年，美国心脏病学会（ACC）、美国胃肠病学会（ACG）、美国心脏病协会（AHA）专家共识推荐接受阿司匹林和氯吡格雷联合抗血小板治疗的患者同时需加用PPIs，以减少胃溃疡和胃出血的风险。但有研究指出加用PPIs可能会降低氯吡格雷的抗血小板疗效，增加心血管再发不良事件的风险。在此对两类药物联合应用的相互作用和临床研究进展做一综述。 1氯吡格雷代谢途径与相互作用 氯吡格雷是新型噻吩吡啶类抗血小板药物，代谢后通过抑制纤维蛋白原受体GpⅡb/Ⅲa的活化，进而抑制血小板聚集。该过程在肝脏内由细胞色素P450同工酶系统调控完成，其中CYP2C19是主要调控酶。研究发现PCI后服用氯吡格雷，CYP2C19功能缺失患者的心肌梗死和死亡风险比CYP2C19功能正常患者高300%以上，提示该酶的生物活性对氯吡格雷抗血小板活性作用重大。 然而部分患者存在对氯吡格雷的低反应性或无反应性，不能抑制二磷酸腺苷（ADP）介导的血小板聚集，这种现象称为氯吡格雷抵抗（CR）。对于实验室检测血小板活性指标，有人认为给予600mg氯吡格雷4h后，对ADP诱导的血小板聚集抑制率与基线相比降低＜10%为CR；抑制率 945 2011年7月第31卷第7期中国实用内科杂志
综述与进展 经典抗血小板治疗药物临床研究进展 万文辉(综述),钱晓明(审校) 南京军区南京总医院干部病房一科,江苏南京210002 作者简介:万文辉(1968 ),江西进贤人,副主任医师,博士。研究方向:老年心血管病。 通讯作者:钱晓明,主任医师,硕士研究生导师。研究方向:老年心血管病。 主题词:血小板聚集抑制剂 中图分类号:R972.7 文献标识码:A 文章编号:1009 6647(2011)07 1533 03 抗血小板药大致可分为血栓素A2(thr ombox ane A 2,T XA 2)抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂、P2Y12拮抗剂(三代噻吩吡啶不可逆以及其他可逆抑制类型)、糖蛋白IIb/III a 拮抗剂(g ly co protein b/!a,G P b/!a)、PA R 1(pr otease act ivated recepto r 1,P AR 1)拮抗剂。其中后三者是较新型抗血小板药物。但经典抗血小板药物相对经济有效目前仍广泛使用,近年来临床研究亦取得不少进展。本文就经典抗血小板治疗临床研究进展方面进行综述。1 作用机制 1.1 血栓素A 2抑制剂:阿司匹林 血栓素A2是血小板激活的一个重要通路,与血小板的聚集与释放反应密切相关。环氧化酶1(cyclo ox yg enase 1,CO X 1)是花生四烯酸生成血栓素A 2(thro mbo xane A 2,T XA 2)合成过程中的关键限速酶,阿司匹林通过不可逆乙酰化环氧化酶 1第529位点上的丝氨酸,阻断血小板合成血栓素A 2,从而发挥抗血小板聚集效应起到防止血栓形成的作用。 1.2 磷酸二酯酶抑制剂 代表药物:西洛他唑与双嘧达莫。cA M P (Cyclic adenosine monophosphate)负责细胞内信息传递以抑制血小板的活化和凝集反应。磷酸二酯酶抑制剂通过增加血小板的cA M P 浓度而达到抑制血小板聚集作用。西洛他唑为血小板及平滑肌上选择性磷酸二酯酶!抑制剂,抑制T XA 2引起的血小板聚集及扩张血管。2 临床应用研究进展 2.1 阿司匹林 是临床应用最早也最广泛的抗血小板药物。目前已知,使用同一抗血小板治疗方案的患者血小板抑制程度高度变异。研究表明,小剂量即有较充分的抗血小板作用,当用CO X 1特异性的检测法检测时,30~40mg 的阿司匹林能够达到完全抑制COX 1,更高剂量并不能有更好的检测结果。高剂量的阿司匹林并不与更好的临床结果相关,而出血风险特别是上消化道出血明显增加。小剂量阿司匹林在心血管病二级预防作用已经为许多临床研究所证实,65岁以上人群、糖尿病人群、高血压人群等心血管事件风险越高的人群获益及出血风险均大,但其在心血管病一级预防方面的价值尚存争论。 2009年发表的AT T 荟萃分析研究[1]共纳入6项一级预防研究。结果表明,一级预防阿司匹林组(每年0.51%)每治疗 1000例每年比安慰剂组(每年0.57%)减少严重心血管事件0.6例,而增加出血0.3例(自0.07%增至0.10%)。同时对16个二级预防临床试验分析显示:阿司匹林用药组(6.7%)每1000例比安慰剂组(8.2%)减少严重心血管事件15例,中风减少1/5,男性与女性具有同样的效果。研究显示,一级及二级预防预防均有效,后者更为明显。但其后发表的A A A 研究[2]对阿司匹林在心脑血管事件一级预防中的地位提出了质疑。AA A 研究筛查28980名无心血管疾病症状的受试者A BI (an kle br achia l index )。低ABI 者(A BI ?0.95,n =3350)纳入临床试验,随机分为阿司匹林组(100mg /d)和安慰剂组。结果显示,与安慰剂相比,阿司匹林对冠脉事件、脑卒中和冠脉血运重建的影响无统计学差异。意大利Carlo P atrano 教授[3]分析了两个研究,指出AA A 试验存在设计缺陷,阴性结果可能与其样本量较小而不足以确切证实A T T 研究中心血管事件相对风险降低12%的结果。此外,动脉狭窄后血小板与红细胞释放更多的二磷酸腺苷(adenosine dipho sphate;AD P)至外周血管,使血小板活化、血栓素的释放更依赖于A DP 。外周血管病时血小板更新加快也可能干扰实验结果。 阿司匹林一级预防减少糖尿病患者心血管事件效果方面,现有证据还存在诸多矛盾。J PA D 研究[4]是一项来自日本的小剂量阿司匹林一级预防2型糖尿病患者血栓性事件的随机对照临床研究,入选病例共2539例。结果共发生154例动脉粥样硬化事件,阿司匹林组68例,对照组86例,风险比为0.80,差异无统计学意义。阿司匹林组发生1例患者致死性心脑血管事件(卒中),对照组发生10例患者致死性心脑血管事件,两者比较差异无统计学意义(风险比为0.10)。亚组分析显示,对于65岁及以上的糖尿病患者,阿司匹林组动脉粥样硬化事件发生率显著降低达32%(风险比为0.68)。与安慰剂组相比,阿司匹林组无论是消化道出血还是颅内出血发生率均无显著增加。研究结果显示,小剂量阿司匹林在亚洲糖尿病人群中具有良好的有效性、安全性(风险比对照组下降20%却仍未达到显著差异分析与事件发生率较低而样本量相对小有关)。但2009年发表的一项对157项随机对照研究进行的荟萃分析显示[5],与接受安慰剂者相比,接受阿司匹林的糖尿病患者主要心血管事件、心血管死亡或全因死亡风险无显著降低,阿司匹林可显著降低此人群中男性患者的心肌梗死风险,对女性则无此有益作用。 我国于2010发布了多个关于阿司匹林用于心脑血管疾病一级及二级预防的专家共识或指南,可供临床使用参考。心血管疾病一级预防中国专家共识[6],建议服用阿司匹林75~100
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ ACS抗血小板与抗凝治疗新进展 急性冠脉综合征抗血小板与抗凝治疗新进展急性冠脉综合征(ACS) 是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或糜烂，继发斑块表面血栓形成和/或远端血栓栓塞，造成完全或不完全心肌缺血为特征的一组疾病。 根据心电图表现， ACS 分为 STE-ACS和 NSTE-ACS。 STE-ACS 反映了冠状动脉急性完全闭塞，血栓成分以纤维蛋白和红细胞为主，即红血栓。 NSTE-ACS 反映了冠状动脉非完全闭塞，血栓成分以血小板为主，即白血栓。 无论 STE-ACS 还是 NSTE-ACS，血栓形成和/或血栓栓塞都是最主要的病理生理机制，因此，抗栓在 ACS 的治疗中占据极为重要的地位。 血小板活化与凝血系统激活是血栓形成和/或血栓栓塞过程中具有决定性作用的两个关键环节，两者在体内紧密联系，凝血系统激活后产生的凝血酶，是一个强有力的血小板活化因子，血小板活化后又将促进凝血过程。 抗栓治疗应针对凝血系统和血小板两个环节，分别称为抗凝治疗和抗血小板治疗。 全球每年有 1700 万人死于心血管疾病， ACS 患者住院期间及远期死亡率分别为 6%和 12%。 1/ 8
大量的研究证明，抗凝和抗血小板药物的联合使用一方面可以降低 ACS 患者血栓事件的发生率，改善预后；但另一方面，各种出血并发症的发生率增加同样威胁患者的生命。 因此，平衡血栓与出血风险是 ACS 患者抗血小板与抗凝治疗的重点及难点，尤其在高危患者和某些特殊人群如高龄、肾功能不全等。 一、抗血小板治疗首先，无论 STE-ACS 还是 NSTE-ACS，急性期双联（甚至多联）抗血小板治疗是必须的。 抗血小板药物主要有阿司匹林、氯吡格雷、血小板膜糖蛋白Ⅱ b/Ⅲa（GPⅡ b/Ⅲa）受体拮抗剂和西洛他唑等。 阿司匹林是目前应用最广泛的抗血小板药物，是冠心病抗血小板治疗的基石。 大量临床试验和荟萃分析已经证实了它可降低冠心病患者的缺血事件。 目前，多数指南推荐 ACS 患者起始负荷剂量为 160~325 mg （非肠溶制剂），急性期剂量应在 150~300 mg/d 之间，3 天后可改为小剂量即 75~100 mg/d 维持治疗。 所有患者在口服阿司匹林的基础上还推荐联合应用氯吡格雷，急性期立即给予氯吡格雷 300~600 mg 的负荷剂量，然后每天 75 mg 维持。 在考虑行 PCI的患者，可使用 600 mg 氯吡格雷作为负荷剂量以更迅速地抑制血小板的功能。
心血管疾病抗血小板药物治疗研究进展 在临床上，心血管疾病作为多发性、常见性疾病，发病病程较长，病情进展十分迅速，具有较高的致死率、致残率。可以说，心血管疾病因血栓所致，血栓之后，引起血管腔狭窄、阻塞，进而导致心肌坏死、缺氧、缺血，在血管腔中，因血小板聚集和粘附，导致血栓形成。如果临床能够采取有效抗血小板治疗，就可获得明显治疗效果。现阶段，临床心血管的抗血小板药物，主要包含ADP抑制剂、四烯酸代谢药物、糖蛋白IIIa、糖蛋白Iib受体拮抗剂。在本组实验中，主要分析抗血小板治疗情况，为提升心血管疾病、预后提供有效治疗参考。 标签：心血管疾病；抗血小板；药物治疗 1 SCD40L 在临床上，CD40L是一种血管内皮的黏附分子表达，促进趋化因子分泌，对于血管壁炎症，具有关键性始动作用。在血浆成分中，游离出来的CD40L形式称之为s CD40L，主要来源血小板。所以，s CD40L能够促进血小板聚集与激活。根据相关研究，s CD40L能够激活黏附因子和组织因子，进而促进金属蛋白酶表达，引起血栓、狭窄發生，在手术抗凝治疗之前，具有多重作用，必须充分低凝聚反应。 2 阿司匹林 在抗血小板治疗过程中，阿司匹林属于基础性药物，利用不可抑制性作用，对血栓素、前列腺素的合成作用，提供环氧化酶活性，降低血小板凝聚。根据相关研究表明，对于不定型的心绞痛病例，选择阿司匹林治疗，急性心肌梗死、猝死率可降低50%左右。 如果大剂量使用阿司匹林，能够促进血管舒张，降低血小板凝聚，对内皮细胞抑制具有合成作用，但剂量依赖机制尚不明确。 3 噻吩吡啶类 噻吩吡啶类药物，从药物结构上，和氯吡格雷一样，具有抑制血小板的作用，对P2Y12、ADP具有不可逆性作用。 首先，噻吩吡啶机制。对于抗血小板作用，噻吩吡啶能够阻滞表明ADP手提，对ADP介导的复合物活化具有抑制作用，降低血小板凝聚。同时，噻吩吡啶因切应力产生血小板凝集，起着解聚作用。根据相关研究表明，噻吩吡啶与阿司匹林相比，能够显著降低动脉粥样硬化的血管性死亡率，减少心肌梗死发生率，以及脑卒中病发率。 其次，氯吡格雷。在临床开发中，氯吡格雷如果长期使用，在治疗心血管疾
抗血小板治疗中国专家共识（一、二、三） 一、前言 中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编辑委员会根据近年来抗血小板治疗药物相关临床试验结果，综合美国心脏病学学会基金会(ACCF)／美同心脏协会(AHA)、欧洲心脏病学学会(ESC)、心血管造影和介入治疗学会(SCAI)、欧洲卒中组织等权威机构发布的最新指南，中华医学会心血管病学分会、中华医学会神经科分会等国内学术机构发布的指南和我国心脑血管疾病防治的现状，组织相关专家撰写了本共识，以推进我国抗血小板治疗的规范化。共识制定过程：(1)全面复习各类心脑血管疾病涉及抗血小板治疗的临床研究证据；(2)综合评估心脑血管疾病患者抗血小板治疗临床研究证据，并考虑中国患者的临床特征；(3)讨论现有各类心脑血管疾病治疗指南中涉及抗血小板治疗内容；(4)综合评估证据。 二、抗血小板药物种类及药理作用 动脉粥样硬化血栓形成是影响心、脑血管和外周动脉的全身系统性疾病。血小板在动脉粥样硬化血栓形成和发展中起着重要作用，常用抗血小板药物有以下几种。 1．血栓素A2(TXA2)抑制剂：阿司匹林或乙酰水杨酸是临床上广泛应用的皿栓素抑制剂，40年前发现其抑制血小板的作用，是目前抗血小板治疗的基本药物。阿司匹林通过对环氧酶(COX)-1的作用直接抑制TXA2合成，抑制血小板黏附聚集活性。阿司旺林其他作用包括介导血小板抑制的嗜中性一氧化氮／环磷酸鸟苷以及参与各种凝血级联反应和纤溶过程[1-2]。阿司匹林口服后吸收迅速、完全，服用后1 h 达峰值血药浓度。在胃内开始吸收，在小肠上段吸收大部分。阿司匹林以结合代谢物和游离水杨酸从肾脏排泄。嚼服阿司匹林，起效快． 2．二磷酸腺苷(ADP)P2Y12受体拮抗剂：ADP存在于血小板内的高密度颗粒中，与止血及血栓形成有关、血小板ADP受体调控ADP浓度，人类血小板有3种不同ADP
专题笔谈?心血管疾病抗凝抗栓 抗血小板药物作用机制及相关问题 李 娟1,2,李春坚1 DOI:10.7504/nk2014120206 中图分类号:R541.4 文献标志码:A 摘要:抗血小板治疗是冠心病、缺血性脑卒中等血栓栓塞性疾病最重要的治疗措施之一。近十余年,随着抗栓领域基础研发及临床研究的逐步深入,出现了诸多新的抗血小板药物。文章综述了各种抗血小板药物的作用机制及临床应用中的相关问题,为实施规范化、个体化抗血小板治疗提供参考。关键词:抗血小板药物;作用机制;个体化治疗 Mechanisms and associated issues of the anti-platelet agents. LI Juan *, LI Chun-jian. *Department of cardiology, The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210029, China Corresponding author:LI Chun-jian, E-mail:lijay@https://www.doczj.com/doc/c215080320.html,@https://www.doczj.com/doc/c215080320.html, Abstract: Anti-platelet therapy is one of the most important treatments for thrombotic and embolic diseases such as coronary artery disease and ischemic stroke, etc. Accompanied by the advances of the basic research and clinical studies in the field of anti-thrombotic treatment, many new anti-platelet agents emerged in the recent 10 years. This review summarizes the mechanisms and associated clinical issues of each anti-platelet agent in order to provide references for the standard or individualized anti-platelet treatments.Keywords: anti-platelet agent; mechanism; individualized treatment 斑块破裂和血栓形成是导致冠状动脉粥样硬化病变急剧进展及发生心脏事件的基本病理改变,抗栓尤其是抗血小板治疗是急性冠脉综合征最重要的干预措施。血小板无细胞核、是产生于骨髓巨核细胞胞浆的碎片。其在循环中的最大生存周期约10 d。在正常情况下,血小板在血液循环中处于非激活状态,而当血管内皮损伤或是动脉粥样硬化斑块破裂、内皮下的基质暴露、出现活化因子时,血小板即可被激活并在生理止血过程中起重要作用。 1 血小板激活的重要环节 1.1 黏附 血小板与非血小板表面的黏着称为血小板黏附。当血管内皮细胞受损时,血小板即可黏附于内皮下组织。血小板的黏附需要血小板膜上的糖蛋白 (GP)、内皮下成分 (主要是胶原纤维)和血浆血管性血友病因子 (vWF)的参与。血小板膜GPIb 是参与黏附的主要糖蛋白。血管受损后,内皮下胶原暴露,vWF 首先与胶原纤维结合,引起vWF 变构,然后血小板膜上的GPIb 与变构的vWF 结合,从而使血小板黏附于胶原纤维上。 1.2 聚集 血小板与血小板之间的相互黏着,称为血小板聚集。这一过程需要纤维蛋白原、Ca 2+和血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa 的参与。在致聚剂的作用下,血小板被激活,GPⅡb/Ⅲa 分子上的纤维蛋白原受体暴露,在Ca 2+的作用下纤维蛋白原可与之结合,从而充当桥梁作用、连接相邻的血小板、使血小板聚集。目前已知多种生理和病理性致聚剂,前者主要有二磷酸腺苷(ADP)、肾上腺素、五羟色胺(5-HT)、组胺、胶原、凝血酶、血栓素A 2(TXA 2)等;后者主要有细菌、病菌、免疫复合物、药物等。已知在血小板膜上存在各种致聚剂的相应受体,致聚剂与之结合后, 作者单位:1.南京医科大学第一附属医院(江苏省人民医院)心脏科,南京 210029;2.东南大学附属南京市第二医院ICU,南京 210003 通信作者:李春坚,电子信箱:lijay@https://www.doczj.com/doc/c215080320.html, 李春坚,教授、主任医师、博士生导师。南京医科大学第一附属医院冠心病中心副主任。兼任中国医师协会心血管内科分会抗栓治疗委员会委员;德国Heidelberg 大学和加拿大McMaster 大学访问学者;江苏省六大高峰人才,江苏省333 高层次人才。
抗凝及抗血小板药物应用及护理 抗凝药是指能降低机体的凝血功能，防止血栓形成或对已形成血栓的可防止其进一步发展的药物 抗凝药物的基本分类 1、阻止纤维蛋白形成的药物：肝素、低分子肝素、华法林、蚓激酶等 2、促进纤维蛋白溶解的药物：尿激酶、链激酶、降纤酶、阿替普酶等 3、抗血小板药物：阿司匹林、前列环素、双嘧达莫、氯吡格雷等 一、阻止纤维蛋白形成的药物 1、肝素类 成份及种类：肝素钠/钙，普通/低分子 机制： 在体内外都有抗凝血作用 与凝血酶原-III结合，对活化的Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ凝血因子的抑制作用。 2香豆素类 华法令：为香豆素类口服抗凝剂，结构与VitK类似 机制：
竞争性拮抗VitK的作用，使维生素依赖的凝血因子作用产生障碍，致II、VII、IX、X失活，使凝血酶原时间延长。 对已经合成的凝血因子因子并无直接对抗作用。 华法林没有溶栓（化栓）的作用 药动学论 1、口服吸收迅速，生物利用度100%作用发挥慢 2、半衰期36-42小时 3、几乎完全通过肝脏代谢清除，主要通过肾脏排泄 4、剂量反应关系变异很大，因此需要严密监测INR 5、受遗传因素及环境因素的影响，小剂量华法林引起较高的出血并发症的发生 6、药为酸性，遇碱性药物则失去抗凝性能 小结—不宜合用的药物 1、解热镇痛药 2、广谱抗生素 3、镇静剂 4、同化激素、甲状腺素、肾上腺皮质激素 5、口服降糖药 6、抗结核药 7、制酸药、轻泻药 监测 1、用药的第一周每3天监测1次INR。
2、INR达到治疗目标并维持至少两天，1周监测1次 3、当INR稳定后对于门诊患者，可以每4周监测1次 INR目标值 多数75岁以下的房颤患者2.5（2.0-3.0），75岁以上出血高危患者2.0（1.6-2.5） 不良反应 1、常见的不良发应是出血，最常见是鼻出血，此外有齿龈，胃肠道、泌尿生殖系统等 2、对于出血，一般采用维生素K1对抗治疗 3、输入新鲜的血液。 二、促进纤维蛋白溶解的药物 尿激酶 1、来源：健康人尿液中提取的蛋白水解酶，也可由 2、机制：直接作用于血块表面的纤溶酶原，产生纤溶酶，使纤维蛋白溶解 注意事项 1、不可肌注给药。否则可发生红肿，静注后穿刺部位要加压。 2、现用现配。溶解后存放会失去活性，使药效降低。 3、本药稀释宜用近中性液体，避免酸性液体，易使之降解。 三、抗血小板药物
综述 抗血栓药物的研究进展 高亚玥1，2，王书杰3 （1.北京协和医学院，北京100730；2.中日友好医院血液科，北京100029；3.北京协和医院血液科，北京100730） 中图分类号：R364.15；R973.2文献标识码：A文章编号：1001-0025（2009）04-0250-04 doi：10.3969/j.issn.1001-0025.2009.04.020 血栓性疾病是一类严重危害人类健康和生命的疾病，可累及全身各个器官及系统，其发病率、致残率和死亡率都很高。近年来，随着人们对血栓形成机制的不断深入了解，开发出了许多新的抗血栓药物，对血栓病的防治起到了积极的作用。 1血栓性疾病相关概念 1.1定义 血栓性疾病包括血栓形成和血栓栓塞两种病理过程所引起的疾病，又称血栓栓塞性疾病。血栓形成是指在活体心脏或血管内由血液成分形成固体质块的过程，所形成的固体质块称为血栓，是在血液流动状态下形成的；血栓栓塞是指血栓由形成部位脱落，在随血流流动过程中部分或全部堵塞血管[1]。血栓可分为（1）白色血栓：发生于血流速度较快的部位，主要由血小板组成；（2）红色血栓：发生在血流极度缓慢或者停止之后，主要由纤维蛋白和红细胞组成；（3）混合血栓：常常是某部位血栓不断形成的结果。（4）透明血栓：主要由纤维蛋白构成，一般发生于微循环小血管内，又称微血栓[2]。还可分为：动脉血栓、静脉血栓和微血管血栓。 1.2发病机制 按照1856年Virchow血栓形成理论，血管因素、血液理化性质改变、血流的改变与血栓形成有关。动脉血栓栓塞的起始病因是动脉受损或粥样硬化，斑块破溃引起血小板粘附聚集进而启动凝血过程。在斑块未破溃之前不易形成血栓，一旦动脉血栓形成即可出现缺血和坏死。静脉血栓形成的主要因素是淤血和高凝，分为获得性易栓症和遗传性易栓症。血管壁大多无明显病变，由炎症因子如肿瘤坏死因子、白细胞介素6等刺激血小板、细胞和血管内皮细胞，释放微颗粒，与组织因子结合，并与凝血因子Ⅶ结合，从启动凝血过程。主要表现为水肿和远端的栓塞[3]。微血管血栓形成主要由细菌内毒素、促凝物质、血小板增多症等引起。 2抗血栓药物的研究进展2.1抗血小板药物 主要通过抑制血小板粘附、释放、聚集功能和血小板活化起到抗血栓效应[5]。 2.1.1抑制血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）途径 阿司匹林。使血小板花生四烯酸代谢途径中的环氧化酶活性部位第529位丝氨酸乙酰化后失去活性，进而抑制血栓素A 2 生成、阻止血小板聚集和释放反应。建议在需要即刻获得抗栓疗效的临床情况下（如急性冠状动脉综合征或急性缺血性卒中）予150～300mg的负荷量，长期使用为100mg/d（75～150mg/d）[6]。 2.1.2二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）受体拮抗剂 噻吩吡啶类，如氯吡格雷（波立维）与噻氯吡定（抵克利得）。可选择性、不可逆地与血小板膜表面ADP受体结合，阻断ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用，从而促进环磷酸腺苷（cydic adenosine monophosphate，cAMP）依赖的舒血管物质刺激磷酸蛋白磷酸化，抑制ADP介导的GPⅡb/Ⅲa 受体活化和血小板聚集。对阿司匹林不能耐受或过敏者可选用氯吡格雷75mg/d；急性心梗患者予负荷量300mg，然后予75mg/d，对非介入治疗的患者至少应用1个月，而行PCI介入治疗的患者则需应用9～12个月[6]。 2.1.3提高cAMP浓度的药物 双嘧达莫（潘生丁）是磷酸二酯酶抑制剂，西洛他唑是选择性的磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂。抑制磷酸二酯酶，升高cAMP浓度，抑制血小板聚集。西洛他唑对出血时间的影响最小，安全性最高，适用于噻氯匹定和氯吡格雷不能耐受的患者。 2.1.4血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）受体拮抗剂 阻断纤维蛋白原配体与GPⅡb/Ⅲa受体的结合可抑制血小板聚集，抑制血栓形成。（1）阿昔单抗（abeiximab）：1994年获FDA批准，是人-鼠嵌合单克隆抗体[7]。用于急性冠脉综合征和行PCI治疗的患者，先予0.25mg/kg静推，然后0.125μg/kg/min持续静滴12h，最大剂量10μg/min。（2）埃替巴肽（eptifibatide）：1998年在美国上市，是人工合成的环状七肽，含GPⅡb／Ⅲa受体特异识别的Lys-Glu-Asn序列（类似纤维蛋白原）。主要经肾脏排泄，半衰期1～1.5h[8]。用法：先予180μg/kg静推，然后2μg/kg/min持续静滴 作者简介：高亚玥（1978-），女，住院医师。 收稿日期：2009-02-20修回日期：2009-03-03
抗血小板药物的规范化应用——2004ESC专家共识 《2004年ESC抗血小板药物应用的专家共识》（以下简称“共识”）系由欧洲心脏协会（ESC）关于动脉粥样硬化性心血管疾病患者应用抗血小板制剂专题工作组制定，发表于ACCP-7之前，其目的有三：①探讨抗血小板药物的作用机制以了解为何有的抗血小板药有效而有的无效；②依据临床证据界定抗血小板治疗获益大于出血合并症的患者群；③提出各种抗血小板药物的应用建议及争议点。“共识”因此包括相应的三部分：抗血小板药物的作用机制与临床疗效；能从抗血小板治疗中获益的患者；各种抗血小板药物应用建议。以下将各部分作详细阐述。 一、抗血小板药物的作用机制与临床疗效 此部分内容包括：血小板病理生理，持续性血小板抑制剂（阿司匹林，噻氯吡啶与氯比格雷），可逆性血小板抑制剂（可逆性环氧化酶-1抑制剂，口服GPⅡb／Ⅲ a阻滞剂，血栓素受体拮抗剂，其他P2Y12拮抗剂）。 “共识”提醒临床医生在论及抗血小板治疗时应了解血小板的病理生理特点：①血小板由骨髓巨核细胞产生，人类血小板寿命约10天，每天约1011个血小板产生进入血循环，需要时产量可增加10倍。②血小板是无核细胞，其本身不能合成蛋白质（包括酶和受体），其携带的各种因子（包括细胞因子和化学因子）在激活时可被释放入血。③血小板激活时，来自膜的花生四烯酸在磷酸酯酶、环氧化酶-1（COX-1）和血栓素A2（TXA2）合成酶的快速协同作用下生成前列腺素H2（PGH2），进而生成TXA2。COX-1是血小板花生四烯酸代谢的一个关键酶。新生的血小板也
含有少量COX-2和PGE合成酶，当新生加速时其含量明显增加，COX-2亦可以使花生四烯酸生成PGH2，经前列环素Ⅰ（PGI）合成酶和前列腺素E（PGE）合成酶的作用进一步生成PGI2与PGE2。 ④人类的血小板和血管粘膜内皮细胞都能经PGH2途径进一步产生TXA2、PGI2和PGE2，前者引起血小板聚集和血管收缩，而PGI2抑制血小板聚集并引起血管扩张，PGE2在胃肠粘膜中有细胞保护作用。 持续性血小板抑制剂主要包括COX-1抑制剂阿司匹林，ADP受体拮抗剂噻氯吡啶与氯吡格雷。 阿司匹林 阿司匹林通过选择性地使COX-1多肽链上Ser529位点乙酰化而持久性灭活COX-1活性，抑制血小板功能。由于无核的血小板本身不能合成COX-1，因此只有待新生的血小板足够多时血小板功能测定值才能恢复，如阿司匹林100mg末次剂量后7天血小板功能才可恢复正常。实验研究发现阿司匹林抑制COX-1仅需要很低的浓度，而抑制COX-2则需要很高的浓度。阿司匹林的作用机理有助于理解大量随机临床研究证实的两个重要的事实：①阿司匹林的充分抗血栓作用是在75～100mg／d的剂量范围，足可以使人类血小板COX-1失活，过大剂量应用时可减少血管内皮PGI2的合成，降低阿司匹林的抗血栓作用；②尽管阿司匹林循环半衰期仅有20分钟，但在24～48小时的用药间期均可测得其抗血栓作用，反映了血小板COX-1失活及TXA2产生抑制的持久性。
抗凝或抗血小板药物治疗患者 接受区域麻醉与镇痛管理的专家共识（2017） 王秀丽王庚（共同执笔人）冯泽国江伟李军张兰陈绍辉金善良袁红斌徐懋（共同执笔人）郭向阳（共同负责人） 止血机制正常的患者，区域麻醉导致封闭腔隙内（颅内、眼内或椎管内等）血肿和神经压迫损伤等严重并发症的概率很低。但对于使用抗凝、抗血小板等抗血栓药和其他导致止血异常的患者（创伤、大量失血、肝功能异常和DIC等），区域麻醉导致血肿的风险增加。一旦发生椎管内血肿或其它深部血肿，可能造成严重的不良后果，如截瘫、神经损伤、明显失血、气道梗阻等。 近年来，随着心脑血管疾病发病率的升高，服用抗血栓药物预防血栓的患者也日益增多。房颤、静脉血栓、机械瓣膜置换术后、冠脉支架置入术后等患者，通常会应用抗血栓药。此类患者接受区域麻醉时，其止血功能的异常增加了区域麻醉的风险。 对于围术期使用抗血栓药的患者，区域麻醉时机的选择很重要。麻醉科医师应该掌握常用抗血栓药的基本特点，选择合适的时机，将该类患者应用区域麻醉的风险降到最低。不同的患者，药物的代谢亦不同，应注意凝血功能的检查。熟悉抗血栓药物的药理特点并结合凝血功能检查，有助于麻醉科医师做出更加合理的选择。 本专家共识参考国内外相关指南，结合心脑血管及深静脉血
栓用药和区域麻醉的应用，为抗凝或抗血小板药物治疗患者的区域阻滞管理提供意见，规范围术期的相应管理，供麻醉科医师和相关医务人员参考。 一、常用抗血栓药的基本药理 临床常用抗血栓药可分为抗凝血酶药、抗血小板药及纤维蛋白溶解药等。中草药和抗抑郁药也有改变凝血功能的作用。各类药物的基本药理作用简述如下。 （一）抗凝血酶药 1.间接凝血酶抑制剂 ①肝素（UFH）：是一种分子量在15 000~18 000 D的粘多糖。UFH主要通过与抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）结合，增强后者对活化的凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ的抑制作用。其后果涉及阻止血小板凝集和破坏，妨碍凝血激活酶的形成；阻止凝血酶原变为凝血酶；抑制凝血酶，妨碍纤维蛋白原变成纤维蛋白。UFH为血管外科及心脏外科手术中常用药物。UFH可被鱼精蛋白中和而失去抗凝活性（1mg鱼精蛋白可拮抗100U肝素）。UFH在低剂量（≤5000U）使用时即可抑制Ⅸa。监测活化部分凝血活酶时间（aPTT）可以了解其抗凝程度。通常，皮下或静脉给予肝素可维持aPTT在其1.5~2.5倍正常值。此外，UFH 可能会引起血小板减少，长时间使用时需复查血小板计数。 ②低分子肝素（LMWH）：LMWH的分子量为2000~10000 D，皮下注射2h~4h达峰，半衰期3h~4h。LMWH具有很高的抗凝血因子Ⅹa 活性和较低的抗凝血因子Ⅱa活性。针对不同适应证的推荐剂量，LMWH