抗血小板治疗中国专家共识（一、二、三）一、前言中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编辑委员会根据近年来抗血小板治疗药物相关临床试验结果，综合美国心脏病学学会基金会(ACCF)／美同心脏协会(AHA)、欧洲心脏病学学会(ESC)、心血管造影和介入治疗学会(SCAI)、欧洲卒中组织等权威机构发布的最新指南，中华医学会心血管病学分会、中华医学会神经科分会等国内学术机构发布的指南和我国心脑血管疾病防治的现状，组织相关专家撰写了本共识，以推进我国抗血小板治疗的规范化。
共识制定过程：(1)全面复习各类心脑血管疾病涉及抗血小板治疗的临床研究证据；(2)综合评估心脑血管疾病患者抗血小板治疗临床研究证据，并考虑中国患者的临床特征；(3)讨论现有各类心脑血管疾病治疗指南中涉及抗血小板治疗内容；(4)综合评估证据。
二、抗血小板药物种类及药理作用动脉粥样硬化血栓形成是影响心、脑血管和外周动脉的全身系统性疾病。
血小板在动脉粥样硬化血栓形成和发展中起着重要作用，常用抗血小板药物有以下几种。
1．血栓素A2(TXA2)抑制剂：阿司匹林或乙酰水杨酸是临床上广泛应用的皿栓素抑制剂，40年前发现其抑制血小板的作用，是目前抗血小板治疗的基本药物。
阿司匹林通过对环氧酶(COX)-1的作用直接抑制TXA2合成，抑制血小板黏附聚集活性。
阿司旺林其他作用包括介导血小板抑制的嗜中性一氧化氮／环磷酸鸟苷以及参与各种凝血级联反应和纤溶过程[1-2]。
阿司匹林口服后吸收迅速、完全，服用后1 h 达峰值血药浓度。
在胃内开始吸收，在小肠上段吸收大部分。
阿司匹林以结合代谢物和游离水杨酸从肾脏排泄。
嚼服阿司匹林，起效快．2．二磷酸腺苷(ADP)P2Y12受体拮抗剂：ADP存在于血小板内的高密度颗粒中，与止血及血栓形成有关、血小板ADP受体调控ADP浓度，人类血小板有3种不同ADP受体：P2Y1、P2Y12和P2X1受体。
其中P2Y12受体在血小板活化中最重要。
P2Y12受体拮抗剂通过抑制P2Y12受体，干扰ADP介导的血小板活化[3]。
P2Y12受体拈抗剂有噻吩吡啶类和非噻吩吡啶类药物。
噻吩吡啶类药物：噻氯匹定和氯吡格雷均是前体药物，需肝脏细胞色素P450酶代谢形成活性代谢物，与P2Y12受体不可逆结合。
噻氯匹定虽有较强抗血小板作用，但起效慢且有皮疹、门细胞减低等不良反应[4]其后研发出的氯吡格雷具有抗血栓强和快速起效的特性，氯吡格雷在ST段抬高型心肌梗死(STEMI)、不稳定性心绞痛(UA)／非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)及经皮冠状动脉介入(PCI)治疗的患者中广泛应用，但由于受肝脏代谢酶基因多态性影响，部分患者氯毗格雷标准剂量无法获得满意疗效[5-7]。
普拉格雷也是噻吩吡啶类前体药物，需在肝脏代谢转变为活性产物发挥抗血小板效应，普拉格雷抗血小板效应强于也快于氯吡格雷，但其出血风险高于氯吡格雷[8]。
非噻吩吡啶类药物：为新研发的P2Y12受体拮抗剂。
替格瑞洛是环戊基五氮杂茚，它对P2Y12受体的抑制作用是可逆的，由于它独特的药效和药代动力学特性，与氯吡格雷相比，它可提供更快和更完全的抗血小板作用[9]，抗血小板疗效强于氯吡格雷，但出血风险略有升高，还有其他不良反应，如呼吸闲难、室性心律失常等[10]．3．血小板糖蛋白(GP)Ⅱh／Ⅲa受体拈抗剂：血小板GPⅡb／Ⅲa受体拮抗剂可提供最强的抗血小板作用.阿昔单抗是与血小板GPⅡb／Ⅲa受体非特异性结合的嵌合单克隆抗体，最先用于临床。
但鉴于阿昔单抗对血小板CPⅡb/Ⅲa受体的免疫原性、不可逆性和非特异性等不足，陆续研发出一些小分子类新型血小板CPⅡb/Ⅲa受体拈抗剂，包括环七肽的依替巴肽，以及非肽类拮抗剂药物替罗非班和拉米非班[11]。
4．其他抗血小板药物：蛋白酶激活受体(protease—activated receptors，PAR)一1拮抗剂：尚处于研究巾的V orapaxar是PAR一1受体拈抗剂，目前的研究结果未显示V orapaxar改善临床预后，且出血事件明显增加[12]。
两洛他唑的药理作用主要是抑制磷酸二酯酶活性使血小板内环磷酸腺苷(cAMP)浓度上升，抑制血小板聚集，并可使血管平滑肌细胞内的cAMP浓度上升，使血管扩张，增加末梢动脉血流量[13].三、冠心病的抗血小板治疗(一)慢性稳定性心绞痛抗血小板治疗是减少慢性稳定性心绞痛患者再发事件和死亡的重要用药之一。
临床推荐：(1)如无用药禁忌证，慢性稳定性心绞痛患者都应服用阿司匹林，最佳剂量范围75—150 mg／d。
(2)不能耐受阿司匹林的患者，氯吡格雷可作为替代治疗。
临床证据：抗栓试验协作组(ATT)荟萃分析显示[14]，抗血小板治疗使严重心血管事件减少25％，其中非致死性心肌梗死减少33％，心血管死亡减少17％。
一项荟萃分析[15]。
发现小剂量阿司匹林(75～325 mg／d)降低21％的心血管事件，包括非致命性心肌梗死、非致命性卒中和心血管死亡。
阿司匹林100 mg抑制血小板聚集作用最明显，ATT结果表明，75～150 mg的小剂量更有效，而500～1500 mg／d大剂量和160～325 mg／d中等剂量有效性降低，胃肠道不良反应更大，<75 mg时基本无效，建议阿司匹林75～150 mg／d用于冠心病患者的长期预防[16]。
CHARISMA研究在总体受试人群中未观察到氯吡格雷联合阿司匹林获益，但对于心血管疾病二级预防，双联治疗组全因死亡率略低于单用阿司匹林组(P=0．046)，中度出血(需输血治疗)发生率显著增高(P<0．001)，提示双联抗血小板治疗在病情稳定的心血管病患者获益有限[17]。
(二)急性冠状动脉综合征(ACS)1．UA／NSTEMI：尽早、充分、持久的抗血小板治疗对于UA／NSTEMI患者的疾病进展及预后具有重要意义。
临床推荐：(1)所有患者立即口服阿司匹林300mg，75—100 mg／O长期维持。
在禁忌应用阿司匹林的患者，可用氯吡格雷替代。
(2)使用阿司匹林的基础上，尽早给予氯吡格雷负荷量300 mg(保守治疗患者)或600mg(PCI患者)，然后75 mg／d，至少12个月。
(3)需用血小板GPⅡb／Шa受体拮抗剂的情况有：①冠状动脉造影示有大量血栓。
慢血流或无复流和新的血栓并发症；②拟行PCI的高危而出血风险较低的患者。
(4)计划行冠状动脉旁路移植术(CABG)的患者。
至少停用氯吡格雷5 d，除非需紧急手术。
临床证据：与单用阿司匹林相比，阿司匹林联合氯吡格雷治疗9～12个月可使心血管死亡、非致死性心肌梗死和卒中主要复合终点事件相对危险降低20％，严重出血虽明显增加，但威胁生命或致死性出血事件并未增加，大出血发生率的增加呈阿司匹林剂量依赖性[18]。
氯吡格雷与阿司匹林双联抗血小板治疗9～12个月可使心血管死亡、非致死性心肌梗死或术后30 d内靶血管再次血运重建主要复合终点事件相对风险降低28％，总体心血管死亡率、非致死性心肌梗死发生率降低3l％，未增加严重出血发生率[19]。
对已使用阿司匹林的患者，无论是否行PCI，联合长期使用氯吡格雷有益于减少严重心血管事件[18-19]。
CURRENT—OASIS 7研究[20]结果显示，无论患者是否接受PCI，高剂量与低剂量阿司匹林组在心血管死亡、心肌梗死、卒中复合终点或者支架内血栓的发生率无显著性差异，但高剂量阿司匹林组胃肠道出血风险较高。
总体研究人群中双倍剂量和标准剂量氯吡格雷组在主要复合终点事件率未见明显差异，但PCI组的氯吡格雷双倍剂量亚组较标准剂量亚组复合终点事件风险降低15％，这种风险下降主要体现在非致死性心肌梗死事件减少。
双倍剂量组发生CURRENT定义的主要或严重出血的风险显著增高，但两组问TIMI定义的大出血、颅内出血或者致命性出血的风险无明显差异。
对于接受早期介入治疗的高危患者，双倍剂量氯吡格雷维持l周后减为常规维持剂量的方案显著减少30 d内心肌梗死和支架内血栓发生率，虽然出血风险可能性高，但不增加颅内或致命性出血。
一项国内研究也表明高剂量氯吡格雷的显著临床获益[21]。
2．STEMI：无论是否接受早期再灌注治疗，尽早和充分使用抗血小板药物均可改善预后。
临床推荐：(1)立即嚼服阿司匹林300 mg，长期维持剂量75—100 mg／d。
禁忌应用阿司匹林的患者，可用氯吡格雷替代。
没有证据表明应用肠溶片获益。
(2)使用阿司匹林的基础上：①接受溶栓治疗的患者。
尽快口服氯吡格雷负荷量150 mg(年龄≤75岁)或75 mg(年龄>75岁)，维持量75 mg／d；接受直接PCI患者，口服氯吡格雷负荷量300—600 mg，维持量75 mg／d，至少12个月；②发病12 h后接受PCI的患者，参照直接PCI用药；③接受溶栓的PCI患者，溶栓后24 h内口服300mg负荷量。
24 h后口服300—600mg负荷量，维持量75 mg／O，至少12个月；④未接受再灌注治疗的患者，口服氯吡格雷75 mg／d，至少12个月。
(3)需用血小板GPIIb／ma 受体拮抗剂的情况有：④冠状动脉造影示有大量血栓，慢血流或无复流和血栓形成的并发症；②高危险或转运PCI患者。
(4)对计划行CABG的患者，建议至少停用氯吡格雷5 d，除非需紧急手术。
临床证据：单用阿司匹林(160 mg／d)1个月降低急性心肌梗死患者35 d血管性死亡绝对危险2.4％，与链激酶合用降低血管性死亡绝对危险5.2％，同时不增加颅内出血风险[22]。
使用阿司匹林患者的血管性死亡和全因死亡显著获益至少有15个月。
阿司匹林显著减少链激酶或阿替普酶溶栓后冠状动脉再闭塞率和复发缺血事件[14]。
长期口服阿司匹林剂量超过150 mg／a，尤其与氯吡格雷联合应用时，不仅未能更好预防心血管事件，反而增加消化道出血风险[06,23-25]。
与单用阿司匹林比较，双联抗血小板组死亡、再梗死和卒中的主要复合终点和全因死亡率均明显降低。
COMMIT／CCS2研究表明接受保守治疗的患者，阿司匹林与氯吡格雷双联抗血小板治疗使心血管不良事件率降低9％，死亡风险降低7％，颅内出血和其他严重出血发生率两组间无显著性差异[26]。
CLARITY研究表明氯吡格雷组主要疗效复合终点(梗死相关动脉闭塞、死亡和再梗死)发生率显著降低，主要因梗死相关动脉闭塞率下降心[27]。
并且，氯吡格雷使30 d心血管死亡、再梗死和因复发缺血需紧急血运重建的联合终点降低20％。
两组30 d的TIMI定义的严重出血和颅内出血发生率相似。
使用阿司匹林基础上，提前给予氯吡格雷负荷量可使PCI术后至30 d的主要终点(心血管死亡、再梗死和卒中)发生率下降41％，而TIMI严重出血和轻微出血没有增加(2．0％比1．9％)，也减少PCI术后再梗死和卒中的联合终点事件[28]。
