新型口服抗血小板药物

环戊基三唑嘧啶类制剂 (CPTP)
Hale Waihona Puke Baidu
―另类”ADP 受体拮抗剂 –直接起效：无需代谢激活 –选择性、可逆性作用血小板表面P2Y12 受体 –非噻吩吡啶类、也非ADP类似物
替格瑞洛 与P2Y12 受体结合
ADP
P2Y12 受体
ADP 与受体结合并激活 受体
构象变化，信号传导
替格瑞洛结合在ADP囊 袋旁
PLATO研究
PLATO研究 验证以下假想…
与氯吡格雷相比，替格瑞洛可在广泛的ACS患者中进一步降低血
栓事件复发的风险，而该获益伴随的出血率和总体安全性在临床 可接受范围
PLATO研究: • 43 个国家 • 862 家中心 • 18,624 例患者
18,624 例患者 43 个国家 862 个中心
√ O
有害患者群： 既往中风或TIA患者
中性效益患者群： 年龄≥ 75岁 体重<60Kg
X
Wiviott SD. et al. Circulation. 2008b;118:1626. Montalescot G, et al. Lancet. 2009;373:723. Murphy SA, et al. Eur Heart J. 2008;29:2473. Wiviott SD, et al. Am J Cardiol 2011a;108:905.
TRILOGY-ACS
普拉格雷：中风无减少
<75ys
P=0.08
TRILOGY-ACS
分析多种再发缺血事件显示：普拉格雷组 (<75y)风险降低(HR, 0.85; 95% CI, 0.72 to 1.00; P=0.04) 包括：再发心肌梗死、再发中风等
TRILOGY-ACS
普拉格雷出血风险：无明显增加
• BRAVE-4(Efficacy Study of Combined Prasugrel and Bivalirudin vs. Clopidogrel and heparin in the setting of primary PCI)
普拉格雷的临床推荐
推荐普拉格雷(60mg LD+10mg MD)联用阿司匹 林用于ACS行PCI患者
口服
获批的新型口服抗血小板药物代表——
普拉格雷
替格瑞洛
普拉格雷(Prasugrel)
• 第三代噻吩并吡啶类药物、口服
• 需肝脏代谢为活性产物
• 不可逆性结合血小板P2Y12受体
O
C OAc CH F
O
F
N S
N Z CO2H
SH
普拉格雷 Prasugrel
普拉格雷活性代谢物
R-138727
0.3
0.3
危及生命的 出血 HR 1.52 P=0.01
非致死性出血 P=0.23
致死性出血
P=0.002
颅内出血 P=0.74
Wiviott SD et al. NEJM. 2007;357:2001
TRITON-TIMI38
普拉格雷：Risk-benefit分析
最受益患者群： 糖尿病 ST抬高型MI 再发事件
主要安全终点
PLATO
主要安全终点: PLATO定义的出血
PLATO
替格瑞洛出血风险
• 不增加总体主要出血 • 显著增加非颅内致死性出血风险 • 显著增加非-CABG 相关性主要出血风险
PLATO
其他安全性评价
• 呼吸困难发生率更高，大多可自行缓解 • 增加血肌酐、尿酸水平 • 心动过缓慎用
PLATO
主要终点: 心血管死亡、心梗和卒中的复合终点
替格瑞洛抗血小板有效性
• 显著降低心血管死亡、MI或中风的联合终点 HR:0.84, 95%CI:0.77-0.92, P=0.0001 • 显著降低确诊或疑似ST风险
HR:0.73, 95%CI:0.57-0.94, P=0.014
PLATO
† 用于之前未接受氯吡格雷治疗的患者，部分600
mg LD
‡ 主要安全性终点是首次发生的任何主要出血事件
Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045. James S, et al. Am Heart J. 2009;157:599.
PLATO
主要有效终点(T=12m)
关于替格瑞洛正在进行的临床试验
TRILOGY-ACS
Study Design
药物治疗的UA/NSTEMI患者
阿司匹林
双盲 既往未服用氯吡格雷组(4%) 氯吡格雷 300 mg LD 75 mg MD 普拉格雷 60 mg LD 5或10 mg MD
N=9,326 <75ys, N=7,243 ≥75ys, N=2,083
既往服用氯吡格雷组(96%) 氯吡格雷 75 mg MD 普拉格雷 5或10 mg MD
Antiplatelet therapy
Vorchheimer DA, et al. Mayo Clin Proc. 2006;81:59 Davies MJ. Heart. 2000;83:361
目前获准临床应用且指南推荐用于ACS或PCI患 者的三类抗血小板药物 口服 1) COX-1拮抗剂: 阿司匹林 2) ADP P2Y12受体拮抗剂: 噻氯吡啶、氯吡格雷 普拉格雷、替格瑞洛 3) GPIIb/IIIa抑制剂: 阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班
阿司匹林和氯吡格雷的潜在局限性
反应个体差异性大，部分血小板抑制水平极低 阿司匹林：5.5%~45% 氯吡格雷：5%~40%
低抑制水平与不良事件风险相关
既往我们报道，UAP患者中阿司匹林抵抗发生率36.5%； Search for novel antiplatelet agents Meta分析表明 CHD 中阿司匹林抵抗与 MACEs风险相关。
与氯吡格雷比较
• 普拉格雷能被小肠和血液酯酶快速水解 • 借助仅1个CYP酶步骤 • 更有效氧化为活性产物 活性代谢物对P2Y12受体具有类似亲和力
普拉格雷转换更有效、生物利用度更高
起效快 效应更强
个体差异小
药物相互作用小 基因多态性影响小
普拉格雷临床用法
60 mg负荷剂量 10 mg维持剂量
ADP 可逆性与受体结合， 但没有构象改变或信号 传导
分离后受体完好无损
比较氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛的作用机制
直接作用
西洛他唑 替格瑞洛 坎格雷洛 肠道吸收
前体药物
普拉格雷 氯吡格雷
肠道吸收 无活性代 谢产物 经肝脏CYP 经肝脏CYP 代谢 代谢
酯酶
活性代谢 产物
经肝脏CYP 代谢
Ca2+ 流出 形状改变 颗粒分泌 血小板激活 血小板激活 Ca2+活化 血小板激活 启动血小板聚集 血小板激活 稳定血小板聚集
临床证据
TRITON-TIMI 38 (TRial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by optimising platelet inhibitioN with prasugrel-TIMI 38) trial TRILOGY-ACS (TaRgeted platelet Inhibition to cLarify the Optimal strateGy to medicallY manage Acute Coronary Syndromes)
不推荐用于稳定型非ACS患者
不推荐老年患者服用，除非DM或既往MI，但剂 量需根据体重(<60kg)减少为5mg 既往中风或TIA患者禁忌，出血风险高
Tips：
氯吡格雷可直接换用普拉格雷(LD+MD)
术前停用至少7天
替格瑞洛(Ticagrelor)
HO N N N HO O N N F S OH H N F
Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045.
PLATO
研究设计
替格瑞洛 (n=9,333)
主要终点: 心血管死亡、 心梗和卒中的 90 mg bid + ASA MD 复合终点 75 mg qd + ASA MD 主要安全终点: PLATO定义的 主要出血‡
N=18,624 ACS患者 (UA, NSTEMI, 或 STEMI*)
180 mg LD 随机 300 mg LD†
氯吡格雷 (n=9,291)
随访2 随访 3 随访 4 随访 5 随访 6 <24小时 第1个月 第3个月 第6个月 第9个月 第12个月 * 计划行直接PCI的STEMI患者随机分组，但他们可能并未接受PCI
氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛的不同特点
与氯吡格雷、普拉格雷比较
• 与氯吡格雷比较，替格瑞洛更强效、作用更持久 、基因多态性影响小 • 与氯吡格雷和普拉格雷两者比较，替格瑞洛因半 衰期短(8-12h)需bid
抑制血小板聚集起效、失效均快
onset
offset
Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577.
TRITON-TIMI38
Wiviott SD et al. AHJ 2006;152:627
Study Design
ACS (STEMI或UA/NSTEMI) 并拟行PCI
阿司匹林 双盲
N=13,608
氯吡格雷 300 mg负荷剂量/75 mg维持剂量
普拉格雷 60 mg负荷剂量/10 mg维持剂量
关于普拉格雷正在进行的临床试验
• ACCOAST(A Comparison of Prasugrel at PCI or Time of Diagnosis of Non-ST Elevation Myocardial Infarction) (III期临床) 评价非ST段抬高型ACS患者预先服用30mg LD 普 拉格雷的风险-效益比
4
氯吡格雷 普拉格雷
N=13,457
既往有卒中/TIA病史的患者 (N=518)中发生颅内出血的例数 氯吡格雷组0 （ 0%） 普拉格雷组6 （2.3%） (P=0.02)
事件率 (%)
RRI 32%
2.4 1.8
RRI 52%
2
1.4
0.9
0.9
1.1 0.4
0.1
0
TIMI大出血
HR 1.32 P=0.03
TRITON-TIMI38
普拉格雷：抗血小板疗效增强，出血风险明显升高
CV死亡/ MI / Stroke，尤其non-fatal MI
TIMI大出血风险 非CABG相关出血
Wiviott SD et al. NEJM. 2007;357: 2001
普拉格雷：
降低ST风险
52%
TRITON-TIMI38
TRITON-TIMI38
普拉格雷：减少3d内及3d-450d急诊靶血管血运重建
Antman EM, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51:2028
TRITON-TIMI38
普拉格雷：显著增加出血风险
TRITON-TIMI38
普拉格雷：显著增加TIMI大出血、危及生 命的出血、致死性出血
平均(中位数)治疗持续时间 – 12m 一级终点： 二级终点： 心血管(CV)死亡、心肌梗死(MI)、卒中 CV死亡、MI、卒中、因再发缺血而再次入院 CV死亡、MI、急诊靶血管血运重建(UTVR) 支架内血栓形成(ARC明确的/极有可能的) 安全性终点： TIMI大出血、危及生命的出血 主要的亚组研究： 药代动力学、基因组学
The World Health Report 2001. Geneva: WHO; 2001.
Essentially a platelet-driven process
激活的血小板不断聚集，在 受损部位聚合成块状物
2 活化血小板释放 1 斑块破裂致血小板 活化、黏附在暴露 的血管内皮下组织
3
随访 ：6 – 30个月
一级终点：
心血管(CV)死亡、心肌梗死(MI)、卒中
TRILOGY-ACS
普拉格雷：抗血小板疗效无增强
注：总体人群结果一致 <75ys P=0.21
TRILOGY-ACS
普拉格雷：心血管死亡无减少
<75ys P=0.48
TRILOGY-ACS
普拉格雷：心肌梗死无减少
<75ys P=0.21
成都 • 心血管病学术会议(CCC 2014)
新型口服抗血小板药物的临床应用： 现状与进展
黄岚 李佳蓓
第三军医大学新桥医院
动脉粥样硬化血栓性疾病为全球首要死因
AIDS Violent death Pulmonary disease Infectious Disease Cancer Atherothrombosis* 0 10 20 30 40 50 5% 12% 14% 19% 24% 52% 60