尼妥珠单抗联合同期放化疗治疗局部晚期宫颈癌的近期疗效观察

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国际肿瘤学杂志 ２０１ ５ 年 ８ 月第 ４２ 卷第 ８ 期 Ｊ Ｉｎｔ Ｏｎｃｏｌ，Ａｕｇｕｓｔ ２０１ ５ ，Ｖｏｌ ４２ ，Ｎｏ ８
ｒｅａｃｔｉｏｎ ｏｂｖｉｏｕｓｌｙ． 【 Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ 】 Ｕｔｅｒｉｎｅ ｃｅｒｖｉｃａｌ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ；Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ；Ｄｒｕｇ ｔｈｅｒａｐｙ；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ；Ｎｉｍ ｏｔｕｚｕｍａｂ
２ （ ８． ３５６ ，Ｐ ＜ ０． ０５ ） ．Ｔｈｅ ｍａｉｎ ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｇｒｏｕｐ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ ｉｎｃｌｕｄｅｄ ｓｌｉｇｈｔ χ＝
１ ６． ７％ ｖｓ １ ３． ３％） ，ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ ｃｙｓｔｉｔｉｓ （ １ ０． ０％ ｖｓ １ ０． ０％） ，ｎａｕｓｅａ ａｎｄ ｖｏｍｉｔｉｎｇ ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ ｐｒｏｃｔｉｔｉｓ （ （ ５０． ０％ ｖｓ ４６． ７％） ，ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｗｈｉｔｅ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ （ ４０． ０％ ｖｓ ４３． ３％） ，ｗｉｔｈ ｎｏ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ
２ ＳＤ ６ 例， ＰＤ ３ 例， 总有效率为 ７０． ０％， 两组差异有统计学意义（ ８． ３５６ ， Ｐ＜ ０． ０５ ） 。观察组与对照组 χ＝
主要不良反应为轻度的放射性直肠炎（ １ ６． ７％ ∶ １ ３． ３％） 、 放射性膀胱炎（ １ ０． ０％ ∶ １ ０． ０％） 、 恶心呕吐
２ ５０． ０％ ∶ ４６． ７％） 和白细胞降低（ ４０． ０％ ∶ ４３． ３％） ， 两组差异均无统计学意义（ ３． ３５７ ， Ｐ＝ ０． ７１ ９ ； （ χ＝ ２ ２ ２ ２． ７１ ７ ， Ｐ ＝０． ９２５ ；χ ＝５ ． ８８２ ， Ｐ ＝０． ６２３ ；χ ＝４． ７２８ ， Ｐ ＝０． ６８７ ） ， 无 皮 疹 及 过 敏 反 应 发 生。 χ＝
２ ２ ２ ２ （ ３． ３５７ ，Ｐ ＝ ０． ７１ ９ ；χ ＝ ２． ７１ ７ ，Ｐ ＝ ０． ９２５ ；χ ＝ ５． ８８２ ，Ｐ ＝ ０． ６２３ ；χ ＝ ４． ７２８ ，Ｐ ＝ ０． ６８７ ） ．Ｔｈｅｒｅ χ＝
ｗｅｒｅ ｎｏ ｓｋｉｎ ｒａｓｈｅｓ ａｎｄ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ ｃａｎ ｅｎｈａｎｃｅ ｔｈｅ ｌｏｃａｌｌｙ ｓｔａｇｅ ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ′ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｎ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ，ｗｈｉｃｈ ｃａｎ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｄｏｅｓｎ′ ｔ ｉｎｃｒｅａｓｅ ａｄｖｅｒｓｅ
２ 计数资料， 率的比较采用 χ 检验， Ｐ＜ ０． ０５Hale Waihona Puke Baidu为差异有
。
外科治疗与放化疗可以治愈 ８０％ ～ ９５ ％ 的早期病例 （ ， 对于 Ⅱ ｂ ～Ⅳ ａ 期 病 例 治 愈 率 可 达 Ⅰ ～Ⅱ Ａ 期） ２］ ６０％ ［ 。ＥＧＦＲ 在多种实体瘤中都有不同程度过表 达， 且与预后不良相关。尼妥珠单抗是我国第 １ 个治 使肿 疗性人源化单克隆抗体， 可特异性封闭 ＥＧＦＲ， 瘤细胞对电离辐射敏感， 提高放疗敏感性
ＤＯＩ ： １ ０． ３７６０ ／ ｃｍａ． ｊ． ｉｓｓｎ． １ ６７３ ４２２Ｘ． ２０１ ５ ． ０８． ００８ 作者单位： ５２８２００ 佛山， 南方医科大学附属南海医院肿瘤一科（ 伍楚蓉、 唐武兵、 杨文、 陈永发、 潘兴喜、 张永胜、 杨画、 梁海春） ； 北京世纪坛医 院泌尿内科（ 黄红东） 通信作者： 杨文， Ｅｍａｉｌ： ｆｓｎｈｙａｎｇｗｅｎ＠ｈｏｔｍａｉｌ． ｃｏｍ
国际肿瘤学杂志 ２０１ ５ 年 ８ 月第 ４２ 卷第 ８ 期 Ｊ Ｉｎｔ Ｏｎｃｏｌ，Ａｕｇｕｓｔ ２０１ ５ ，Ｖｏｌ ４２ ，Ｎｏ ８
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·论著·
尼妥珠单抗联合同期放化疗治疗局部晚期 宫颈癌的近期疗效观察
伍楚蓉 唐武兵 杨文 陈永发 潘兴喜 张永胜 杨画 梁海春 黄红东
【 摘要】 目的 探讨尼妥珠单抗联合放化疗治疗局部晚期宫颈癌的疗效及不良反应。 方法 收 集经组织病理确诊的Ⅲ期宫颈癌初诊患者 ６０ 例， 采用随机数字表法将患者随机分为两组， 对照组（ ｎ＝ ３０ ） 采用调强放疗和腔内后装治疗及周期化疗， 观察组（ ｎ＝ ３０ ） 除调强放疗和腔内后装治疗及周期化疗 外， 每周放疗前进行尼妥珠单抗 ２００ ｍｇ 治疗， 共６ ～ ７ 次。结果 全部病例放疗结束 ３ 个月后评价疗效。 观察组： ＣＲ ２０ 例、 ＰＲ ５ 例、 ＳＤ ４ 例， ＰＤ １ 例， 总有效率（ ＣＲ ＋ ＰＲ） 为 ８３． ４％。对照组： ＣＲ １ ８ 例、 ＰＲ ３ 例、
结论 尼妥珠单抗可提高局部晚期宫颈癌对放疗的敏感性， 提高有效率， 且不增加明显不良反应。 【 关键词】 宫颈肿瘤；放射疗法；药物疗法；抗体， 单克隆；尼妥珠单抗 Ａ ｓｈｏｒｔ ｔｅｒｍ ｃｕｒａｔｉｖｅ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｍｏｄｕｌａｔｅｄ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｌｏｃａｌｌｙ ａｄｖａｎｃｅｄ ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ Ｗ ｕ Ｃｈｕｒｏｎｇ ， Ｔａｎｇ Ｗ ｕｂｉｎｇ，Ｙａｎｇ Ｗ ｅｎ，Ｃｈｅｎ Ｙｏｎｇｆ ａ，Ｐａｎ Ｘｉｎｇｘｉ ，Ｚｈａｎｇ Ｙｏｎｇｓｈｅｎｇ，Ｙａｎｇ Ｈｕａ，Ｌｉａｎｇ Ｈａｉｃｈｕｎ，Ｈｕａｎｇ Ｈｏｎｇｄｏｎｇ． Ｆｉｒｓｔ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ，Ａｆ ｆ ｉｌｉａｔｅｄ Ｎａｎｈａｉ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆＮａｎｆ ａｎｇ Ｍ ｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｆｏｓｈａｎ ５２８２００ ，Ｃｈｉｎａ ｅｎ，Ｅｍａｉｌ：ｆ ｓｎｈｙａｎｇｗｅｎ＠ｈｏｔｍａｉｌ． ｃｏｍ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｇｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：Ｙａｎｇ Ｗ 【 Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｅｘｐｌｏｒｅ ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ａｄｖｅｒｓｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｌｏｃａｌｌｙ ａｄｖａｎｃｅｄ ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｓｉｘｔｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｔａｇｅ Ⅲ ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ ｂｙ ｔｈｅ ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｗｅｒｅ ｃｏｌｌｅｃｔｅｄ ，ａｎｄ ｔｈｅｙ ｗｅｒｅ ｒａｎｄｏｍｌｙ ｄｉｖｉｄｅｄ ｉｎｔｏ ｔｗｏ ｇｒｏｕｐｓ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ ｒａｎｄｏｍ ｎｕｍｂｅｒ ｔａｂｌｅ ｍｅｔｈｏｄ．Ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ （ ｎ＝ ３０ ）ｕｓｉｎｇ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｍｏｄｕｌａｔｅｄ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ，ｉｎｔｒａｃａｖｉｔａｒｙ ａｆｔｅｒｌｏａｄｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ｔｈｅ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｇｒｏｕｐ （ ｎ＝ ３０ ）ｉｎ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｍｏｄｕｌａｔｅｄ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ，ｉｎｔｒａｃａｖｉｔａｒｙ ａｆｔｅｒｌｏａｄｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， ｔｈｅ ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ （ ２００ ｍｇ）ｗａｓ ｇｉｖｅｎ ｔｏ ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｂｅｆｏｒｅ ｗｅｅｋｌｙ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ．Ａｌｌ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｅｒｅ ｒｅｃｅｉｖｅｄ ６ ｔｏ ７ ｔｉｍｅｓ ｏｆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｔｈｅ ｃｕｒａｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｌｌ ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｅｒｅ ｅｖａｌｕａｔｅｄ ａｆｔｅｒ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ３ ｍｏｎｔｈｓ．Ｉｎ ｔｈｅ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｇｒｏｕｐ ，ｔｈｅｒｅ ｗｅｒｅ ２０ ｃａｓｅｓ ｏｆ ＣＲ， ５ ｃａｓｅｓ ｏｆ ＰＲ， ４ ｃａｓｅｓ ｏｆ ＳＤ， １ ｃａｓｅ ｏｆ ＰＤ，ｔｈｅ ＣＲ ＋ ＰＲ）ｗａｓ ８３． ３％．Ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ ，ｔｈｅｒｅ ｗｅｒｅ １ ８ ｃａｓｅｓ ｏｆ ＣＲ， ３ ｃａｓｅｓ ｏｆ ＰＲ， ６ ｔｏｔａｌ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｒａｔｅ （ ｃａｓｅｓ ｏｆ ＳＤ，３ ｃａｓｅｓ ｏｆ ＰＤ，ｔｈｅ ｔｏｔａｌ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｒａｔｅ ｗａｓ ７０． ０％．Ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｗａｓ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ
［ ３］
。抑制
ＥＧＦＲ 的治疗与放疗结合便成为一个很好的治疗策 略。本研究应用尼妥珠单抗联合放化疗治疗非手术 治疗的局部晚期宫颈癌， 现报告如下。 １ 资料与方法 １ １ 一般资料 收集自 ２０１ ０ 年 １ ０ 月 １ 日—２０１ ４ 年 １ ２ 月 ３１ 日 广东省佛山市南海区人民医院肿瘤科经病理学证实 的宫颈癌患者（ 分期 Ⅱ Ｂ ～Ⅳ Ａ 期） ６０ 例， 年龄 ３８ ～ ６５ 岁（ 中位年龄 ５５ 岁） ， 患者未接受过放疗、 化疗及 其他抗肿瘤治疗， 无放化疗禁忌证。采用随机数字表 法将患者随机分为观察组和对照组各 ３０ 例。其中观 腺癌 ３ 例； 对照组鳞状细胞癌 察组鳞状细胞癌 ２７ 例， ２６ 例， 腺癌 ４ 例； 所有患者均未接受过 ＥＧＦＲ 靶向治 ｔ＝ 疗及化疗， 并签署知情同意书。两组病例在年龄（ ２． ５６４ ， Ｐ＝ ０． ５３２ ） 、 病理类型（ ４． ８８７ ， Ｐ＝ ０． ６９１ ） χ＝ 等方面的差异无统计学意义。医院伦理委员会审核 通过该方案。 １ ２ 治疗方法 观察组采用尼妥珠单抗联合调强放疗及周期化 疗， 对照组采用调强放疗及周期化疗。 １ ２ １ 尼妥珠单抗治疗：放疗同期第 １ 、 ８、 １ ５、 ２２ 、 ２９ 、 ３６ 、 ４３ 天在放疗前 ４ ｈ 给予静脉滴注 ２００ ｍｇ 尼妥 珠单抗（ 百泰生物药业有限公司生产， 产地为北京， ５０ ｍｇ ／ 支， 批号为 Ｓ２００９０００１ ） ， ２００ ｍｇ 尼妥珠单抗稀 释于生理盐水中， 滴注时间在 １ ｈ 以上， 治疗前常规 使用地塞米松、 西咪替丁预防过敏。 １ ２ ２ 化疗：同期化疗于第 ２ 周开始， 第 ８、 １ ５、 ２２ 、 ２９ 、 ３６ 、 ４３ 、 ５０ 天在应用尼妥珠单抗后静脉推注紫杉 醇 ４５ ｍｇ ／ ｍ 持续 ６０ ｍｉｎ 以上， 顺铂 ２０ ｍｇ ／ ｍ 持续 ３０ ～ ６０ ｍｉｎ ， 每周 １ 次。化疗期间常规预防性使用镇
宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一， 以往常规 治疗仍以放射治疗和手术治疗为主， 根据国际妇产科 协会的分期标准， 辅以术后 Ⅰ 和 Ⅱ Ａ 期以手术为主， 放疗， 辅以化疗。据统计， ⅡＢ 期以上则以放疗为主， ２００５ 年新发病例超过 ５０ 万， 以发展中国家居多
［ １］
吐药物， 对白细胞下降至Ⅰ度以下者给予粒细胞集落 刺激因子治疗。 １ ２ ３ 调强放疗：让患者充盈膀胱， 根据自己的忍 受程度， 以能忍受住为限。定位的当天早上让其大便 １ 次， 下午定位。扫描范围一般从脐上 ２ ｃｍ 起， 向下 到坐骨结节下缘止。不间断连续扫描， 然后重建 ＣＴ 图像， 层距为 ３ ｍｍ ， 传送到放疗网络中心。根据定位 ＣＴ 图像， 先勾画肉眼靶区， 包括子宫、 宫颈和肿物、 阴 道的上 １ ／ ３到１ ／ ２； 再勾画临床肿瘤靶区， 包括肉眼 靶区和盆腔的淋巴引流区， 即左右髂总血管、 宫旁、 骶 ５ 之间， 下界 前、 闭孔的淋巴结区域， 范围上界到 Ｌ４ ～ 达闭孔下缘之间的区域。在临床肿瘤靶区的基础上 外放 ０． ５～ １ ｃｍ 为计划靶区（ ｐｌａｎｎｉｎｇ ｔａｒｇｅｔ ｖｏｌｕｍｅ ， ＰＴＶ ） 。同时勾画出直肠、 膀胱、 小肠和盆骨骨髓等危 险器官。应用美国瓦里安公司生产的 ２３ ＥＸ 直线加 速器电动多叶光栅， 以 ＰＴＶ 几何中心为射野中心， １５ 设 ６ 个共面野照射。计算剂量分布， ９０％ 等 Ｍ ＶＸ 线， 剂量曲线包括靶区， 使用设野影像系统进行验证， 给 ５５ Ｇｙ， 中位剂量为 ５３． ５ Ｇｙ， ＰＴＶ 予处方剂量为 ５０ ～ 平均剂量为 ５４． ５ Ｇｙ， １． ８～ ２． ２ Ｇｙ ／ 次， 每周４ 次。 危 险 器 官 的 剂 量 体 积 （ＴＤ５ ／ ５ ）的 限 定：小 肠 ５０ Ｇｙ ／ １ ００ ｃｍ２ ， 直 肠 ６０ Ｇｙ ／ １ ００ ｃｍ２ ， 整个膀胱为 ６０ Ｇｙ， 骨髓为 ３０ Ｇｙ（ 局部骨髓） 。 １ ２ ４ 后装腔内治疗：两组所有患者均在调强放射 每周 １ 次， 每 治疗结束后行宫颈后装腔内治疗 ５ 次， 次放疗剂量 ５ Ｇｙ， 宫颈 Ａ 点总剂量局部达到 ７５ ～ ８０ Ｇｙ。 １ ３ 疗效及不良反应评定 参照 ＷＨＯ 制 定 的 实 体 瘤 客 观 疗 效 评 定 标 准 （ ＲＥＳＩＳＴ１ ． ０） 进行评估， 分为 ＣＲ、 ＰＲ、 ＳＤ 和 ＰＤ， 以 ＣＲ ＋ ＰＲ 计算总有效率。 血液学、 皮肤、 全身情况等不良反应评价采用美 国毒性反应评价标准（ ＣＴＣ３． ０） 分为 ０ ～ ４ 级， 放射性 咽喉炎、 皮肤炎等急性放射性不良反应评价采用美国 欧洲癌症治疗研究组织标准。 放射治疗肿瘤协作组 ／ １ ５ 统计学处理 采用 ＳＰＳＳ １ ６． ０ 统计软件分析， 用百分比来描述