脑铁沉积6型

脑铁沉积诊断标准-概述说明以及解释1.引言1.1 概述脑铁沉积是一种常见的神经系统疾病，其特征是大量铁元素在脑组织中的异常积聚。

这种异常积聚的铁元素会影响神经细胞的功能，并可能导致一系列严重的神经系统症状和病理变化。

脑铁沉积的临床表现各异，但通常包括运动障碍、认知功能下降和情绪变化等。

随着对脑铁沉积的认识不断深入，对其诊断标准的规范化和完善变得尤为重要。

本文旨在探讨脑铁沉积诊断标准的建立和完善，以提高对该疾病的准确诊断。

首先，文章将详细介绍脑铁沉积的定义和特征，包括形成机制、影响因素以及铁元素在脑组织中的异常分布情况。

其次，文章将阐述脑铁沉积所引起的临床表现，分析其对患者身体和心理健康的影响。

最后，文章将强调脑铁沉积诊断标准的重要性，并探讨现有标准的不足之处。

针对现有标准的不足，本文将提出建立完善脑铁沉积诊断标准的必要性，并介绍一些可能的改进方向。

通过对脑铁沉积诊断标准的研究和改进，我们可以更准确地诊断该疾病，提早干预和治疗，以改善患者的生活质量。

同时，建立完善的诊断标准也有利于促进脑铁沉积疾病的研究和治疗进展，为进一步深入探究其病理机制和寻找新的治疗方法提供科学依据。

本文将进一步探讨脑铁沉积诊断标准的制定和完善的必要性，并对未来的研究方向进行展望。

1.2文章结构文章结构：本文将分为引言、正文和结论三个部分进行阐述。

引言部分主要对脑铁沉积诊断标准这一课题进行概述，介绍脑铁沉积的背景和现状，并提出本文的目的和意义。

正文部分将详细探讨脑铁沉积的定义和特征，包括脑铁沉积的形成机制、分布特点以及与其他相关疾病的关联等内容。

其次，将深入讨论脑铁沉积的临床表现，包括脑功能损害的表现、神经精神症状以及身体症状等方面。

最后，将重点阐述脑铁沉积给个体和社会带来的影响和危害，包括对认知功能、情绪心理及生理健康的影响，以及社会经济负担等方面。

结论部分将强调脑铁沉积诊断标准的重要性，指出目前现有的脑铁沉积诊断标准存在的不足，包括不能全面识别患者的脑铁沉积情况等。

《脑组织铁沉积神经变性病诊治专家共识》要点脑组织铁沉积神经变性病（neurodegeneration with brain iron accumulation，NBIA）是一组由基因突变导致的以锥体外系症状为主，伴有其他复杂临床症状，在脑组织特定部位可见异常铁沉积的罕见的神经遗传变性疾病，发病率在（1～3）/1 000 000。

尽管NBIA疾病谱系具有很高的临床和遗传异质性，但此类疾病在影像学尤其是磁共振（MRI）上因铁离子异常沉积而具有特征性的异常征象。

分子遗传学检测致病基因可以确诊。

NBIA疾病谱系中10个亚型已经明确了致病基因。

各亚型的命名推荐采用“突变蛋白相关性神经变性病”的模式来统一命名。

铁属于顺磁性物质，异常沉积在MRI上有特征性的表现。

在常规序列T2加权像及磁敏感系列，铁沉积部位显示低信号，在T1像铁沉积显示等信号。

常见铁沉积部位为苍白球、黑质、红核、丘脑等脑深部灰质核团。

但不是所有的NBIA疾病都会在MRI上显示铁沉积，也不是任何显示铁沉积的病例都属于NBIA疾病谱系。

一、NBIA疾病谱系（一）泛酸激酶相关性神经变性病（PKAN）根据发病年龄，PKAN可分为早发典型PKAN和晚发不典型PKAN。

1. 典型PKAN：10岁以前发病，90%病例在3～6岁发病。

首发症状多为步态障碍及姿势异常，少数病例以精神行为异常或视力障碍为首发症状。

2. 不典型PKAN：发病年龄跨度大，平均13～14岁，但也可成年发病，临床症状不典型。

常见表现为语言障碍、神经精神症状及运动障碍。

3. PKAN影像学特点：PKAN病例T相上可见苍白球部位铁沉积显示低信号，而在苍白球的前内侧由于神经元死亡、胶质增生而显示高信号，这一影像学表现被称为“虎眼征”。

（二）非钙依赖型磷脂酶A2相关性神经变性病（PLAN）PLAN有3个临床亚型1. 婴儿神轴索营养不良（INAD）：发生于婴儿和儿童早期，通常在6月龄至3岁发病。

首发症状多为精神运动发育迟滞或倒退，继而出现肌无力、严重的躯干张力低下、小脑性共济失调、减反射减弱或消失、视神经萎缩致视力障碍、斜视、眼球震颤。

Fahr综合征又名：Fahr综合征；大脑钙质沉着伴晚发性脑病；大脑钙质沉着；基底节钙化；对称性大脑钙化综合征。

特发性两侧对称性大脑基底节钙化症；特发性家族性脑血管亚铁钙沉着；家族性基底节钙化。

对称性大脑钙化综合征于1930年由Fahr所描述。

国内有少数报道。

【病因】未明。

一般认为是假-假性甲状旁腺机能减退(Albright遗传性骨营养不良症)的一种异常类型，是常染色体隐性遗传，多伴有因甲状旁腺功能缺陷而致之钙-磷代谢改变，钙、磷离子与含大量蛋白质的有机基质相结合。

发病机制：是肾脏对甲状旁腺(PTH)正常下的反应，血清钙磷正常，钙化起始于基底节和齿状核，钙化的过程与生理性钙化相似，随疾病的进展、钙沉着的程度和范围也增加，可能因血管壁钙化所致的血管闭塞而造成脑萎缩，钙质沉着不一定伴神经系统症状。

【临床表现】多数病例有钙质沉着，但无神经系统症状，仅于脑部X线检查时发现，一般可于45～60岁出现症状。

主要为精神衰退、锥体外系统性运动缺陷、小脑性共济失调、震颤症状群及构音障碍、情感迟钝、记忆减退，有的表现焦虑、抑郁伴偏执、妄想、精神病样症状。

颅部X线：双侧基底节对称性钙化，脑CT检查除双侧基底节、小脑齿状核和脑沟处可见钙化外，还可发现大脑轻度萎缩和脑室扩大。

【诊断】自幼开始出现慢性进行性智能衰退和锥体外系受损症状，结合颅部X线的表现以及脑CT的可靠证据确诊。

本病应与下列疾病鉴别：①特发性甲状旁腺机能减退：是由于甲状旁腺激素不足，造成低血钙，高血磷及Ellsworth-Howard试验(甲状旁腺激素磷利尿试验)阳性。

②假性甲状旁腺功能减退：系因骨骼和肾小管对甲状旁腺激素有对抗所致。

有低血钙、高血磷和Ellsworth-Howard试验阴性，血清甲状旁腺素浓度高于正常。

③假-假性甲状旁腺机能减退：血清钙、磷浓度正常，骨骼和肾小管对甲状旁腺激素的反应也正常，即Ellsworth-Howard试验正常。

假性和假-假性甲状旁腺功能减退之患者都具有特征性躯体表现：身材短小，圆脸，掌跖骨短，牙齿异常，白内障和软骨组织钙化等；而Fahr综合征仅有大脑钙质沉着及神经精神症状，并无上述躯体特征，可作区别之条件。

doi:10.3969/j.issn.1000-3606.2018.11.004通信作者：江伟　电子信箱：18745297@2例神经退行性变伴脑铁沉积症5型患儿临床及遗传学分析赵　敏　冯　英　陈玉霞　刘　玲　黄琴蓉　肖　农　江　伟重庆医科大学附属儿童医院康复科　儿童发育疾病研究教育部重点实验室儿科学重庆市重点实验室（重庆　400014）摘要：　目的　探讨神经退行性变伴脑铁沉积症5型（NBIA 5）患儿的临床及遗传学特征。

方法　分析2例NBIA 5患儿临床表现及影像学结果，并用全外显子检测技术对患儿及家系进行WDR45基因测序。

结果　患儿分别为10个月男性和3岁10个月女性，均有全面性发育迟缓。

1例有疑似癫痫发作史，MRI 提示脑实质进行性萎缩；另1例有癫痫病史，MRI 提示双侧苍白球T 2WI 及T 2Flair 上信号稍高。

基因测序显示均存在WDR45基因突变，1例为未见报道的第6外显子c.276-c 277insC 移码突变，另1例为已有报道的第3外显子c.19C>T 提前终止；2例患儿父母均为WDR45野生型。

结论　WDR45全外显子基因测序结合病史及MRI 可诊断NBIA 5。

关键词：　神经退行性变伴脑铁沉积症5型;　WDR45基因;　基因突变;　全外显子测序;　X 连锁显性遗传Analysis of clinical and pedigree genetics in two cases with neurodegeneration with brain iron accumulation 5　ZHAO Min, FENG Ying, CHEN Yuxia, LIU Ling, HUANG Qinrong, XIAO Nong, JIANG Wei (Department of Children Rehabilitation, Children’s Hospital of Chongqing Medical University ，Ministry of Education Key Laboratory of Child Development and Disorders, Critical Disorders Key Laboratory of Developmental Diseases in Childhood Ministry of Education, Chongqing 400014, China)Abstract:　Objective To investigate the clinical characteristics and pedigree genetics of neurodegeneration with brain iron accumulation 5. Methods Clinical features and imaging findings of two patients with neurodegeneration with brain iron accumulation 5 were analyzed, and whole-exome sequencing was used to identify WDR45 gene mutations. Results A ten month old male infant and a three-year-old female child had history of comprehensive development retardation, the boy had a history of suspected seizures, magnetic resonance imaging (MRI) showed progressive brain atrophy; and the girl had a history of epilepsy, cranial MRI showed slightly hyperintense on T2-weighted images and T2 Flair in the globus pallidus. Whole-exome sequencing identified a novel frameshift mutation c.276-c277insC in exon 6 of WDR45 in the boy and a reported mutation c.19C> Tin in the girl, which were not found in both parents. Conclusion The WDR45 gene sequencing combined with medical history and cranial MRI can be used to diagnose neurodegeneration with brain iron accumulation 5 .Key words:　neurodegeneration with brain iron accumulation 5;　WDR45 gene;　gene mutation;　whole exome sequencing;　X-linked dominant inheritance神经退行性变伴脑铁沉积症5型（neurodegeneration with brain iron accumulation 5，NBIA5，OMIM 300894）又称β螺旋蛋白相关性神经变性病（beta-propeller protein associated neurodegeneration ，BPAN ）[1]，因其临床表现分为儿童期静止性全面发育迟缓、成人期进展为锥体外系症状的双相临床进程，也被称为儿童期静态性脑病成年期神经变性病（static encephalopathy of childhood with neurodegeneration in adulthood ，SENDA ），其致病基因为X 染色体长臂1区1带2亚单位的WDR45，与自噬有关。

神经综述：脑组织铁沉积性神经变性疾病研究进展脑组织铁沉积性神经变性疾病(neurodegeneration with brain iron accumulation，NBIA)主要指一组由特定基因突变所致的神经系统遗传性疾病，临床表现主要为运动障碍、步态异常、痉挛、认知障碍等，其共同的影像学特征是脑内特定部位出现异常铁离子沉积信号，目前共发现9种类型(表1)。

NBIA为影像学分类，有几种类型的NBIA 其临床表现属于遗传性帕金森病(FPD)的范畴，因此，其临床分类与FPD有重叠之处，如ATP13A2基因突变、PLA2G6基因突变均可导致FPD，因此，ATP13A2亦被称为PARK9，PLA2G6亦被称为PARK14。

在导致NBIA的基因中，只有铜蓝蛋白基因和铁蛋白L链基因可直接导致铁离子代谢障碍，其余基因主要与脂肪代谢、溶酶体活性障碍等相关。

我们主要总结了NBIA各类型的临床表现及影像学特征，供临床参考。

一、与铁离子代谢无关的NBIA与铁离子代谢无关的NBIA包括7种，这些致病基因不参与铁离子代谢过程，脑内铁离子沉积及神经元死亡的原因尚不清楚，其治疗主要有脑深部电刺激(DBS)、巴氯芬、铁离子螯合剂等，但是治疗效果较差，研究较多的为泛酸激酶相关性神经退行性疾病(PKAN)。

(一)PKANPKAN也称为NBIA1型，之前称之为Hallervorden-Spatz综合征，是最常见的常染色体隐性遗传性疾病，发病率为1-3/1000000，约占NBIA的50％。

根据发病年龄，PKAN可分为早期典型PKAN和晚期不典型PKAN。

典型PKAN患者的临床表现如下：3岁左右开始出现锥体系和锥体外系功能障碍，步态异常、眼球运动异常、神经精神功能和认知功能下降、行为改变、渐进性假性延髓麻痹、眼底色素性视网膜变性在临床上也常见，患者一般发病10-15年后丧失行走能力。

不典型PKAN在13-14岁发病，主要表现为缓慢进展的神经精神症状(强迫症、精神分裂样精神病、抑郁症)和运动障碍综合征，运动功能受累与典型PKAN相比较轻。

在过去的20年，金属及其代谢过程对神经疾病的影响引起了神经科学家的极大兴趣。

近年来大量文献报道，铁、铜、锰和锌作为重要的神经化学因子与目的蛋白相互作用导致了与疾病病理生理密切相关的反应。

这些与金属异常代谢相关的疾病谱分布广泛，包括运动神经元病、阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和多种肌病等[1]。

将来进一步的研究可以发现潜在的治疗靶点[2]。

运动障碍疾病是由基底节及其环路病变引起的神经疾病，是金属沉积综合征的典型代表，主要缘于基底节结构对急、慢性金属聚集具有高度的易感性。

而铁、铜和钙是研究最早和最深入的金属。

本文力求对包括肝豆状核变性（Wilson病，WD）、脑内铁积聚性神经变性病（NBIA）和双侧纹状体-苍白球-齿状核钙化沉着症（BSPDC，Fahr病）在内的脑内金属沉积疾病的发展和现状作一总结。

WD———与铜有关的故事一、铜与大脑铜是体内的微量元素，在各种组织广泛表达，参与细胞呼吸、铁氧化、色素形成、神经递质合成、抗氧化、肽段的酰胺化及结缔组织的形成[3]。

一般饮食即可满足所需，通过胃和十二指肠吸收，通过肝脏的门静脉循环被肝细胞清除，以胆汁分泌方式排出，这也是铜的唯一生理消除方式。

铜呈稳态分泌，胆汁排出的铜相当于胃肠吸收铜的含量[4]。

铜分布于脑内大多区域，在基底节尤为丰富，在皮层锥体细胞胞体和小脑颗粒细胞、大脑皮层神经毡、海马和小脑及传入神经的突触膜中均能检测到[5-7]。

铜的需求量窗口较窄，铜稳态失衡可能引起多种功能障碍[8-11]。

与神经系统相关的，如胎儿铜稳态的失衡会导致围产期死亡率增高、严重的生长发育滞后以及神经退行性病变[12]。

已报道的与铜代谢相关的神经系统疾病包括铜蓝蛋白缺乏症、AD、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、门克斯病、枕角综合征、PD、朊蛋白病和WD[13-14]。

本文重点关注和讨论WD。

二、WD1.概述和历史回顾：临床医师多对WD高度重视，因为与其他大部分疾病不同，WD是一种可治性疾病。

脑衰老及神经退行性病变中的铁代谢（综述）铁离子涉及脑内许多基础生理进程，包括氧的运输、DNA合成、线粒体呼吸、髓磷脂合成以及神经递质的合成与代谢。

而正常的铁代谢是维持脑正常生理功能所必须的，一旦铁代谢异常，将会产生羟基自由基，氧化脂质、蛋白质、碳水化合物以及DNA，最终导致细胞损伤。

近日，柳叶刀杂志子刊上发表了一篇最新综述，旨在阐述正常脑衰老过程中，铁的分布情况。

另外对常见的神经退行性病变（阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症），以及不常见的紊乱性疾病（弗里德赖希共济失调、原血浆铜蓝蛋白缺乏症、神经铁蛋白变性病、亨廷顿症、不宁腿综合症）中，铁代谢的改变进行总结；并且评估了铁螯合剂作为上述疾病潜在治疗方案的可行性；最终，探讨高磁场MRI在脑内铁分布研究中的进展情况。

具体内容如下：细胞内铁的调节一．外周铁吸收一些细胞（巨噬细胞、肝细胞等）通过膜铁转运蛋白，以亚铁的形式释放铁；继而被血浆铜蓝蛋白（亚铁氧化酶的一种）氧化，并且结合到转铁蛋白上。

在肠细胞内，正膜铁转运辅助蛋白，具有类似于铜蓝蛋白的作用。

表一：文中所涉及相关术语的详细介绍外周细胞摄取铁的过程，可能涉及肠细胞内的转铁蛋白（TFR1）受体1复合物，然后铁通过二价金属离子转运体1（DMT1），从内涵体进入细胞质内。

铁进入细胞内可变铁池后，其中一部分结合成含铁蛋白（进行线粒体能量代谢）或以铁蛋白的形式存储；另外，铁还可以存储于溶酶体铁蛋白与含铁血黄素内。

膜铁转运蛋白运将亚铁转出细胞（肝细胞、肠细胞、巨噬细胞），以结合到循环的转铁蛋白。

铁调素通过与膜铁转运蛋白的相互作用，可调节系统铁代谢。

在铁含量丰富时，导致膜铁转运蛋白内化与降解，从而阻止铁从细胞运出；当循环铁浓度降低时，铁调素合成减少，铁继续通过膜铁转运蛋白转出细胞。

许多哺乳动物组织（如肝细胞、巨噬细胞），通过TFR1、DMT1、转铁蛋白以及膜铁转运蛋白mRNA翻译水平调节细胞铁代谢。

而两种细胞内“铁感应分子”，铁调节蛋白（IRPs）IRP1与IRP2，转录后调节铁代谢。

中国脑淀粉样血管病诊治共识完整版脑淀粉样血管病（CAA）是一类由β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积在大脑皮质和软脑膜小血管导致的年龄相关脑小血管病，淀粉样蛋白沉积继发血管壁完整性破坏可导致临床上脑叶出血及年龄相关认知功能障碍和步态障碍。

中华医学会神经病学分会脑血管病学组牵头制定《中国脑淀粉样血管病诊治共识(2023版)》，回答了14个有关CAA诊断、治疗等方面的临床问题，旨在指导临床医生规范诊治CAA。

问题1：哪些临床及影像学表现要考虑CAA的诊断推荐意见：中老年人群（年龄≥50岁）出现自发性脑叶出血、局灶性神经系统症状发作或进行性认知功能损害未找到明确病因，若影像学上出现至少1个局限于脑叶的出血标志物（脑出血、脑微出血、凸面蛛网膜下腔出血、皮质表面铁沉积）和（或）至少1个非出血性标志物（半卵圆中心重度血管周围间隙或皮质下多发点状白质高信号）时，临床需要考虑CAA的可能（B级证据，强推荐）。

图1 脑淀粉样血管病患者的出血性影像学标志物示例（图片来自中国医学科学院北京协和医院）。

头颅磁共振磁敏感加权成像显示脑叶出血与多发局限脑叶微出血（A）；多发皮质表面铁沉积（B）；多发局限脑叶微出血（C）图2 脑淀粉样血管病患者的非出血性影像学标志物示例（图片来自中国医学科学院北京协和医院）。

头颅磁共振成像T2序列显示重度半卵圆中心血管周围间隙（A）；头颅磁共振成像液体衰减反转恢复序列显示多发点状分布的脑白质高信号（B）问题2：表现为局限脑叶微出血的CAA需要与哪些疾病进行鉴别？推荐意见：影像上观察到局限性脑叶微出血要考虑CAA的可能，但需要与其他疾病，如遗传性脑小血管病（如伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病）、小动脉硬化型脑小血管病、海绵状血管瘤、危重症相关脑微出血、中枢神经系统血管炎、感染性心内膜炎或心脏黏液瘤引起的脑部改变等鉴别，推荐综合病史、临床症状及其他影像学标志物进一步提高诊断的准确性（D级证据，强推荐）。