脑铁沉积6型

脑铁沉积诊断标准-概述说明以及解释1.引言1.1 概述脑铁沉积是一种常见的神经系统疾病，其特征是大量铁元素在脑组织中的异常积聚。

这种异常积聚的铁元素会影响神经细胞的功能，并可能导致一系列严重的神经系统症状和病理变化。

脑铁沉积的临床表现各异，但通常包括运动障碍、认知功能下降和情绪变化等。

随着对脑铁沉积的认识不断深入，对其诊断标准的规范化和完善变得尤为重要。

本文旨在探讨脑铁沉积诊断标准的建立和完善，以提高对该疾病的准确诊断。

首先，文章将详细介绍脑铁沉积的定义和特征，包括形成机制、影响因素以及铁元素在脑组织中的异常分布情况。

其次，文章将阐述脑铁沉积所引起的临床表现，分析其对患者身体和心理健康的影响。

最后，文章将强调脑铁沉积诊断标准的重要性，并探讨现有标准的不足之处。

针对现有标准的不足，本文将提出建立完善脑铁沉积诊断标准的必要性，并介绍一些可能的改进方向。

通过对脑铁沉积诊断标准的研究和改进，我们可以更准确地诊断该疾病，提早干预和治疗，以改善患者的生活质量。

同时，建立完善的诊断标准也有利于促进脑铁沉积疾病的研究和治疗进展，为进一步深入探究其病理机制和寻找新的治疗方法提供科学依据。

本文将进一步探讨脑铁沉积诊断标准的制定和完善的必要性，并对未来的研究方向进行展望。

1.2文章结构文章结构：本文将分为引言、正文和结论三个部分进行阐述。

引言部分主要对脑铁沉积诊断标准这一课题进行概述，介绍脑铁沉积的背景和现状，并提出本文的目的和意义。

正文部分将详细探讨脑铁沉积的定义和特征，包括脑铁沉积的形成机制、分布特点以及与其他相关疾病的关联等内容。

其次，将深入讨论脑铁沉积的临床表现，包括脑功能损害的表现、神经精神症状以及身体症状等方面。

最后，将重点阐述脑铁沉积给个体和社会带来的影响和危害，包括对认知功能、情绪心理及生理健康的影响，以及社会经济负担等方面。

结论部分将强调脑铁沉积诊断标准的重要性，指出目前现有的脑铁沉积诊断标准存在的不足，包括不能全面识别患者的脑铁沉积情况等。

doi:10.3969/j.issn.1000-3606.2018.11.004通信作者：江伟　电子信箱：18745297@2例神经退行性变伴脑铁沉积症5型患儿临床及遗传学分析赵　敏　冯　英　陈玉霞　刘　玲　黄琴蓉　肖　农　江　伟重庆医科大学附属儿童医院康复科　儿童发育疾病研究教育部重点实验室儿科学重庆市重点实验室（重庆　400014）摘要：　目的　探讨神经退行性变伴脑铁沉积症5型（NBIA 5）患儿的临床及遗传学特征。

方法　分析2例NBIA 5患儿临床表现及影像学结果，并用全外显子检测技术对患儿及家系进行WDR45基因测序。

结果　患儿分别为10个月男性和3岁10个月女性，均有全面性发育迟缓。

1例有疑似癫痫发作史，MRI 提示脑实质进行性萎缩；另1例有癫痫病史，MRI 提示双侧苍白球T 2WI 及T 2Flair 上信号稍高。

基因测序显示均存在WDR45基因突变，1例为未见报道的第6外显子c.276-c 277insC 移码突变，另1例为已有报道的第3外显子c.19C>T 提前终止；2例患儿父母均为WDR45野生型。

结论　WDR45全外显子基因测序结合病史及MRI 可诊断NBIA 5。

关键词：　神经退行性变伴脑铁沉积症5型;　WDR45基因;　基因突变;　全外显子测序;　X 连锁显性遗传Analysis of clinical and pedigree genetics in two cases with neurodegeneration with brain iron accumulation 5　ZHAO Min, FENG Ying, CHEN Yuxia, LIU Ling, HUANG Qinrong, XIAO Nong, JIANG Wei (Department of Children Rehabilitation, Children’s Hospital of Chongqing Medical University ，Ministry of Education Key Laboratory of Child Development and Disorders, Critical Disorders Key Laboratory of Developmental Diseases in Childhood Ministry of Education, Chongqing 400014, China)Abstract:　Objective To investigate the clinical characteristics and pedigree genetics of neurodegeneration with brain iron accumulation 5. Methods Clinical features and imaging findings of two patients with neurodegeneration with brain iron accumulation 5 were analyzed, and whole-exome sequencing was used to identify WDR45 gene mutations. Results A ten month old male infant and a three-year-old female child had history of comprehensive development retardation, the boy had a history of suspected seizures, magnetic resonance imaging (MRI) showed progressive brain atrophy; and the girl had a history of epilepsy, cranial MRI showed slightly hyperintense on T2-weighted images and T2 Flair in the globus pallidus. Whole-exome sequencing identified a novel frameshift mutation c.276-c277insC in exon 6 of WDR45 in the boy and a reported mutation c.19C> Tin in the girl, which were not found in both parents. Conclusion The WDR45 gene sequencing combined with medical history and cranial MRI can be used to diagnose neurodegeneration with brain iron accumulation 5 .Key words:　neurodegeneration with brain iron accumulation 5;　WDR45 gene;　gene mutation;　whole exome sequencing;　X-linked dominant inheritance神经退行性变伴脑铁沉积症5型（neurodegeneration with brain iron accumulation 5，NBIA5，OMIM 300894）又称β螺旋蛋白相关性神经变性病（beta-propeller protein associated neurodegeneration ，BPAN ）[1]，因其临床表现分为儿童期静止性全面发育迟缓、成人期进展为锥体外系症状的双相临床进程，也被称为儿童期静态性脑病成年期神经变性病（static encephalopathy of childhood with neurodegeneration in adulthood ，SENDA ），其致病基因为X 染色体长臂1区1带2亚单位的WDR45，与自噬有关。

神经综述：脑组织铁沉积性神经变性疾病研究进展脑组织铁沉积性神经变性疾病(neurodegeneration with brain iron accumulation，NBIA)主要指一组由特定基因突变所致的神经系统遗传性疾病，临床表现主要为运动障碍、步态异常、痉挛、认知障碍等，其共同的影像学特征是脑内特定部位出现异常铁离子沉积信号，目前共发现9种类型(表1)。

NBIA为影像学分类，有几种类型的NBIA 其临床表现属于遗传性帕金森病(FPD)的范畴，因此，其临床分类与FPD有重叠之处，如ATP13A2基因突变、PLA2G6基因突变均可导致FPD，因此，ATP13A2亦被称为PARK9，PLA2G6亦被称为PARK14。

在导致NBIA的基因中，只有铜蓝蛋白基因和铁蛋白L链基因可直接导致铁离子代谢障碍，其余基因主要与脂肪代谢、溶酶体活性障碍等相关。

我们主要总结了NBIA各类型的临床表现及影像学特征，供临床参考。

一、与铁离子代谢无关的NBIA与铁离子代谢无关的NBIA包括7种，这些致病基因不参与铁离子代谢过程，脑内铁离子沉积及神经元死亡的原因尚不清楚，其治疗主要有脑深部电刺激(DBS)、巴氯芬、铁离子螯合剂等，但是治疗效果较差，研究较多的为泛酸激酶相关性神经退行性疾病(PKAN)。

(一)PKANPKAN也称为NBIA1型，之前称之为Hallervorden-Spatz综合征，是最常见的常染色体隐性遗传性疾病，发病率为1-3/1000000，约占NBIA的50％。

根据发病年龄，PKAN可分为早期典型PKAN和晚期不典型PKAN。

典型PKAN患者的临床表现如下：3岁左右开始出现锥体系和锥体外系功能障碍，步态异常、眼球运动异常、神经精神功能和认知功能下降、行为改变、渐进性假性延髓麻痹、眼底色素性视网膜变性在临床上也常见，患者一般发病10-15年后丧失行走能力。

不典型PKAN在13-14岁发病，主要表现为缓慢进展的神经精神症状(强迫症、精神分裂样精神病、抑郁症)和运动障碍综合征，运动功能受累与典型PKAN相比较轻。

脑组织铁沉积神经变性病诊治专家共识（最全版）脑组织铁沉积神经变性病(neurodegeneration with brain iron accumulation，NBIA)是一组由基因突变导致的以锥体外系症状为主，伴有其他复杂临床症状，在脑组织特定部位可见异常铁沉积的罕见的神经遗传变性疾病，发病率在(1～3)/1 000 000。

尽管NBIA疾病谱系具有很高的临床和遗传异质性，但此类疾病在影像学尤其是磁共振(MRI)上因铁离子异常沉积而具有特征性的异常征象。

分子遗传学检测致病基因可以确诊。

为了帮助临床医生更准确地诊断和规范地治疗NBIA疾病谱系，特制定脑组织铁沉积神经变性病诊治专家共识。

NBIA疾病谱系中10个亚型已经明确了致病基因[1,2,3,4,5,6,7,8]。

各亚型的命名推荐采用"突变蛋白相关性神经变性病"模式来统一命名，如苍白球黑质红核色素变性或Hallervorden-Spatz病是泛酸激酶2(PANK2)基因突变所导致，故命名为泛酸激酶相关性神经变性病(pantothenate kinase associated neurodegeneration，PKAN)。

NBIA疾病谱系虽然亚型众多，但是最常见的为四种亚型[1,2,3,4,5,6,7,8]：PKAN(约占50%)、非钙依赖型磷脂酶A2相关性神经变性病(phospholipase A2 associated neurodegeneration，PLAN，约占20%)、线粒体膜蛋白相关性神经变性病(mitochondrial membrane protein associated neuro-degeneration，MPAN，约占10%)和β螺旋蛋白相关性神经变性病(beta-propeller protein associated neur-odegeneration，BPAN，约占7%)，其余明确致病基因的亚型约占3%，约有10%的NBIA病例目前尚未发现致病基因，暂时仍称为特发性病例。

目录摘要..................................................................第 3 页前言..................................................................第 4 页材料与方法............................................................第 5 页结果 (13)讨论 (17)参考文献 (20)英文摘要 (23)致谢 (24)略缩词表 (26)论文原创性声明 (27)附：综述 (28)脑内铁沉积神经变性病临床特点及PLA2G6基因突变研究专业：神经病学；研究生：李倩；导师：吴珊教授、田锦勇教授摘要目的：探讨中国脑内铁沉积神经变性病（Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation, NBIA)患者的临床特点及PLA2G6基因的突变特点。

方法：1．连续于1993年到2009年就诊于中南大学湘雅医院的来自湖南、湖北、江西等6省的汉族3个NBIA家系6名患者，6个散发性NBIA患者以及与年龄性别匹配的对照组100人血清；2．采用常规酚/氯仿抽提法从血清中提取基因组DNA；3.采用PCR结合DNA直接测序法，对12例NBIA患者及100例正常对照进行PLA2G6基因的突变研究；4. 应用SPSS 13.0和Excel 2003统计软件进行相关数据处理及统计分析，探讨中国汉族NBIA患者是否存在PLA2G6突变。

结果：1．所有患者主要表现为锥体外系症状；头部MRI T2加权像表现双侧苍白球、黑质等部位对称性低信号，其中1家系在苍白球低信号区的前内侧出现高信号，即“虎眼征”。

2．本组NBIA患者的PLA2G6基因的突变率与正常人的突变率在年龄和性别校正后无显著性差异。

3. 在研究中共发现7个碱基改变，分别为c.C511T、c.G87A、IVS2+16C→T、IVS4+71A→G、IVS5+43C→T、 IVS6+19G→A和IVS15+55G→A。

在过去的20年，金属及其代谢过程对神经疾病的影响引起了神经科学家的极大兴趣。

近年来大量文献报道，铁、铜、锰和锌作为重要的神经化学因子与目的蛋白相互作用导致了与疾病病理生理密切相关的反应。

这些与金属异常代谢相关的疾病谱分布广泛，包括运动神经元病、阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和多种肌病等[1]。

将来进一步的研究可以发现潜在的治疗靶点[2]。

运动障碍疾病是由基底节及其环路病变引起的神经疾病，是金属沉积综合征的典型代表，主要缘于基底节结构对急、慢性金属聚集具有高度的易感性。

而铁、铜和钙是研究最早和最深入的金属。

本文力求对包括肝豆状核变性（Wilson病，WD）、脑内铁积聚性神经变性病（NBIA）和双侧纹状体-苍白球-齿状核钙化沉着症（BSPDC，Fahr病）在内的脑内金属沉积疾病的发展和现状作一总结。

WD———与铜有关的故事一、铜与大脑铜是体内的微量元素，在各种组织广泛表达，参与细胞呼吸、铁氧化、色素形成、神经递质合成、抗氧化、肽段的酰胺化及结缔组织的形成[3]。

一般饮食即可满足所需，通过胃和十二指肠吸收，通过肝脏的门静脉循环被肝细胞清除，以胆汁分泌方式排出，这也是铜的唯一生理消除方式。

铜呈稳态分泌，胆汁排出的铜相当于胃肠吸收铜的含量[4]。

铜分布于脑内大多区域，在基底节尤为丰富，在皮层锥体细胞胞体和小脑颗粒细胞、大脑皮层神经毡、海马和小脑及传入神经的突触膜中均能检测到[5-7]。

铜的需求量窗口较窄，铜稳态失衡可能引起多种功能障碍[8-11]。

与神经系统相关的，如胎儿铜稳态的失衡会导致围产期死亡率增高、严重的生长发育滞后以及神经退行性病变[12]。

已报道的与铜代谢相关的神经系统疾病包括铜蓝蛋白缺乏症、AD、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、门克斯病、枕角综合征、PD、朊蛋白病和WD[13-14]。

本文重点关注和讨论WD。

二、WD1.概述和历史回顾：临床医师多对WD高度重视，因为与其他大部分疾病不同，WD是一种可治性疾病。

中国脑淀粉样血管病诊治共识完整版脑淀粉样血管病（CAA）是一类由β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积在大脑皮质和软脑膜小血管导致的年龄相关脑小血管病，淀粉样蛋白沉积继发血管壁完整性破坏可导致临床上脑叶出血及年龄相关认知功能障碍和步态障碍。

中华医学会神经病学分会脑血管病学组牵头制定《中国脑淀粉样血管病诊治共识(2023版)》，回答了14个有关CAA诊断、治疗等方面的临床问题，旨在指导临床医生规范诊治CAA。

问题1：哪些临床及影像学表现要考虑CAA的诊断推荐意见：中老年人群（年龄≥50岁）出现自发性脑叶出血、局灶性神经系统症状发作或进行性认知功能损害未找到明确病因，若影像学上出现至少1个局限于脑叶的出血标志物（脑出血、脑微出血、凸面蛛网膜下腔出血、皮质表面铁沉积）和（或）至少1个非出血性标志物（半卵圆中心重度血管周围间隙或皮质下多发点状白质高信号）时，临床需要考虑CAA的可能（B级证据，强推荐）。

图1 脑淀粉样血管病患者的出血性影像学标志物示例（图片来自中国医学科学院北京协和医院）。

头颅磁共振磁敏感加权成像显示脑叶出血与多发局限脑叶微出血（A）；多发皮质表面铁沉积（B）；多发局限脑叶微出血（C）图2 脑淀粉样血管病患者的非出血性影像学标志物示例（图片来自中国医学科学院北京协和医院）。

头颅磁共振成像T2序列显示重度半卵圆中心血管周围间隙（A）；头颅磁共振成像液体衰减反转恢复序列显示多发点状分布的脑白质高信号（B）问题2：表现为局限脑叶微出血的CAA需要与哪些疾病进行鉴别？推荐意见：影像上观察到局限性脑叶微出血要考虑CAA的可能，但需要与其他疾病，如遗传性脑小血管病（如伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病）、小动脉硬化型脑小血管病、海绵状血管瘤、危重症相关脑微出血、中枢神经系统血管炎、感染性心内膜炎或心脏黏液瘤引起的脑部改变等鉴别，推荐综合病史、临床症状及其他影像学标志物进一步提高诊断的准确性（D级证据，强推荐）。