脑组织铁沉积神经变性病诊治专家共识(最全版)

2020中国POEMS综合征周围神经病变诊治专家共识（完整版）POEMS综合征患者均有周围神经受损，不少患者因首发症状为周围神经病表现而就诊于神经内科。

因此，在中华医学会神经病学分会领导下，中华医学会神经病学分会周围神经病协作组、肌电图与临床神经电生理学组和神经肌肉病学组专家共同合作编写该共识，以帮助临床医生规范诊治POEMS综合征患者。

POEMS综合征是一种病因和发病机制不清的、罕见的多系统疾病，主要表现（按照字母顺序）为：P：多发性神经病变（包括四肢麻木无力，以下肢远端无力为主）；O：器官肿大（包括肝脾大、淋巴结肿大，淋巴结活体组织病理检查常为Castleman病表现）；E：内分泌异常（包括性功能减退、甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能不全、糖尿病等）；M：血清中存在M蛋白（经蛋白电泳或免疫固定电泳证实，一般都为IgG或IgA-λ型）；S：皮肤改变（皮肤颜色变黑变硬、体毛增多变硬）；其他表现还有腹腔积液、胸腔积液和水肿、肺动脉高压、视乳头水肿等。

本病于1956年首先由Crow[1]描述，1968年随后由Fukase描述，Nakanishi等[2]将其称为Crow-Fukase综合征。

Takatsuki和Sanada[3]首先确认并全面描述本病，因此也有人称为Takatsuki综合征。

Bardwick 在1980年首次将主要症状的首字母组合，形成了现在的POEMS综合征[4]。

几乎所有病例都合并浆细胞增生性疾病，最常见为骨硬化性骨髓瘤，其次为髓外浆细胞瘤，溶骨性多发性骨髓瘤少见。

病例多合并内分泌功能紊乱、心力衰竭和恶病质。

目前来自法国、美国、中国和日本的小样本的流行病学调查，显示该病患病率约为0.3/10万[5,6,7]。

POEMS 综合征患者均有周围神经受损，甚至有不少患者因首发症状为周围神经病表现而就诊神经内科，因此，在中华医学会神经病学分会领导下，中华医学会神经病学分会周围神经病协作组、肌电图与临床神经电生理学组和神经肌肉病学组专家共同合作编写该共识，以帮助临床医生规范诊治POEMS综合征患者。

皮质基底节变性诊断标准及治疗中国专家共识（完整版）皮质基底节变性（corticobasal degeneration，CBD）是基于病理学改变的诊断，而皮质基底节综合征（corticobasal syndrome，CBS）是基于临床症状和体征作出的临床诊断。

CBD作为一种病理诊断，表现为皮质及黑质神经元丢失，皮质、基底节区及脑干的神经元和胶质细胞中存在广泛分布的过度磷酸化的tau蛋白沉积，特征性标志为主要集中于前额叶和运动前区的星形细胞斑（胶质细胞中tau蛋白沉积而形成）。

在CBS 患者中经尸检证实符合CBD病理特征的比例仅为25％-56％。

2013年Neurology杂志发表了CBD诊断标准，目前认为CBS仅为CBD的一个临床亚型。

另外，病理确诊CBD者，其临床表现可能与进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）、额颞叶痴呆（frontotemporal dementia，FTD）、帕金森病（Parkinson disease，PD）等极为相似。

CBD常被认为是一种罕见疾病，多年以来缺乏统一的诊断标准，存在诊断不足现象。

有关其患病率和发病率的资料较为缺乏。

CBD占帕金森综合征的比例约为4％-6％，据此推算其发病率约为每年0.62-0.92/10万，患病率约为4.9-7.3/10万。

近年来国际上对CBS及CBD诊断方面有了相对一致的意见。

为提高国内医生对此疾病的认识，提高其诊断率，促进相关研究开展，现根据2013年提出的CBD诊断标准、2003年诊断标准及国内外相关文献，提出中国CBS及CBD的诊断标准及治疗专家共识。

1 CBD临床表现一般发病年龄为60-80岁，平均63岁。

多为散发性，常无家族史。

起病隐匿，核心临床症状为进行性非对称性肌强直及失用。

1.1 运动症状表现为进行性非对称性起病的左旋多巴抵抗为特点的帕金森症（Parkinsonism）、肌张力障碍和肌阵挛。

doi:10.3969/j.issn.1000-3606.2018.11.004通信作者：江伟　电子信箱：18745297@2例神经退行性变伴脑铁沉积症5型患儿临床及遗传学分析赵　敏　冯　英　陈玉霞　刘　玲　黄琴蓉　肖　农　江　伟重庆医科大学附属儿童医院康复科　儿童发育疾病研究教育部重点实验室儿科学重庆市重点实验室（重庆　400014）摘要：　目的　探讨神经退行性变伴脑铁沉积症5型（NBIA 5）患儿的临床及遗传学特征。

方法　分析2例NBIA 5患儿临床表现及影像学结果，并用全外显子检测技术对患儿及家系进行WDR45基因测序。

结果　患儿分别为10个月男性和3岁10个月女性，均有全面性发育迟缓。

1例有疑似癫痫发作史，MRI 提示脑实质进行性萎缩；另1例有癫痫病史，MRI 提示双侧苍白球T 2WI 及T 2Flair 上信号稍高。

基因测序显示均存在WDR45基因突变，1例为未见报道的第6外显子c.276-c 277insC 移码突变，另1例为已有报道的第3外显子c.19C>T 提前终止；2例患儿父母均为WDR45野生型。

结论　WDR45全外显子基因测序结合病史及MRI 可诊断NBIA 5。

关键词：　神经退行性变伴脑铁沉积症5型;　WDR45基因;　基因突变;　全外显子测序;　X 连锁显性遗传Analysis of clinical and pedigree genetics in two cases with neurodegeneration with brain iron accumulation 5　ZHAO Min, FENG Ying, CHEN Yuxia, LIU Ling, HUANG Qinrong, XIAO Nong, JIANG Wei (Department of Children Rehabilitation, Children’s Hospital of Chongqing Medical University ，Ministry of Education Key Laboratory of Child Development and Disorders, Critical Disorders Key Laboratory of Developmental Diseases in Childhood Ministry of Education, Chongqing 400014, China)Abstract:　Objective To investigate the clinical characteristics and pedigree genetics of neurodegeneration with brain iron accumulation 5. Methods Clinical features and imaging findings of two patients with neurodegeneration with brain iron accumulation 5 were analyzed, and whole-exome sequencing was used to identify WDR45 gene mutations. Results A ten month old male infant and a three-year-old female child had history of comprehensive development retardation, the boy had a history of suspected seizures, magnetic resonance imaging (MRI) showed progressive brain atrophy; and the girl had a history of epilepsy, cranial MRI showed slightly hyperintense on T2-weighted images and T2 Flair in the globus pallidus. Whole-exome sequencing identified a novel frameshift mutation c.276-c277insC in exon 6 of WDR45 in the boy and a reported mutation c.19C> Tin in the girl, which were not found in both parents. Conclusion The WDR45 gene sequencing combined with medical history and cranial MRI can be used to diagnose neurodegeneration with brain iron accumulation 5 .Key words:　neurodegeneration with brain iron accumulation 5;　WDR45 gene;　gene mutation;　whole exome sequencing;　X-linked dominant inheritance神经退行性变伴脑铁沉积症5型（neurodegeneration with brain iron accumulation 5，NBIA5，OMIM 300894）又称β螺旋蛋白相关性神经变性病（beta-propeller protein associated neurodegeneration ，BPAN ）[1]，因其临床表现分为儿童期静止性全面发育迟缓、成人期进展为锥体外系症状的双相临床进程，也被称为儿童期静态性脑病成年期神经变性病（static encephalopathy of childhood with neurodegeneration in adulthood ，SENDA ），其致病基因为X 染色体长臂1区1带2亚单位的WDR45，与自噬有关。

神经综述：脑组织铁沉积性神经变性疾病研究进展脑组织铁沉积性神经变性疾病(neurodegeneration with brain iron accumulation，NBIA)主要指一组由特定基因突变所致的神经系统遗传性疾病，临床表现主要为运动障碍、步态异常、痉挛、认知障碍等，其共同的影像学特征是脑内特定部位出现异常铁离子沉积信号，目前共发现9种类型(表1)。

NBIA为影像学分类，有几种类型的NBIA 其临床表现属于遗传性帕金森病(FPD)的范畴，因此，其临床分类与FPD有重叠之处，如ATP13A2基因突变、PLA2G6基因突变均可导致FPD，因此，ATP13A2亦被称为PARK9，PLA2G6亦被称为PARK14。

在导致NBIA的基因中，只有铜蓝蛋白基因和铁蛋白L链基因可直接导致铁离子代谢障碍，其余基因主要与脂肪代谢、溶酶体活性障碍等相关。

我们主要总结了NBIA各类型的临床表现及影像学特征，供临床参考。

一、与铁离子代谢无关的NBIA与铁离子代谢无关的NBIA包括7种，这些致病基因不参与铁离子代谢过程，脑内铁离子沉积及神经元死亡的原因尚不清楚，其治疗主要有脑深部电刺激(DBS)、巴氯芬、铁离子螯合剂等，但是治疗效果较差，研究较多的为泛酸激酶相关性神经退行性疾病(PKAN)。

(一)PKANPKAN也称为NBIA1型，之前称之为Hallervorden-Spatz综合征，是最常见的常染色体隐性遗传性疾病，发病率为1-3/1000000，约占NBIA的50％。

根据发病年龄，PKAN可分为早期典型PKAN和晚期不典型PKAN。

典型PKAN患者的临床表现如下：3岁左右开始出现锥体系和锥体外系功能障碍，步态异常、眼球运动异常、神经精神功能和认知功能下降、行为改变、渐进性假性延髓麻痹、眼底色素性视网膜变性在临床上也常见，患者一般发病10-15年后丧失行走能力。

不典型PKAN在13-14岁发病，主要表现为缓慢进展的神经精神症状(强迫症、精神分裂样精神病、抑郁症)和运动障碍综合征，运动功能受累与典型PKAN相比较轻。

多系统萎缩诊断标准中国专家共识多系统萎缩（MSA）是一种成年起病的进展性神经退行性疾病，其病因不明，临床主要表现为自主神经功能障碍、帕金森综合征和小脑综合征等多种组合，早期诊断相对困难，预后不佳。

为了更好地规范我国临床医师对MSA的诊断和鉴别，多位专家结合我国临床实际，对我国MSA诊断标准专家共识进行内容上的更新，以期提高临床医师对MSA诊断的正确率，减少漏诊与误诊。

临床表现MSA临床表现为自主神经功能障碍、帕金森综合征和小脑综合征的多种组合。

MSA根据首发运动症状和（或）运动症状严重程度分为MSA-P型和MSA-C型，以帕金森综合征为主的患者为MSA-P型，以小脑综合征为主的患者为MSA-C型。

早期出现进展性的严重自主神经功能障碍是MSA的主要特征，并影响患者的生存期。

MSA常见的死因包括呼吸道感染和猝死。

1.核心临床表现（图1B）（1）帕金森综合征：MSA-P型以帕金森综合征为突出表现，主要表现为运动迟缓，伴肌强直或震颤，但帕金森病典型的“搓丸样”震颤少见，多为皮质震颤。

MSA患者帕金森综合征进展快，容易出现姿势平衡障碍，往往对多巴胺能药物应答欠佳。

帕金森综合征与患者黑质纹状体变性有关。

（2）小脑综合征：临床表现为步态共济失调、肢体共济失调、小脑性构音障碍和小脑性眼动障碍（持续凝视诱发的水平型或下跳型眼震和扫视性眼动过度），与橄榄脑桥小脑萎缩有关。

（3）泌尿系统功能障碍：临床表现包括储尿和排尿功能异常，前者表现为尿频、尿急、夜尿、尿失禁，统称为膀胱过度活动征；后者包括排尿费力、尿流间断、尿线细而无力、排尿不尽感、重复排尿等。

上述症状与中脑导水管周围灰质腹外侧区和脑桥排尿中枢处的神经元损伤有关（多致储尿功能异常）以及骶髓副交感节前神经元和骶髓前角Onuf运动神经核团的丢失有关（多致排尿功能异常）。

急迫性尿失禁指在没有泌尿系统感染的情况下，MSA患者可突然出现较急的尿意伴不自主漏尿，这两种症状可用于鉴别诊断MSA与帕金森病。

2例神经退行性变伴脑铁沉积症5型患儿临床及遗传学分析赵敏;冯英;陈玉霞;刘玲;黄琴蓉;肖农;江伟【摘要】目的探讨神经退行性变伴脑铁沉积症5型(NBIA5)患儿的临床及遗传学特征.方法分析2例NBIA5患儿临床表现及影像学结果,并用全外显子检测技术对患儿及家系进行WDR45基因测序.结果患儿分别为10个月男性和3岁10个月女性,均有全面性发育迟缓.1例有疑似癫痫发作史,MRI提示脑实质进行性萎缩;另1例有癫痫病史,MRI提示双侧苍白球T2WI及T2Flair上信号稍高.基因测序显示均存在WDR45基因突变,1例为未见报道的第6外显子c.276-c 277 insC移码突变,另1例为已有报道的第3外显子c.19C＞T提前终止;2例患儿父母均为WDR45野生型.结论 WDR45全外显子基因测序结合病史及MRI可诊断NBIA5.【期刊名称】《临床儿科杂志》【年(卷),期】2018(036)011【总页数】5页(P820-823,830)【关键词】神经退行性变伴脑铁沉积症5型;WDR45基因;基因突变;全外显子测序;X连锁显性遗传【作者】赵敏;冯英;陈玉霞;刘玲;黄琴蓉;肖农;江伟【作者单位】重庆医科大学附属儿童医院康复科儿童发育疾病研究教育部重点实验室儿科学重庆市重点实验室重庆400014;重庆医科大学附属儿童医院康复科儿童发育疾病研究教育部重点实验室儿科学重庆市重点实验室重庆400014;重庆医科大学附属儿童医院康复科儿童发育疾病研究教育部重点实验室儿科学重庆市重点实验室重庆400014;重庆医科大学附属儿童医院康复科儿童发育疾病研究教育部重点实验室儿科学重庆市重点实验室重庆400014;重庆医科大学附属儿童医院康复科儿童发育疾病研究教育部重点实验室儿科学重庆市重点实验室重庆400014;重庆医科大学附属儿童医院康复科儿童发育疾病研究教育部重点实验室儿科学重庆市重点实验室重庆400014;重庆医科大学附属儿童医院康复科儿童发育疾病研究教育部重点实验室儿科学重庆市重点实验室重庆400014【正文语种】中文神经退行性变伴脑铁沉积症5型（neurodegeneration with brain iron accumulation 5，NBIA5，OMIM 300894）又称β螺旋蛋白相关性神经变性病（beta-propeller protein associated neurodegeneration，BPAN）[1]，因其临床表现分为儿童期静止性全面发育迟缓、成人期进展为锥体外系症状的双相临床进程，也被称为儿童期静态性脑病成年期神经变性病（static encephalopathy of childhood with neurodegeneration in adulthood，SENDA），其致病基因为X染色体长臂1区1带2亚单位的WDR45，与自噬有关。

《脑动静脉畸形多学科诊疗专家共识》（2024）要点第一部分共识制订方法学第二部分流行病学BAVM好发于中青年人群。

既往大宗的尸检研究显示BAVM检出率为（1～1.8）/10万人。

随着磁共振的普及，无症状BAVM的检出率逐渐提高。

一项纳入15 000余例头颅MRI结果的荟萃分析显示无症状BAVM的检出率可高达1/2 000。

第三部分病因和病理生理机制一、病因BAVM的发病机制研究在近10年取得了重要进展，现已明确多数BAVM的病因为血管内皮细胞基因突变。

根据突变模式的不同，BAVM病例可分为家族遗传性BAVM和散发性BAVM两种，其中散发性BAVM约占95%。

（一）家族遗传性BAVM（二）散发性BAVM二、病理生理机制1. 出血：2. 盗血：3. 静脉高压：4. 脑积水：第四部分临床表现和自然病史一、临床表现BAVM发病年龄通常为10～40岁，两个发病高峰年龄段为儿童期和30～50岁。

BAVM的临床表通常包括以下5类：1. 颅内出血（40%～60%）：BAVM的颅内出血可表现为脑实质出血、脑室内出血或蛛网膜下腔出血，具体取决于病变的位置。

蛛网膜下腔出血在表浅AVM中较常见。

2. 癫痫发作（10%～30%）：BAVM的癫痫发作通常以局灶性发作为起始，但随着病情进展可发展为全面性发作。

3. 局灶神经功能障碍：BAVM患者出现局灶性神经功能障碍的原因可能是出血所致占位效应，或是癫痫发作后的残留症状。

4. 头痛：伴发于BAVM的头痛没有特异性表现，多数病例很可能为BAVM与其他原因导致的头痛偶然同时出现。

5. 偶然发现（10%～20%）：随着MR设备的普及，因其他原因接受脑MRI或CT检查而确诊的无症状BAVM患者比例呈上升趋势。

二、自然病史颅内出血是BAVM最常见且最具危害的发病方式，是制定治疗决策的关键因素。

临床工作中需综合考虑出血危险因素以预测BAVM的出血风险。

推荐意见1：明确BAVM的出血风险有助于制定合理的治疗策略，出血病史是BAVM出血事件的最强预测因素。

脑衰老及神经退行性病变中的铁代谢（综述）铁离子涉及脑内许多基础生理进程，包括氧的运输、DNA合成、线粒体呼吸、髓磷脂合成以及神经递质的合成与代谢。

而正常的铁代谢是维持脑正常生理功能所必须的，一旦铁代谢异常，将会产生羟基自由基，氧化脂质、蛋白质、碳水化合物以及DNA，最终导致细胞损伤。

近日，柳叶刀杂志子刊上发表了一篇最新综述，旨在阐述正常脑衰老过程中，铁的分布情况。

另外对常见的神经退行性病变（阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症），以及不常见的紊乱性疾病（弗里德赖希共济失调、原血浆铜蓝蛋白缺乏症、神经铁蛋白变性病、亨廷顿症、不宁腿综合症）中，铁代谢的改变进行总结；并且评估了铁螯合剂作为上述疾病潜在治疗方案的可行性；最终，探讨高磁场MRI在脑内铁分布研究中的进展情况。

具体内容如下：细胞内铁的调节一．外周铁吸收一些细胞（巨噬细胞、肝细胞等）通过膜铁转运蛋白，以亚铁的形式释放铁；继而被血浆铜蓝蛋白（亚铁氧化酶的一种）氧化，并且结合到转铁蛋白上。

在肠细胞内，正膜铁转运辅助蛋白，具有类似于铜蓝蛋白的作用。

表一：文中所涉及相关术语的详细介绍外周细胞摄取铁的过程，可能涉及肠细胞内的转铁蛋白（TFR1）受体1复合物，然后铁通过二价金属离子转运体1（DMT1），从内涵体进入细胞质内。

铁进入细胞内可变铁池后，其中一部分结合成含铁蛋白（进行线粒体能量代谢）或以铁蛋白的形式存储；另外，铁还可以存储于溶酶体铁蛋白与含铁血黄素内。

膜铁转运蛋白运将亚铁转出细胞（肝细胞、肠细胞、巨噬细胞），以结合到循环的转铁蛋白。

铁调素通过与膜铁转运蛋白的相互作用，可调节系统铁代谢。

在铁含量丰富时，导致膜铁转运蛋白内化与降解，从而阻止铁从细胞运出；当循环铁浓度降低时，铁调素合成减少，铁继续通过膜铁转运蛋白转出细胞。

许多哺乳动物组织（如肝细胞、巨噬细胞），通过TFR1、DMT1、转铁蛋白以及膜铁转运蛋白mRNA翻译水平调节细胞铁代谢。

而两种细胞内“铁感应分子”，铁调节蛋白（IRPs）IRP1与IRP2，转录后调节铁代谢。