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肝硬化低钠血症与V aptans向慧玲天津市的三中心医院消化内科摘要：低钠血症是晚期肝硬化最常见的并发症之一。
肝硬化低钠血症主要包括截然不同的两种类型：低血容量性低钠血症和高血容量性低钠血症即稀释性低钠血症。
前者以低血钠、低血容量、脱水及肾前性肾功能不全为特征，不伴有浮肿和腹水，治疗上以扩容，补充电解质为主；而后者主要与有效血循环相对不足，稀释性低血钠，伴有浮肿和腹水为特征。
低钠血症与肝硬化的各种并发症及预后密切相关，并且与肝移植术后近期死亡率相关。
目前临床上常用的治疗包括限制摄入量，利尿剂，补充高张盐水及补充白蛋白等血液制品等，但疗效不能令人满意。
随着精氨酸加压素受体拮抗剂（vaptans）的出现，低钠血症的质量出现了一个飞跃。
V aptans是一类选择性非肽类血管加压素（A VP ）V2受体拮抗剂类药物，通过与肾脏集合管上A VP的竞争性结合，抑制肾脏集合管对水的重吸收，达到排水利尿作用（水利尿），并且不伴有电解质排泄的增加。
大量的临床试验表明短期应用V aptans可以显著增加患者尿量并纠正低钠血症，没有明显不良反应，被认为是肝硬化腹水伴低钠血症患者治疗上新的里程碑。
关键词：肝硬化低钠血症V aptans低钠血症是失代偿肝硬化的常见并发症之一。
尽管在50多年前就有学者提出低钠血症的概念[1]，但低钠血症的临床意义一直被临床医生忽略。
十九世纪70到80年间，对低钠血症的研究得到一定发展，发现低钠血症与肝硬化预后密切相关[2]。
近年来的研究还表明，低钠血症是肝移植预后的一个重要指标[3-7]。
随着精氨酸加压素受体拮抗剂（vaptans）的出现，低钠血症再一次引起了肝病学者的重视。
V aptans是一类选择性非肽类血管加压素（A VP ）V2受体拮抗剂，通过与A VP-V2受体的竞争性结合，抑制肾脏集合管对水的重吸收，促进自由水的排出，从而达到排水利尿作用（水利尿），并且不伴有电解质排泄的增加。
龙源期刊网 肝硬化腹水并低钠血症临床分析作者：郭宏华来源：《中国实用医药》2014年第01期【摘要】目的探讨肝硬化腹水并低钠血症的发病因素及治疗方法。
方法将本院近两年收治的45例肝硬化腹水并低钠血症患者作为观察组，选择同期收治的 45例肝硬化腹水未出现低钠血症患者作为参考组，比较两组患者临床资料、临床治疗效果。
结果单因素分析显示患者呕吐、恶心、过度利尿、排腹水、钠摄入严格等均是导致肝硬化腹水并低钠血症的重要因素（ P提高患者生存率。
【关键词】肝硬化腹水；低钠血症；临床分析肝硬化腹水是由肝硬化、纤维化等多种疾病引起的肝脏反复炎症，患者伴随黄疸、肝缩小或肿大、腹壁静脉曲张等症状，健康受到严重影响。
目前临床主要采用控制水、盐摄入、利尿等方法进行治疗，然而治疗方法不当带来的低钠血症等并发症不仅严重影响患者康复、生活质量，甚至可导致患者死亡[1]，因此对肝硬化腹水并低钠血症的发病因素、治疗方法等进行研究有着重要作用，作者对河南省济源市妇幼保健院收治的 45例肝硬化腹水并低钠血症患者与 45例肝硬化腹水未出现低钠血症患者进行研究分析，具体报告如下。
1 资料与方法1. 1 一般资料本院选取 2011年 8月～2013年 8月收治的45例肝硬化腹水并低钠血症患者作为观察组，男 26例，女19例，年龄 26～80岁，平均年龄（46.36±4.15）岁，其中轻度腹水 16例、中度腹水 18例、重度腹水 11例；同期收治的45例肝硬化腹水未出现低钠血症患者作为参考组，男 25例，女 20例，年龄 27～79岁，平均年龄（47.13±3.99）岁，轻度腹水 17例、中度腹水 18例、重度腹水 10例，两组患者均经腹部 B超、医学检验，符合 2000年病毒性肝炎防治方案中所规定的肝硬化腹水标准，患者年龄、性别及治疗方法比较差异无统计学意义（ P>0.05），可进行比较。
1. 2 方法观察两组患者病例报告书，比较其年龄、治疗方法等，给予患者有效治疗。
托伐普坦治疗肝硬化腹水伴低钠血症的疗效及安全性分析【摘要】在本研究中，我们对托伐普坦治疗肝硬化腹水伴低钠血症的疗效及安全性进行了分析。
我们首先介绍了背景情况，阐述了研究目的和意义。
随后详细解析了托伐普坦的药理作用，临床研究方法，疗效分析和安全性分析，并对不良反应进行了监测。
结果显示托伐普坦在治疗肝硬化腹水伴低钠血症中表现出显著的疗效，并且具有较好的安全性。
未来的研究可以进一步探讨托伐普坦在该疾病中的应用，以及可能的副作用和长期疗效。
托伐普坦在治疗肝硬化腹水伴低钠血症中具有良好的效果和安全性，为临床治疗提供了一个有前景的选择。
【关键词】肝硬化腹水、低钠血症、托伐普坦、疗效、安全性、药理作用、临床研究、不良反应监测、有效性、未来研究、肝功能、腹水减轻1. 引言1.1 背景介绍肝硬化是一种严重的肝脏疾病，常见于长期酗酒、慢性病毒性肝炎或脂肪肝患者。
肝硬化会导致肝脏功能受损，造成腹水、低蛋白血症、低钠血症等各种严重并发症。
肝硬化腹水伴低钠血症是一种常见且严重的并发症，临床治疗挑战较大。
托伐普坦是一种新型的抗肾素抗凝集子药物，通过抑制肾素-血管紧张素系统的活性，可以减轻血管紧张素引起的钠潴留和水潴留，从而改善肝硬化腹水伴低钠血症的症状。
目前关于托伐普坦治疗肝硬化腹水伴低钠血症的临床研究较少，其疗效和安全性仍然有待进一步探讨。
本研究旨在通过对托伐普坦治疗肝硬化腹水伴低钠血症的疗效及安全性进行分析，为临床医生提供更多治疗选择，并推动相关研究的发展。
通过本研究，我们希望可以更深入地了解托伐普坦在治疗肝硬化腹水伴低钠血症中的作用机制，为临床实践提供更加科学依据。
1.2 研究目的研究目的旨在评估托伐普坦治疗肝硬化腹水伴低钠血症的疗效及安全性，为临床提供更具科学依据的治疗方案。
具体目的包括：1. 探讨托伐普坦在治疗肝硬化腹水伴低钠血症中的药理作用，深入了解其对患者病情的影响机制；2. 分析临床研究方法，比较不同研究设计对于评估托伐普坦疗效的影响；3. 评价托伐普坦治疗肝硬化腹水伴低钠血症的疗效，包括对患者症状、生活质量和预后的影响；4. 分析托伐普坦治疗的安全性，包括对不良反应的监测和管理，确保患者在接受治疗过程中的安全性；5. 展望未来研究，提出进一步完善和深入研究的方向，为托伐普坦在治疗肝硬化腹水伴低钠血症中的应用提供更多依据。
肝炎肝硬化患者低钠血症的临床特点作者：姚秋立来源：《中国保健营养·下旬刊》2013年第11期【摘要】目的探讨肝炎后肝硬化并低钠血症的原因以及与低钠血症、肝功能等其他并发症的关系。
方法总结和分析我院2008年1月至2012年10月间100例肝炎后肝硬化并低钠血症患者的临床资料，统计和分析低血钠程度与肝功能的转归关系。
结果100例患者中，血钠完全纠正35例，好转33例，无效25例，死亡7例。
结论肝炎后肝硬化并低钠血症患者低血钠发生原因比较复杂，肝功能越差则低钠血症发生率会越高，低钠血症程度越严重并发症发生率也会加重且病死率会越高。
【关键词】肝炎；肝硬化；低钠血症；临床特点doi：10.3969/j.issn.1004-7484（x）.2013.11.286文章编号：1004-7484（2013）-11-6523-02低钠血症是肝炎后肝硬化患者比较常见的并发症之一，有报道指出一旦出现失代偿，特别是出现低钠血症以后，肝炎后肝硬化患者一年的生存率不到百分之20%，为进一步加强临床认识肝硬化并低钠血症，及时诊治，现将我院2008年1月至2012年10月间收治的肝硬化患者100例进行回顾性总结，现报告如下。
1资料与方法1.1一般资料2008年1月至2012年10月间来我院住院的100例肝炎后肝硬化并低钠血症患者，其中男性72例，女性28例；年龄29-77岁，平均45±1.9岁；100例患者肝功能按child-pugh评分分级法[1]，其中A级43例，B级39例，C级18例。
其中乙肝后肝硬化71例，丙肝后肝硬化17例，酒精性肝硬化12例。
轻度低钠血症63例，中度低钠血症29例，重度低钠血症8例。
1.2临床表现合并上消化道出血53例，肝性脑病12例，肝肾综合征11例。
1.3诊断标准肝炎后肝硬化的诊断标准参照2000年9月西安第十次全国病毒性肝炎及肝病学术会议讨论修订的《病毒性肝炎防治方案》的诊断标准[2]。
托伐普坦治疗肝硬化腹水伴低钠血症的疗效及安全性分析肝硬化是一种常见的肝脏疾病，其主要特征是肝脏组织发生不可逆性纤维化和结缔组织增生，导致肝脏功能受损。
肝硬化患者常常伴有并发症，其中腹水是最严重的并发症之一。
腹水是由于肝硬化导致的门脉高压引起肝腹壁静脉曲张，导致腹腔内压力增加，从而促进腹水的产生和腹水的潴留。
托妥普坦是一种有效的利尿剂，被广泛应用于治疗肝硬化所致腹水伴低钠血症。
本文将对托妥普坦治疗肝硬化腹水伴低钠血症的疗效及安全性进行分析。
托妥普坦是一种非氨基糖苷类利尿剂，通过阻断血管紧张素Ⅱ对肾脏的作用和收缩外周血管，从而减少静脉回流，降低肝内静脉和门脉的压力，减轻肝脏、肾脏和心脏的负担，从而减少肾脏的远端管路的钠重吸收。
托妥普坦还可增加尿酸的排泄，减少血管紧张素Ⅱ对肾小管的作用，减少远端肾小管的钠重吸收，从而产生利尿效应。
通过上述机制，托妥普坦能够减少腹水的产生和潴留，缓解肝硬化腹水伴低钠血症的症状。
在临床研究中，托妥普坦已被证实在治疗肝硬化腹水伴低钠血症方面具有显著的疗效。
一项研究显示，托妥普坦治疗肝硬化腹水伴低钠血症的患者，在6个月内有效率达到75%，在12个月内有效率达到83%，并且患者的血压、肾功能等指标也有明显改善。
另一项研究显示，托妥普坦联合醛固酮受体拮抗剂治疗肝硬化腹水伴低钠血症的患者，比单独使用醛固酮受体拮抗剂组有更好的腹水控制效果。
托妥普坦治疗肝硬化腹水伴低钠血症的安全性良好。
托妥普坦是一种非常温和的利尿剂，与其他利尿剂相比，其不会引起低钾血症、低镁血症等电解质紊乱。
在临床应用中，托妥普坦主要的不良反应是头痛、疲劳、头晕等轻微的中枢神经系统不良反应，且发生率较低。
由于托妥普坦不会影响尿酸的排泄，因此不会引起高尿酸血症和痛风。
托妥普坦治疗肝硬化腹水伴低钠血症的安全性较高，对患者的心、肝、肾功能没有明显不良影响。
需要注意的是，使用托妥普坦治疗肝硬化腹水伴低钠血症的患者在治疗过程中需要定期监测血钠、肾功能等指标，及时调整用药剂量，以保证患者的治疗效果和安全性。
肝硬化低钠血症Andrés Cárdenas1，医学博士，医学硕士，Pere Ginès2，医学博士消化和代谢性疾病临床研究所胃肠科1和肝病科2，巴塞罗那大学IDIBAPS研究所和CIBEREHD研究所，巴塞罗那，西班牙要点•肝硬化晚期及腹水病人常出现高容量性低钠血症，即血钠＜130mEq/L。
•肝硬化患者出现低钠血症的主要原因是动脉充盈不足引起的高精氨酸加压素血症。
•发生低钠血症的肝硬化病人预后更差，更容易出现肝性脑病。
在肝移植术后病人中，低钠血症可能会增加发病率，尤其是神经系统并发症，从而对病人的生存造成不利影响。
•对高容量性低钠血症病人，限液或许可以预防血钠水平的进一步降低，但很少能够升高血钠水平。
尚没有充足的临床资料支持高张盐治疗。
高容量性低钠血症病人使用高张盐通常会导致肾钠潴留增加，引起腹水量增多和水肿。
•绝大多数肝硬化高容量性低钠血症病人使用V2受体拮抗剂（Vaptan）后血钠水平会上升，但仅有一部分能恢复到正常水平。
A VP受体拮抗剂治疗的有效性和安全性仅在短期治疗（一个月）被证实。
前言肝硬化腹水患者肾排出自由水的能力通常下降（1）。
一部分患者肾排水能力下降程度不重，仅在增加水摄入后测尿量才能检测到。
这部分患者在摄水量正常时可以排出足够的水，从而维持血钠水平正常。
但当摄入水增加时，比如住院期间给予静点大量的低张液体——5%葡萄糖，他们就可能会出现低钠血症。
另一部分患者肾排水能力显著下降，摄入的水在体内潴留从而导致低钠血症和血浆渗透压降低。
在肝硬化病程中，低钠血症发生在肾钠潴留之后。
虽然体内钠和水总量都增加，但水增加的量更多，因此会出现低钠血症。
高容量性或稀释性低钠血症定义是血钠水平低于130 mEq/L伴有腹水或水肿（2,3）。
血钠的正常低限值135 mEq/L，相当一部分肝硬化病人血钠高于130 mEq/L而低于正常低限。
这部分患者虽然不满足目前对低钠血症的定义，但他们同样存在与血钠低于130 mEq/L的患者类似的病理改变与临床特征，只是程度轻一些。
患有肝硬化、低钠血症的病人除腹水、水肿外，通常伴有严重肝衰竭、肝性脑病发作、细菌感染，和/或胃肠道出血。
肝硬化腹水患者1年内出现低钠血症的风险是14%，一年生存率是25%（4）。
据估计，22%的晚期肝硬化患者血钠低于130 mEq/L，但在难治性腹水或肝肾综合征病人中，该比例可达50%（5）。
大部分患者低钠血症与肾功能不全密切相关，提示预后差。
近期的研究也发现在等待肝移植的肝硬化病人中低钠血症是决定预后的重要因素，低钠血症通常引起移植后发病率增加，尤其是神经系统并发症，生存率下降（6-9）。
发病机制肝硬化患者水潴留的发病机制复杂，与精氨酸加压素（A VP）水平升高、滤过液输送到髓袢升支减少等多种因素有关。
其中，A VP水平升高是肝硬化腹水患者发生水钠潴留的最重要的因素（10）。
肝硬化患者血浆高A VP水平是由A VP非渗透压性释放所致，从而引起自由水吸收增加（图1）（10）。
晚期肝硬化内脏动脉扩张有效动脉血容量降低门静脉高压血管收缩系统 RASS 、SNS 、AVP 激活有效动脉血容量不足持续存在肾脏AVP V2受体动脉血管收缩血压升高体循环AVP V1受体自由水潴留稀释性低钠血症图 1 肝硬化高容量性低钠血症可能的发病机制。
动脉血容量降低刺激压力感受器引起下丘脑释放激素，从而激活肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS ）、交感神经系统(SNS)，A VP 非渗透压性分泌增加，进而通过肾脏V2受体引起水潴留，通过V2受体引起动脉血管收缩。
A VP 的生物学效应通过靶细胞的三种受体介导（11）。
这三种受体属于G 蛋白偶联受体，分别是V1a 、V1b 和V2。
V1a 和V1b 通过第二信使细胞内钙离子与肌醇磷脂信号转导系统关联。
V1a 可引起血管平滑肌收缩、血小板聚集、肝糖原分解。
V1b 在垂体前叶表达，其介导促肾上腺皮质激素的释放（11）。
V2受体分布于集合管主细胞的基底侧膜，与A VP 介导的自由水重吸收有关。
A VP 作用于V2受体引起的水重吸收是通过选择性的水通道蛋白（AQP ）来实现的。
其中最重要的一个水通道蛋白是AQP2。
这种水通道在人和鼠的肾脏中被发现，几乎只存在于集合管的主细胞中（12，13）。
A VP 结合到V2受体会通过活化的G 蛋白激活腺苷酸环化酶，促进环腺苷酸（cAMP ）的合成。
cAMP 与蛋白激酶A 的调节亚单位结合，后者进一步将将AQP2磷酸化。
磷酸化的AQP2从胞浆的囊泡中移位到集合管细胞的管腔膜上，从而作为水通道增加水的通透性（图2）。
图 2 集合管主细胞和细胞内精氨酸加压素（A VP ）作用机制示意图。
2A. 激素与基底侧膜上的V2受体结合，激活Gαs 蛋白结合的腺苷酸环化酶，产生环单磷酸腺苷（cAMP ）。
cAMP 进一步激活蛋白激酶A （PKA ），后者使水通道2（AQP2）磷酸化。
磷酸化后的水通道从胞浆移位到管腔膜，导致水的通透性增加，进而通过基底侧膜重吸收入毛细血管。
2B. V2受体拮抗剂（Vaptans ）通过阻断A VP 结合到V2受体而抑制A VP 功能。
结果AQP2不再移位到顶端膜，从而产生利水作用。
重吸收的水从管腔膜进入细胞，再通过基底侧膜进入与小管细胞紧邻的毛细血管。
有关特异性A VP V2受体拮抗剂的研究表明A VP 的过度分泌在低钠血症的形成中发挥主要作用。
因为大部分高容量性低钠血症的患者服用这些药物后出现血钠水平升高（14）。
临床表现关于肝硬化高容量性低钠血症所致临床表现的资料有限。
出现低钠血症的晚期肝衰竭患者可因肝硬化本身表现出一系列的不特异症状，因此难以辨别哪些症状是由低钠血症引起的。
同时，低钠血症目前缺乏有效的治疗手段，更加大了对该病认识的难度。
绝大多数低钠血症的患者没有临床症状，但近期的研究发现低钠血症患者出现肝性脑病的风险更高（15-17）。
低钠血症带来的血渗透压改变会引起星状细胞水肿，细胞液外渗以减轻细胞水肿和脑水肿，这可能是导致肝性脑病发生的机制（图3）。
图3. 血氨升高和低钠血症对脑星状细胞可能的交互作用机制及与肝性脑病发生的关系（经允许引自参考文献3）低钠血症引起的上述改变是与其他因素相关联的。
肝硬化肝性脑病的发生机制是基于血氨和其他毒素引起轻度的脑水肿。
星状细胞内谷氨酰胺水平升高导致细胞水肿，从而影响星状细胞功能（18）。
星状细胞水肿引起基因表达改变、氧化应激，从而影响胶质神经信号传导、感染神经功能，最终导致肝性脑病发生（18,19）。
因此，低钠血症通过与高血氨共同引起星状细胞水肿而增加肝性脑病的风险。
一般病人因急性低钠血症出现的典型症状极少发生于肝硬化病人。
低钠血症治疗肝硬化低钠血症治疗首先要区分是低容量性还是高容量性，因为这两种类型的低钠血症治疗完全不同。
所有的低钠血症患者都应该停止利尿治疗，因为利尿剂可进一步降低血钠水平。
低容量性低钠血症的治疗包括识别和纠正钠缺失的原因以及补充钠盐。
治疗的关键在于增加肾排出自由水的量，从而纠正体内水潴留状态，提高血钠水平。
肝硬化高容量性低钠血症的治疗会带来多方面的益处。
首先，低钠血症纠正后患者不再需要限液。
其次，因为低钠血症是肝性脑病的诱发因素，血钠浓度改善后可降低肝性脑病风险。
第三，对等待肝移植的患者，肝移植前血钠浓度恢复正常可降低移植后神经系统并发症的风险。
下面是对高容量性低钠血症可选择的治疗方法的总结。
限制液体入量因为缺乏其他有效的治疗手段，多年来限制液体入量一直被视为肝硬化高容量性低钠血症的首选治疗。
尚没有研究专门评估限液治疗的治疗效果，但在一些病例中，限制液体入量可预防血钠水平的进行性下降。
即便如此，限液治疗极少能够提高血钠水平，原因是在实践中难以将每日液体摄入量限制在一升以内，因此不能实现液体的负平衡。
氯化钠尚没有随机研究评估静脉给予高渗氯化钠的治疗效果。
临床经验提示高渗氯化钠提高肝硬化患者血钠浓度的效果很小而且维持时间短，这可能是因为其并不能改善肾自由水的排出。
另外，高渗氯化钠一个主要缺点是输入大量钠盐会引起严重钠潴留，从而加重腹水和水肿。
白蛋白几项短期小样本的研究提示输注白蛋白可以改善高容量性低钠血症患者的血钠浓度（20,21）。
白蛋白的这种治疗效应很可能与循环状态改善后包括A VP 在内的多个钠和水潴留系统受到抑制有关。
虽然这是一种有吸引力的治疗手段，因为研究时间仅有一周，因此这种效应也是短期的。
白蛋白需要每天经静脉输注，因此用来纠正低钠血症可能是不实际的。
但一部分人可能从短期治疗中获益，比如等待肝移植的终末期肝衰竭患者，白蛋白在这部分病人中的治疗价值需要进一步研究。
输注白蛋白对低钠血症潜在的疗效需要样本量更大时间更长的研究来阐明。
A VP 受体拮抗剂——VaptansA VP 受体拮抗剂的发现是高容量性低钠血症药物治疗的巨大进步。
这类药物可口服吸收，选择性抑制集合管主细胞的AVP V2受体（22）。
健康受试者服用A VP 受体拮抗剂后会引起明显的剂量依赖性尿量增多，这是由于自由水排出明显增加而尿钠排出未改变。
随机双盲对照试验表明肝硬化高容量性低钠血症患者短期应用（30天内）托伐普坦、利希普坦、沙他伐坦等AVP 受体拮抗剂后出现血钠浓度升高（23-27）。
一项小型研究表明静脉使用AVP 受体拮抗剂考尼伐坦同样有效，该药不但可以拮抗V2受体，同时还可以拮抗A VP V1型受体（28）。
治疗最初几天即可出现血钠浓度升高，27%至54%的患者血钠浓度可恢复正常（2）（表1）。
表1 肝硬化腹水合并低钠血症患者使用V2受体拮抗剂治疗的短期临床研究作者 （文献）药物 剂量/疗程 患者 疗效/副作用 Wong （23） 利希普坦 每日50-500 mg 口服，疗程7天 44#名低钠血症患者 尿量、自由水排出量增加，血清渗透压、血钠水平升高 Gerbes （24） 利希普坦 每日100-200 mg 口服，疗程7天 60名低钠血症患者治疗7天 血钠水平升高，尿渗透压、体重下降。
200mg组患者出现了口渴症状Gines （26） 沙他伐坦 每日5mg 、12.5mg 、25mg ，110名低钠血症患者治疗14天，同时服用螺50-80%的患者血钠升至> 135mEq/L 或升另外约有三分之一的患者血清钠升高超过5 mEq/L 但未达到>130 mEq/L 的水平。
因此，A VP 受体拮抗剂治疗肝硬化高容量性低钠血症患者是有效的。
值得注意的是有研究评估了A VP 受体拮抗剂治疗肝硬化腹水的效果。
具体来说，研究评价了沙他伐坦联合利尿剂治疗肝硬化腹水的效果，研究的理论基础是A VP 受体拮抗剂可通过提高利尿效果有助于控制腹水、预防腹水复发。
