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第7期张秀花，等:盐酸诺拉曲塞细菌内毒素检查方法学研究-39-盐酸诺拉曲塞细菌内毒素检查方法学研究张秀花，刘艳平，夏忠民（荷泽市食品药品检验检测研究院，山东荷泽274000）摘要：目的:建立盐酸诺拉曲塞的细菌内毒素检查法。
方法:按照《中国药典》2020年版四部通则1143,采用两个不同厂家的鲎试剂对3批样品进行干扰预试验和干扰试验。
结果:盐酸诺拉曲塞细菌内毒素限值确定为2.0EU-mg-1，最小有效稀释浓度为0.125mg-mL-1,用灵敏度为0.25EU-mL-1的鲎试剂进行干扰试验，Es在0.5-2X范围内，且Et在0.5-2Es范围内，供试品无干扰作用。
结论：本法适用于盐酸诺拉曲塞的细菌内毒素检查。
关键词:盐酸诺拉曲塞;细菌内毒素检查;干扰试验中图分类号:TQ460.7文献标识码：A文章编号：1008-021X（2021）07-0039-03Study on Bacterial Endotoxin Test for Nolatrexil HydrochlorideZhang Xiuhua,Liu Yanping,Xia Zhongmin(Heze Institute of Food and Drug Inspection，Heze274000，China)Abstract:Objective:to establish a bacterial endotoxin test for nolatrexed hydrochloride.Methods:According to the bacterial endotoxins test method1143in the2020edition of the Chinese Pharmacopoeia,the interference pre-test and interference test were carried out on three batches of samples with limulus reagent from two different manufacturers.Results:The limit of bacterial endotoxin was2.0EU-mg-1,the minimum effective dilution was0.125mg-mL-1,the interference test was carried out by Tal with sensitivity of0.25EU-mL-1,Es was in the range of0.5-2X,Et was in the range of0.5-2Es,the test solution has no interference effect.Conclusion:This method is suitable for the detection of bacterial endotoxin in nolatrexil hydrochloride.Key words:nolatrexed hydrochloride;bacterial endotoxin test;interference test盐酸诺拉曲塞二水合物（nolatrexed dihydrochloride dihydrate,1盐酸盐二水合物），化学名为2-氨基-6-甲基-5-（4 -毗啶硫基）-4（1H）-喹唑啉酮二盐酸盐二水合物，是美国Agouron公司发现的胸苷酸合成酶（thymidylate synthase, TS）抑制剂[1]，后由美国Eximias公司进行用于治疗无法手术的肝癌的皿期临床研究[2-3],目前国内尚无盐酸诺拉曲塞细菌内毒素检查的报道。
盐酸恩丹司琼氯化钠注射液细菌内毒素检查法标准研究
王凤茹;韩文华;武少馨
【期刊名称】《中国药品标准》
【年(卷),期】2004(5)1
【摘要】目的:建立盐酸恩丹司琼氯化钠注射液细菌内毒素的检查方法.方法:按中国药典2000年版二部附录XIE、XIXF进行实验和结果判断.结果:用标示量灵敏度为0.25EU/ml的鲎试剂,盐酸恩丹司琼氯化钠注射液在最大有效稀释倍数10倍时,使用两个厂家鲎试剂对细菌内毒素检查均无干扰作用.3批盐酸恩丹司琼氯化钠注射液细菌内毒素量均小于2.5EU/ml.结论:本品可以用细菌内毒素检查法(凝胶法)控制细菌内毒素限值.
【总页数】3页(P63-64,17)
【作者】王凤茹;韩文华;武少馨
【作者单位】河北省药品检验所,石家庄,050011;河北省药品检验所,石家
庄,050011;河北省药品检验所,石家庄,050011
【正文语种】中文
【中图分类】R9
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苏世云;王明丽
3.盐酸尼卡地平氯化钠注射液细菌内毒素检查法的研究 [J], 王向东;艾红玲;邓萍;徐卫国
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5.盐酸尼卡地平氯化钠注射液细菌内毒素检查法的研究 [J], 王向东[1];艾红玲[1];邓萍[1];徐卫国[2]
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细菌内毒素检查SOP（动态浊度法）1．目的为规范细菌内毒素含量测定的操作，特制定本SOP。
2．范围本SOP适用于细菌内毒素含量测定的操作。
3．定义3.1.动态浊度法是检测反应混合物的浊度到达某一预先设定的吸光度所需要的反应时间，或是检测浊度增加速度的方法。
3.2.细菌内毒素国家标准品系自大肠埃希菌提取精制而成，用于标定、复核、仲裁鲎试剂灵敏度和标定细菌内毒素工作标准品的效价。
3.3.细菌内毒素工作标准品系以细菌内毒素国家标准品为基准标定其效价，用于试验中的鲎试剂灵敏度复核、干扰试验及各种阳性对照。
3.4.细菌内毒素检查用水系指内毒素含量小于0.015 EU/ml（用于凝胶法）或0.005 EU/ml （用于光度测定法）且对内毒素试验无干扰作用的灭菌注射用水。
4．职责4.1.QC负责本规程的起草、修订、培训及执行。
4.2.QA、QC组长、质量管理部经理负责本规程的审核。
4.3.质量负责人/质量受权人负责本规程的批准。
4.4.QA负责本规程执行的监督。
5．引用标准《中华人民共和国药典》2020年版三部。
6．材料6.1.仪器设备细菌内毒素测定仪、漩涡混合器、干烤箱6.2.试剂及溶液6.2.1.鲎试剂6.2.2.细菌内毒素工作标准品：国家标准品或经过国家标准品标定的工作标准品。
6.2.3.细菌内毒素检查用水：内毒素含量应小于0.005EU/ml。
6.3.使用的器具移液器、无热原稀释管和反应管、无热原枪头。
7．流程图无8．程序8.1.原理细菌内毒素能激活鲎试剂(TAL)中的酶系统，使凝固酶原变成凝固酶，进而凝固酶再激活其中的凝固蛋白原变成凝固蛋白，呈现凝胶反应，动态浊度法是检测反应混合物的浊度到达某一预先设定的吸光度所需要的反应时间，计算内毒素浓度与反应时间关系的双对数标准曲线，利用标准曲线对供试品的内毒素含量进行定量测定。
8.2.试验前准备8.2.1.采样管用硅胶塞塞口，经180℃干烤2小时，除内毒素备用。
药典三部版通则细菌内毒素检查法标准化工作室编码[XX968T-XX89628-XJ668-XT689N]1143 细菌内毒素检查法本法系利用鲎试剂来检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素，以判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法。
细菌内毒素检查包括两种方法，即凝胶法和光度测定法，后者包括浊度法和显色基质法。
供试品检测时，可使用其中任何一种方法进行试验。
当测定结果有争议时，除另有规定外，以凝胶限度试验结果为准。
本试验操作过程应防止内毒素的污染。
细菌内毒素的量用内毒素单位（EU）表示，1EU与1个内毒素国际单位（IU）相当。
细菌内毒素国家标准品系自大肠埃希菌提取精制而成，用于标定、复核、仲裁鲎试剂灵敏度、标定细菌内毒素工作标准品的效价，干扰试验及检查法中编号B和C溶液的制备、凝胶法中鲎试剂灵敏度复核试验、光度测定法中标准曲线可靠性试验。
细菌内毒素工作标准品系以细菌内毒素国家标准品为基准标定其效价，用于干扰试验及检查法中编号B和C溶液的制备、凝胶法中鲎试剂灵敏度复核试验、光度测定法中标准曲线可靠性试验。
细菌内毒素检查用水应符合灭菌注射用水标准，其内毒素含量小于0.015EU/ml（用于凝胶法）或0.005EU/ml（用于光度测定法），且对内毒素试验无干扰作用。
试验所用的器皿需经处理，以去除可能存在的外源性内毒素。
耐热器皿常用干热灭菌法（250℃、30分钟以上）去除，也可采用其他确证不干扰细菌内毒素检查的适宜方法。
若使用塑料器皿，如微孔板和与微量加样器配套的吸头等，应选用标明无内毒素并且对试验无干扰的器具。
供试品溶液的制备某些供试品需进行复溶、稀释或在水性溶液中浸提制成供试品溶液。
必要时，可调节被测溶液（或其稀释液）的pH值，一般供试品溶液和鲎试剂混合后溶液的pH值在6.0～8.0的范围内为宜，可使用适宜的酸、碱溶液或缓冲溶液调节pH值。
酸或碱溶液须用细菌内毒素检查用水在已去除内毒素的容器中配制。
细菌内毒素检查—凝胶法标准操作程序1.简述本操作程序主要参照BP 2003 Appendix XIV C. Test for bacterial endotoxins中MethodA.Gel-clot method: limit test和Method B. Gel-clot method: semi-quantitative test以及《中国药典2010版附录ⅹⅡE细菌内毒素检查法》中凝胶法，结合实验室自身条件编写而成。
2.安全注意事项由于细菌内毒素对人体有毒害作用，且鲎试剂对人的危害作用尚不明确。
因此实验过程中一定要做好防护措施。
3.检验目的检验供试品中的的细菌内毒素，以判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定。
4.检验原理本操作程序通过鲎试剂与内毒素产生凝集反应的原理来定性检测或半定量检测内毒素。
5.供试品溶液的制备某些供试品需进行复溶、稀释或在水性溶液中浸提制成供试品溶液。
一般要求供试品溶液的pH 值在6.0～8.0的范围内。
对于过酸、过碱或本身有缓冲能力的供试品，需调节被测溶液（或其稀释液）的pH 值，可使用酸、碱溶液或适宜的缓冲液调节pH 值。
酸或碱溶液须用细菌内毒素检查用水在已去除内毒素的容器中配制。
缓冲液必须经过验证不含内毒素和干扰因子。
6.供试品细菌内毒素的限值(L)药典有明确规定的按照药典规定值，如无规定需经计算得出，具体计算方法见各药典。
7.供试品最大有效稀释倍数(MVD)和最小有效稀释浓度的确定(MVC)最大有效稀释倍数是指在试验中供试品溶液被允许达到稀释的最大倍数( 1→MVD )，在不超过此稀释倍数的浓度下进行内毒素限值的检测。
用以下公式来确定MVD，MVD=cL /λ。
式中L 为供试品的细菌内毒素限值；c 为供试品溶液的浓度，当L 以EU / ml 表示时，则c为1ml / ml ，当L 以EU / mg 或EU / U 表示时，c的单位需为mg / ml 或U / ml。
盐酸左氧氟沙星注射液细菌内毒素检查方法的研究
秦继红;顾炳仁
【期刊名称】《中华临床医药杂志》
【年(卷),期】2002(003)015
【摘要】目的:为了寻求使用鲎试剂测试盐酸左氧氟沙星注射液中的细菌内毒素的方法.方法:按中国药典2000年版二部收载的细菌内毒素检查法进行试验.结果:当样品作150倍稀释时盐酸左氧氟沙星注射液对鲎试剂的凝集反应未见干扰作用,测试结果与家兔热原法一致:且均符规定.结论:可以用细菌内毒素检查法替代家兔热原法来控制盐酸左氧氟沙星注射液的质量.
【总页数】2页(P46-47)
【作者】秦继红;顾炳仁
【作者单位】苏州市药品检验所,215002;苏州市药品检验所,215002
【正文语种】中文
【中图分类】R9
【相关文献】
1.盐酸左氧氟沙星注射液细菌内毒素检查法的研究 [J], 陶胜源;魏萍;狄亚敏
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3.盐酸奥普力农注射液细菌内毒素检查方法的研究 [J], 焉媛媛;赵志龙;林鹏;王秀英
4.盐酸诺拉曲塞细菌内毒素检查方法学研究 [J], 张秀花;刘艳平;夏忠民
5.长春西汀原料药细菌内毒素检查方法学研究 [J], 陈晨;裴宇盛;杜颖;蔡彤;高华
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1143 细菌内毒素检查法本法系利用鲎试剂来检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素，以判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法。
细菌内毒素检查包括两种方法，即凝胶法和光度测定法，后者包括浊度法和显色基质法。
供试品检测时，可使用其中任何一种方法进行试验。
当测定结果有争议时，除另有规定外，以凝胶限度试验结果为准。
本试验操作过程应防止内毒素的污染。
细菌内毒素的量用内毒素单位（EU）表示，1EU与1个内毒素国际单位（IU）相当。
细菌内毒素国家标准品系自大肠埃希菌提取精制而成，用于标定、复核、仲裁鲎试剂灵敏度、标定细菌内毒素工作标准品的效价，干扰试验及检查法中编号B和C溶液的制备、凝胶法中鲎试剂灵敏度复核试验、光度测定法中标准曲线可靠性试验。
细菌内毒素工作标准品系以细菌内毒素国家标准品为基准标定其效价，用于干扰试验及检查法中编号B和C溶液的制备、凝胶法中鲎试剂灵敏度复核试验、光度测定法中标准曲线可靠性试验。
细菌内毒素检查用水应符合灭菌注射用水标准，其内毒素含量小于0.015EU/ml（用于凝胶法）或0.005EU/ml（用于光度测定法），且对内毒素试验无干扰作用。
试验所用的器皿需经处理，以去除可能存在的外源性内毒素。
耐热器皿常用干热灭菌法（250℃、30分钟以上）去除，也可采用其他确证不干扰细菌内毒素检查的适宜方法。
若使用塑料器皿，如微孔板和与微量加样器配套的吸头等，应选用标明无内毒素并且对试验无干扰的器具。
供试品溶液的制备某些供试品需进行复溶、稀释或在水性溶液中浸提制成供试品溶液。
必要时，可调节被测溶液（或其稀释液）的pH值，一般供试品溶液和鲎试剂混合后溶液的pH值在6.0～8.0的范围内为宜，可使用适宜的酸、碱溶液或缓冲溶液调节pH值。
酸或碱溶液须用细菌内毒素检查用水在已去除内毒素的容器中配制。
缓冲液必须经过验证不含内毒素和干扰因子。
内毒素限值的确定药品、生物制品的细菌内毒素限值（L）一般按以下公式确定：L=K/M式中 L为供试品的细菌内毒素限值，一般以EU/ml、EU/mg或EU/U （活性单位）表示；K为人每千克体重每小时最大可接受的内毒素剂量，以EU/（kg·h）表示，注射剂K=5 EU/（kg·h），放射性药品注射剂K=2.5 EU/（kg·h），鞘内用注射剂K=0.2 EU/（kg·h）；M为人用每千克体重每小时的最大供试品剂量，以ml/（kg·h）、mg/（k g·h）或U/（kg·h）表示，人均体重按60kg计算，人体表面积按1.62㎡计算。
内毒素检测标准及方法
内毒素检测的标准及方法主要包括以下几个方面：
检测标准：
1.细菌内毒素检查包括两种方法，即凝胶法和光度测定法，后者包括浊度法和显
色基质法。
供试品检测时，可使用其中任何一种方法进行试验。
当测定结果有争议时，除另有规定外，以凝胶法结果为准。
2.细菌内毒素的量用内毒素单位（EU）表示，1EU与1个内毒素国际单位（IU）
相当。
检测方法：
内毒素检测主要使用鲎试验法，这是国际上至今为止检测内毒素最好的方法，具有简单、快速、灵敏、准确的特点，被欧美药典及我国药典定为法定内毒素检查法，并已被世界各国所采用。
鲎试剂按实验方法可分为凝胶法、动态浊度法、终点浊度法、动态显色法、终点显色法。
其中凝胶法操作简单、经济，不需要专用测定设备，可以进行定性或半定量测定。
请注意，进行内毒素检测时应严格遵守相关标准和操作规范，确保结果的准确性和可靠性。
盐酸法舒地尔注射液细菌内毒素检查方法学研究
发表时间：
2013-11-07T14:29:32.030Z 来源：《医学与法学》2013年第3期供稿 作者： 权晓丹 刘丽英
[导读] 改善及预防蛛网膜 下腔出血术后的脑血管痉挛及随之引起的脑缺血症状。
权晓丹
刘丽英
(
黑龙江三元阳普医药有限公司)
【摘 要】目的：建立盐酸法舒地尔注射液细菌内毒素检查的方法学研究。方法：参照2010 年版《中国药典(二部)》细菌内毒素检查法
进行试验。结果：样品经稀释后对
内毒素检查无干扰，将细菌内毒素限值定为0.5EU/ml，可以选择灵敏度0.25Eu/ml 的鲎试剂进行内毒素
检查。结论：样品在最大稀释倍数内对内毒素检查无干扰。
【关键词】盐酸法舒地尔注射液；细菌内毒素检查法干扰试验
盐酸法舒地尔是一种蛋白激酶抑制剂即细胞内钙离子拮抗剂。改善及预防蛛网膜 下腔出血术后的脑血管痉挛及随之引起的脑缺血症
状。
国际医学专家在病理研究中发现，抑制患者组织内的Rho 激酶异常活跃是治疗心 脑血管疾病的关键，成为国际上的研究热点，盐酸法
舒地尔注射液是国际上唯一一个
已经上市的Rho 激酶抑制剂，由日本旭化成制药株式会社研制成功，1995 年6 月在日 本上市，商品名为
“
依立卢”，规格2ml:30mg。
盐酸法舒地尔注射液在我国研究起步于1997 年，天津市药物研究院和天津红日药 业公司合作研究，并获得国家科技部科技型企业创
新基金支持，于
2004 年获得了国家 二类新药证书，商品名“川威”。目前国内标准[1]采用家兔法进行热原检查，由于细菌 内毒素检查法具
有灵敏、快速、操作简便、结果准确等优点。因此我们参考《中国药
典(二部)》细菌内毒素检查法[2]，对盐酸法舒地尔注射液进行细菌内
毒素检查的可行
性进行研究，报道如下。
1.
实验材料及仪器
鲎试剂：湛江安度斯生物有限公司生产，批号：1010112(灵敏度0.25EU/ml，规 格0.1ml)、批号：1008202(灵敏度0.125EU/ml，规格
0.1ml)
。
细菌内毒素检查用水：湛江安度斯生物有限公司生产，批号1005240，规格5ml。 细菌内毒素工作标准品：批号201070，效价120EU/
支，中国药品生物制品检定
所生产。
旋涡混合器：XW-80A 型，厂家：上海医大仪器厂。 电热恒温水浴锅：DK-98-Z 型，厂家：天津泰斯特仪器有限公司。
2.
试验方法和结果
2.1
灵敏度复核试验 将细菌内毒素工作标准品用细菌内毒素检查用水溶解，轻摇，然后制成2.0λ、1.0λ、 0.5λ 和0.25λ 的细菌内毒素
工作标准品系列溶液
(每次稀释在旋涡混合器上混合30s)。 用细菌内毒素检查用水将内毒素稀释具体过程如下：
120EU+1ml
水—→120EU/ml—→2EU/ml—→1.0EU/ml(4λ)—→0.5EU/ml —→0.25EU/ml—→0.125EU/ml—→0.0625EU/ml 每一浓度
平行做
4 管，每管加入内毒素标准溶液0.1ml(同时用细菌内毒素检查用 水做2 支阴性对照管)，轻轻混匀后，封闭管口，垂直放入(37±1)℃
恒温水浴箱中，
保温(60±2)min 后观察。
结果：根据公式λc=lg-1(ΣX/4)，计算出λc=0.210 EU/ml，λc 在0.5λ～2.0λ 范围 内。因此该批号的鲎试剂灵敏度符合要求。根据公式
λc=lg-1(ΣX/4)
，计算出λc=0.105 EU/ml。λc 在0.5λ～2.0λ 范围内。
以上实验说明，批号：1010112(规格0.1ml，灵敏度0.25EU/ml)、批号：1008202(规 格0.1ml，灵敏度0.125EU/ml)的鲎试剂灵敏度符
合要求，可以进行下步试验。
2.2
限度的确定
采用公式L＝K/M(M：以成人每公斤体重每小时给药的最大剂量来计算)，本品 为注射剂，根据用法用量，成人一日2～3 次，每次
30mg
，以50～100ml 的生理盐水 或葡萄糖注射液稀释后静脉滴注，每次静滴时间约为30 分钟，注射时间不足1 小时， 按1 小时计算。
按最大静滴量100ml/ 小时计算， 中国人平均体重60kg 计算， 则M＝ 100÷60÷1=1.67ml/kg/h，故本品的细菌内毒素的理论限值：L＝
5÷1.67=3 Eu/ml
。为保 障安全用药，对于抗感染、抗肿瘤、治疗心血管疾病等重症用的药品、需联合用药的 药品，可根据计算值适当调
整，严格控制本品内毒素，规定本品的细菌内毒素的限值
L 定为：0.5Eu/ml。
2.3
预干扰试验
2.3.1
供试品溶液的制备
以鲎试剂灵敏度0.125Eu/ml 为基准，按MVD＝LC/λ＝0.5/0.125＝4 倍(C 按 1.0ml/ml 计算)，当灵敏度为λ=0.25EU/ml 时，供试品溶
液的最大稀释倍数为：
2 倍。 供试品溶液15mg/ml—→7.5mg/ml
2.3.2
内毒素溶液的稀释浓度
用细菌内毒素检查用水将内毒素稀释具体过程如下： 120EU+1ml 水—→120EU/ml—→2.0EU/ml —→1.0EU/ml—→0.5EU/ml —
→0.25EU/ml
2.3.3
含供试品及内毒素混合溶液的制备
鲎试剂灵敏度为0.25EU/ml：取供试品溶液0.1ml 与1.0 EU/ml 内毒素溶液0.1ml 以1:1 比例混合；依此方法依次制成供试品稀释倍数为
1
、2、4、8 分别与1.0EU/ml 内毒素1:1 的混合溶液作为供试品阳性对照溶液。
鲎试剂灵敏度为0.125EU/ml：取供试品溶液0.1ml 与0.5 EU/ml 内毒素溶液0.1ml 以1:1 比例混合；依此方法依次制成供试品稀释倍数
为
1、2、4、8 分别与0.5EU/ml 内毒素1:1 的混合溶液作为供试品阳性对照溶液。
2.4
样品测定
根据上述确定的稀释浓度，分别取供试品阳性对照溶液、供试品溶液、同时分别 以细菌内毒素浓度0.5 EU/ml 和0.25 EU/ml 为阳性对
照，检查用水做阴性对照。每一
个样品平行做两管，分别向上述测试溶液中加入两个不同灵敏度的鲎试剂，轻轻混匀， 37℃±1℃保温1 小
时，
1 小时后记录试验结果。
结果：依据以上实验结果，在样品稀释倍数为１倍时供试品阳性均为阳性，在稀 释倍数为4 倍(MVD)处也出现全阳性结果，表明此样
品对鲎试剂无干扰，在有效稀释
倍数范围内，可以选择灵敏度高于0.5Eu/ml 的鲎试剂对相应的样品稀释倍数做干扰试 验。
2.5
干扰试验 按中国药典2010 年版二部附录 XI E-细菌内毒素检查法进行干扰试验。 选λ=0.125EU/ml 和λ=0.25EU/ml 鲎试剂。将细
菌内毒素工作标准品分别用细菌内
毒素检查用水稀释至4λ、2λ、1λ、0.5λ 内毒素标准对照溶液(Es)。分取细菌内毒素系 列浓度分别与供试
品溶液
(稀释倍数分别为4 倍、2 倍)按1:1 的比例混合制成2λ、1λ、 0.5λ、0.25λ 的含内毒素的供试品溶液(Et)，并同时进行阴性对照及阳性
对照，
37℃±1 ℃保温1 小时，1 小时后记录试验结果。
供试品稀释过程：1 支供试品(2ml:30mg)—→15mg/ml—→7.5mg/ml 内毒素溶液的稀释浓度：120EU+1ml 水—→120 EU/ml—
→2.0EU/ml—→1.0EU/ml —→0.5EU/ml—→0.25EU/ml—→0.125EU/ml
结果：ES 在0.5λ-2λ 范围内，且Et 也在0.5ES-2λES 之间，说明供试品稀释2 倍、4 倍对检测均没有干扰。
3.
结论：
样品在最大稀释倍数内对内毒素检查无干扰，将细菌内毒素限值定为0.5EU/ml， 可以选择灵敏度高于0.5Eu/ml 的鲎试剂进行内毒素
检查。
参考文献
[1]
盐酸法舒地尔国家药品标准.WS1-(X-110)-2006Z
[2]
国家药典委员会. 中华人民共和国药典2010 年版二部.北京：化学工业出版社，附 录99.
