第六章 配合物在溶液中的稳定性
第一节 影响配合物稳定性的因素
一、概述
逐级稳定常数和积累稳定常数:
M + L = ML [M][L]
[ML]K 1=
[M][L][ML]K β11==
ML + L = ML 2
[ML][L]][ML K 22= 22212[M][L]][ML K K β==
…………… ……………… …………
二、金属离子对配合物稳定性的影响
1、具有惰性气体电子结构的金属离子
碱金属：M+
碱土金属：M2+
及：Al3+、Sc3+、Y3+、La3+
金属离子z/r越大，配合物越稳定。
例：二苯甲酰甲烷[phC(O)CH2C(O)ph]配合物的lgK1值（30℃，75%二氧六环）
M2+ lgK1
Be2+13.62
Mg2+8.54
Ca2+7.17
Sr2+ 6.40
Ba2+ 6.10
2、Irving-Williams顺序
研究发现：第四周期过渡金属离子与含O、N配位原子的配体的高自旋八面体配合物，其稳定性顺序如下：
Mn2+ < Fe2+ < Co2+ < Ni2+ < Cu2+ > Zn2+
CFSE(Dq) 0 -4 -8 -12 -6 0
e g
t2g
这称为Irving-Williams顺序，可用CFSE解释。Ni2+< Cu2+，可用Jahn-Teller效应解释。
三、配体性质对配合物稳定性的影响
1、碱性
配位原子相同，结构类似的配体与同种金属离子形成配合物时，配体碱性越强，配合物越稳定。
例：Cu2+的配合物：
配体lgK H lgK1
BrCH2CO2H 2.86 1.59
ICH2CO2H 4.05
1.91
2、螯合效应
1）螯合效应：螯合环的形成使配合物稳定性与组成和结构相似的非螯合配合物相比大大提高，称为螯合效应。
例：[Ni(NH3)6]2+lgβ6 = 8.61;
[Ni(en)3]2+lgβ3 = 18.26
稳定常数增加近1010倍。
2）螯合环的大小
5员及6员饱和环稳定性较好，且5员饱和环更为稳定。
影响EDTA 配合物稳定性的主要因素 关键词：酸效应，酸效应系数，配位效应，配位效应系数 1. 影响配位平衡的主要因素 在配位滴定中，除待测金属离子M 与Y 的主反应外，反应物M 和Y 及反应产物MY 都可能因溶液的酸度、试样中共存的其他金属离子、加入的掩蔽剂或其他辅助配位剂的存在发生副反应，从而影响主反应的进行。其综合影响如下式所示： 上面综合反应式中：L 为其他辅助配位剂，N 为共存干扰离子。 除主反应外，其他反应皆称为副反应。 由综合反应式可以看出，若反应物M 或Y 发生了副反应，则不利于主反应的进行；若反应产物MY 发生了副反应，则有利于主反应的进行。下面主要讨论对配位平衡影响较大的EDTA 的酸效应和金属离子M 的配位效应。 (1) EDTA 的酸效应及酸效应系数 如前所述，在EDTA 的七种型体中，只有Y 能与金属离子直接配位，Y 的浓度越小，越不利于MY 的形成。而Y 的浓度受H +的影响，其配位能力随H +浓度的增加而降低。这种由于溶液中H +离子的存在，使配位剂EDTA 参加主反应的能力降低的现象称为EDTA 的酸效应。其影响程度的大小可用酸效应系数来衡量。酸效应系数为EDTA 的总浓度c Y 与游离Y 的平衡浓度[Y]的比值，用符号αY （H ）表示，即： αY （H ）） ═ ][Y Y c (7-2) 式中c Y 为EDTA 的总浓度，即：c Y ═ [ Y]+[ HY]+[ H 2Y]+…+[ H 6Y] 可见αY （H ） 表示在一定pH 下，未与金属离子配位的EDTA 各种型体的总浓度是游离Y 平衡浓度的多少倍，显然αY （H ）是Y 的分布分数δY 的倒数，并可根据EDTA 的各级解离常数及溶液中的H + 浓度计算出来。 αY （H ） ═ [][][]] [ 6Y Y H ++H Y +Y Λ ═ Y δ1 经推导、整理即可得出 ： αY （H ） ═ 1+6][a K H + 5 62 ][a a K K H + … +1566][a a a K K K ΛH 显然αY （H ））值与溶液酸度有关，它随溶液pH 增大而减小，αY （H ）越大，表示 参加配位反应的Y 的浓度越小，酸效应越严重。只有当αY （H ）═1时，说明Y 没 有发生副反应。因此，酸效应系数是判断EDTA 能否滴定某金属离子的重要参数。 不同pH 时EDTA 的lg αY （H ） 值列于表7-2。
编码： 士的宁对照品变更生产厂家 验证方案 方案起草：_________________日期：年月日方案审核：__________________日期：年月日方案批准：__________________日期：年月日 陕西香菊药业集团有限公司
1.目的：确定上海诗丹德生物技术有限公司生产的士的宁对照品是否可以用于替代中检院生产士的宁对照品，用于我公司郁金银屑片以及马钱子药材、马钱子粉含量测定使用。 2.背景：由于中检院生产的士的宁对照品于2015年下半年开始断货，至今不能采购到中检院生产对照品士的宁，而我公司用于郁金银屑片、马钱子药材、马钱子粉含量测定按照《中国药典》2015年版一部必须使用到士的宁标准品，因此通过本次验证来确定上海诗丹德生物技术有限公司所生产的标准品是否可以替代中检院生产的士的宁标准品，用于我公司郁金银屑片、马钱子粉、马钱子药材的含量测定。 3. 稳定性研究： .标签：用于对照品溶液变更厂家研究的的溶液瓶上需注明“用于对照品厂家变更验证，且必须注明生产厂家、对照品批号、称量重量、配置人、配置日期等相关信息”。 .对照品溶液配制：根据《中国药典》2015年版一部郁金银屑片、马钱子粉、马钱子药材的含量测定项下对照品溶液制备方法：取士的宁对照品适量，精密称量，加三氯甲烷制成每1ml含士的宁的溶液，再精密吸取2ml，置10ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得（每1ml中含士的宁）。 .分析方法和接受标准: 3.3.1分析方法：色谱条件与系统适应性试验色谱条件与系统适应性以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈L庚烷磺酸钠与L磷酸二氢钾等量混合溶液（用10%磷酸调节pH值至）（21：79）为流动相；检测波长254nm。理论塔板数按士的宁峰计算应不低于5000。 对照品溶液的制备取士的宁对照品适量，精密称量，加三氯甲烷制成每1ml 含士的宁的溶液，再精密吸取2ml，置10ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得。（每1ml中含士的宁） 分别制备两份士的宁对照品溶液（贴上“对照品配置标签”），混匀，定容后对两份对照品溶液分析三次，三次检测峰面积数的RSD值不得过%，以中检院的士的宁对照品为对照测定上海诗丹德对照品的有效含量。通过测定含量与标示含量的差值分析是否可以替换中检院士的宁标准品。
范围：药物制剂。 责任：检验员、QA监控员、化验室主任、质保科科长、质量部负责人。 内容： 稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。 稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用1批原料药进行。加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。（2）原料药供试品应是一定规模生产的。供试品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，原料药物合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是放大试验的产品其处方与生产工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10 000片，胶囊剂至少应为10 000粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊剂型、特殊品种所需数量，根据具体情况另定。(3)供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。(4)加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。(5)研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质(含降解产物及其他变化所生成的产物)的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的3批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。 本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。 1.原料药 原料药要进行以下试验。 1.1影响因素试验 此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中(如称量瓶或培养皿)，摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下
GMP文件验证篇 盐酸小檗碱对照品溶液有效期验证方案 方案编号: SOP-COD0400 年月
验证方案审批表 验证方案名称盐酸小檗碱对照品溶液有效期验证方案 验证方案编号SOP—COD0400 方案起草人起草日期 方案审核部门审核人审核日期审核意见化验室 质量部 批准意见 批准人 批准日期 执行日期
盐酸小檗碱对照品溶液有效期验证方案目录 1.目的 2.背景 3.稳定性研究 .标签 .对照品溶液配制 .贮存条件 .测试时间点 .分析方法和接受标准 4.参考文件 5.结果报告 6.附件
1.目的：确定盐酸小檗碱对照品溶液的有效期。 2.背景：因药典中没有规定对照品溶液的有效期，因此，对于没有规定有效期的盐酸小檗碱对照品溶液进行4个月的研究，来观察其稳定性，并规定其内部使用有效期。本方案适用于常规方法—高效液相色谱法。 3. 稳定性研究： .标签：用于对照品溶液效期研究的溶液瓶上需注明“用于对照品溶液效期研究”。 .对照品溶液配制：根据《中国药典》2010版一部中药成方制剂—黄连上清片的含量测定项下对照品溶液制备方法。 .贮存条件：按规定将配制好的盐酸小檗碱对照品溶液用封口膜封好，放在2～8℃的冰箱内贮存。注意：用于分析前需放置至室温。 .测试时间点：分别在0天、7天、14天、30天、2个月、3个月、4个月内测试。 .分析方法和接受标准: 3.5.1分析方法：高效液相色谱法。色谱条件与系统适应性试验:以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈L磷酸二氢钾溶液（35：65）为流动相；检测波长345nm,理论板数按盐酸小檗碱峰计算应不低于4000. 对照品液的制备取盐酸小檗碱对照品适量，精密称定，加甲醇制成1 ml含20ug的溶液。 分别制备两份盐酸小檗碱对照品溶液（贴上“用于对照品溶液效期研究”的贴签），在零时间点，对两份对照品溶液分析两次，互相复核含量。在零时间点以外的测试时间点，分别新鲜配制一份对照品溶液，并用新鲜配制的对照品溶液和用于研究效期的两份对照品溶液分析两次。用新鲜配制的对照品溶液的平均响应值，来重新计算用于研究效期的两份对照品溶液的含量值。
山东xx制药有限公司对照品溶液稳定性研究报告 文件类别：操作文件 颁发部门：质量管理部 持有部门： 分发号： 生效日期： 分发部门：中心检验室、质量管理部
1.目的：为研究检验方法中未规定效期的对照品溶液的稳定性，特制定此规程。 2.范围：本规程适用于检验方法中未规定效期的对照品溶液。 3.依据：《药品生产质量管理规范》、《中华人民共和国药典》、《确认与验证管理规程》以及各品种质量标准。 4.责任：质量控制部部长、QC主管、QC检验员对规程的实施负责。 5.正文： 5.1.稳定性研究方案：各品种检验中使用的对照品溶液如需在一定时期内重复使用，QC检验员应制定稳定性研究方案，经组长或QC主管审核，质量控制部负责人批准后方可进行。稳定性研究方案中应明确对照品溶液的名称和浓度，配制过程、检测方法（包括检测前对照品溶液的稀释）、贮存条件、拟研究的时间及测试时间点等。稳定性研究方案应有编号，编制规则：P+方案制定日期（两位年两位月）+两位流水号，如：P120801：5.2.稳定性研究的实施： 5.2.1.标签：所有用于对照品溶液效期研究的溶液标签上都需标注“用于对照品溶液效期研究”。 5.2.2.对照品溶液配制：对照品溶液的配制应按品种规定的方法进行。 5.2.3.储存条件：对照品溶液一般密封储存在2～8℃冰箱内，用于验证分析前需放置至室温。在研究过程中对照品溶液应始终保存在指定的贮存条件下。 5.2.5.程序和接受标准 5.2.5.1.程序：分别制备两份对照品溶液，在零时间点，对每份对照品溶液分析两次，互相复核。在零时间点以外的测试时间点，新鲜配制一份对照品溶液。对新鲜配制的对照品溶液和用于研究效期的两份对照品溶液分析两次。用新鲜配制的对照品溶液的平均响应值，来重新计算用于研究效期的两份对照品溶液的含量值。 5.2.5.2.接受标准：在每次分析前，观察测试用的对照品溶液与新鲜配制的对照品溶液的外观是否一致。如果溶液异常（如出现浑浊），则停止对照品溶液的测试。在零时间点，每份对照品溶液互相复核的结果相对偏差不得过1.0%。在每个分析测试点，对照品溶液的活性成分的含量与零点的相对偏差不得过1.0%。 5.3.验证结果评定与报告：对照品溶液效期研究结束后，QC 检验员需要起草报告总结分析数据，报告应有编号（将相应方案中的P替换为R）。报告经组长或QC主管审核、质量控制部负责人批准后，确定的有效期可以生效。QC检验员在有效期生效后应登记台账以便于查对。 5.4.如有必要，可在增加中期报告或进行进一步的稳定性研究。 6.附则： 6.1.相关文件：无。
对照品溶液稳定性研究 方案 Company number：【0089WT-8898YT-W8CCB-BUUT-202108】
对照品溶液稳定性研究方案 文件类型：方法研究编号： 文件编号：﹡﹡ 页（） 作者 分析师： 审核： 主管/经理 批准： 质量部经理： 签名：日期： 1.目的： 本草案目的是为了研究在方法中未规定对照品溶液的效期饿稳定性。 2.背景 目前，在药典中没有规定对照品溶液的效期（部分方法研究报告中提供对照品溶液的效期）。因此，对于没有规定有效期的对照品溶液可以研究至少一个月的时间，来确定对照品溶液的稳定性。对于对照品溶液的研究适用于常规分析方法，例如液相，气相，薄层，紫外等分析方法。 3.稳定性研究： 标签 所有用于对照品溶液效期的溶液标签上都需要标注“用于对照品溶液效期研究”。 对照品溶液配制
对照品溶液的配制遵循相应的分析方法。 储存条件 对照品溶液密封储存在2～8℃冰箱中（其他储存条件需在总结报告中说明），用于验证分析前需放置至室温。 测试时间点 测试时间可以用参照下表，更改的时间点需在总结报告中说明。 备注：×=测试点，【×】=可选择点 程序和接受标准 方法 分别制备两份对照品溶液，在零时间点，对每份对照品溶液分析两次，互相复核。在零时间点以外的测试时间点，新鲜配制一份对照品溶液。对新鲜配制的对照品溶液和用于研究效期的两份对照品溶液分析两次。用新鲜配制的对照品溶液的平均响应值，来重新计算用于研究效期的两份对照品溶液的含量值。 在每次分析前，观察测试用的对照品溶液与新鲜配制的对照品溶液的外观是否一致。如果溶液异常（如出现浑浊），或者色谱图中出现显着的杂质峰，则停止对照品溶液的测试。 在每次分析前，必须首先保证系统满足方法的系统适应性（如重复性，拖尾因子，分离度，理论塔板数等等）。在零时间点，每份对照品溶液互相复核的结果不得过。在每个分析测试点，对照品溶液的活性成分的含量与零点的差异不得过。 UV方法
类别：确认报告编号： 部门：质量管理部页码：共页，第页对照品稳定性确认报告 版次：□新订□替代： 实施日期：年月日 授权：现授权下列部门拥有并执行本方案（复印数：） 复印序列号：
目 录 一、概述 1 确认目的 2 确认依据 3 确认计划 4 确认职责 二、确认准备 1、确认所需文件 2、确认仪器、人员的检查 三、对照品稳定性考察内容 1、稳定性研究的对照品的标识 2、对照品溶液配制 3、对照品溶液储条件 4、测试时间点 5、程序和可接受标准 5.1 HPLC 对照品考察方法 5.2紫外分光光度法对照品考察方法 5.3 薄层扫描法对照品考察方法 5.4 GC 对照品考察方法 四、验证结果评定与报告 五、偏差变更 1、 30ug/ml 栀子苷对照品甲醇溶液稳定性考察评定与报告表 2、 70ug/ml 芍药苷对照品稀乙醇溶液稳定性考察评定与报告表 3、 5ug/ml 阿魏酸对照品甲醇溶液稳定性考察评定与报告表 4、 0.75mg/ml 三七皂苷Rb1、0.75mg/ml 三七皂苷Rg1、0.15mg/ml 三七皂苷R1对照品的甲醇混合溶液稳定性考察评定与报告表 5、 80ug/ml 葛根素对照品30%的乙醇溶液稳定性考察评定与报告表 6、 0.4mg/ml 盐酸麻黄碱对照品的甲醇溶液稳定性考察评定与报告表 7、 10ug/ml 黄芩苷对照品甲醇溶液稳定性考察评定与报告表 8、 15ug/ml 麝香酮对照品的无水乙醇溶液稳定性考察评定与报告表 9、 0.043mg/ml 芍药苷对照品甲醇溶液稳定性考察评定与报告表 10、 50ug/ml 红景天苷对照品甲醇溶液稳定性考察评定与报告表 11、 60ug/ml 黄芩苷对照品稀乙醇溶液稳定性考察评定与报告表
对照品溶液稳定性确认方案编号:VDP-DZP-001-00 对照品溶液名称： 起草人：起草日期： 审核人：审核日期： 批准人：批准日期：
1.目的： 本草案目的是为了研究在HPLC含量测定特定存放条件下方法中未规定对照品溶液的有效期稳定性。 2.背景： 目前，在2015版《中国药典》中没有规定对照品溶液的有效期。对照品因量小价格昂贵，为获取企业利润最大化，避免不必要的费用支出。因此，对于没有规定有效期的对照品溶液研究至少需要半年的时间，来确定对照品溶液的稳定性。对于对照品溶液的研究适用于常规分析方法，例如液相，气相，薄层，紫外等分析方法。 3.稳定性研究： 3.1标签 所有用于对照品溶液效期的溶液标签上都需要标注“用于对照品溶液效期研究”。 3.2对照品溶液配制 对照品溶液的配制遵循相应的分析方法。称样量大于10mg，先配制成贮备液，再用溶剂稀释至规定的浓度范围。 3.3储存条件
对照品溶液密封储存在2～8℃冰箱中（其他储存条件需在总结报告中说明），用于验证分析前需放置至室温。 3.4测试时间点 对照品溶液存放6个月时或7个月时。 3.5程序和接受标准 3.5.1 HPLC方法 3.5.1.1对照品溶液的制备 我单位制定对照品溶液的使用期限为半年，所以需对首次配制的对照品溶液在存放6个月后进行标定。具体方法为：用新配制的对照品溶液对存放6个月、7个月的对照品溶液进行标定。新配制的对照品溶液连续进5针做系统性实验，将6个月或7个月前配制的对照品溶液作为样品进行含量测定。 3.5.1.2接受标准 在每次分析前，观察测试用的对照品溶液与新配制的对照品溶液的外观是否一致。如果溶液异常（如出现浑浊），或者色谱图中出现显著的杂质峰，则停止对照品溶液的测试。 在每次分析前，必须首先保证系统满足方法的系统适应性（如重复性，拖尾因子，分离度，理论塔板数等）。 在6月或7月测定的含量与在零月的含量差异不超过5.0%，判定结果为对照品溶液在6个月内含量稳定。计算时以0月配制的浓度为依据。 在6月或7月测定的含量与在零月的含量差异超过5.0%时，判定结果为对照品溶液在6个月内含量降解。同时用新标定的浓度和0月时的配制浓度计算校正因子。在0～6月使用该对照品溶液时，计算该对照品溶液浓度时以0月配制的浓度乘以校正因子为依据。 4参考文件： 《中国药典》2015年版四部、药品GMP指南《质量控制实验室与物料系统》P91-P97。5结果报告： 对照品溶液效期研究报告结束后，需要起草研究报告总结分析数据。在对照品溶液稳定性研究记录复核后，报告经主管领导签字后，新的效期可以执行。如必要，可以增加中期报告，或进行进一步的稳定性研究。 6.附件：
包头师范学院 本科学年论文 题目：影响配合物稳定性因素的概述学生姓名：李本元 学院：化学学院 专业：应用化学 班级：08级应用化学（2）班 指导教师：周毅教授 二○一○年七月
摘要 本文从中心体、配体、外界条件三个方面来讲述了影响配合物稳定性的因素。中心体对配合物稳定性的影响主要是体现在中心离子与配体之间结合能力的强弱，而中心离子影响这一能力的因素有中心离子的价电子层结构、电荷、离子半径、极化作用等；而配体和外界条件也是通过影响配合物的微观结构来影响配合物的稳定性。 关键词：中心体；金属离子；配体；螯合效应
Abstract From the center body, ligand, three aspects about the external conditions that affect the stability of the complex factors. Centrosome of the complexes affected mainly reflected in the central ion and ligand binding ability between the strength, the center ion factors that influence this ability center ion in the valence shell structure, charge, ionic radius, polarization effects etc.; the ligand and also by external conditions affect the microstructure of the complex to influence the stability of the complex. Key words: centrosome; metal ions; ligand; chelation effect
配合物的生成和性质 一、实验目的 1、比较并解释配离子的稳定性； 2、了解配位离解平衡与其它平衡之间的关系； 3. 了解配合物的一些应用。 二．实验原理 中心原子或离子与一定数目的中性分子或阴离子以配位键结合形成配位个体。配位个体处于配合物的内界。若带有电荷就称为配离子，带正电荷称为配阳离子，带负电荷称为配阴离子。配离子与带有相同数目的相反电荷的离子（外界）组成配位化合物，简称配合物。 简单金属离子在形成配离子后，其颜色，酸碱性，溶解性及氧化还原性都会变化。配离子之间也可转化，又一种配离子转化为另一种稳定的配离子。 具有环状结构的配合物称为螯合物，螯合物的稳定性更大，且具有特征颜色。三．实验内容 1. 简单离子与配离子的区别 铁氰化钾 K 3[Fe(CN) 6 ]加SCN－无血红色 Fe3+ + nSCN- = [Fe(NCS) n ]3-n有血红色 结论：FeCl 3为离子型简单化合物，在水中可解离出大量的Fe3+，K 3 [Fe(CN) 6 ]为配 合物，配离子[Fe(CN) 6 ]3-比较稳定，难以解离出大量的Fe3+。 2. 配离子稳定性的比较 (1) Fe3+ + n SCN- = [Fe(NCS)n]3-n(有血红色) [Fe(NCS)n]3-n＋ (C 2O 4 ) 2 2-→ [Fe(C 2 O 4 ) 3 ]3-＋SCN-
稳定性 [Fe(C 2O 4 ) 3 ]3->[Fe(NCS)n]3-n （2）AgNO 3+ NaCl →AgCl ↓(白) + NH 3 H 2 O→ [Ag(NH 3 ) 2 ]+ [Ag(NH 3) 2 ]++ KBr →AgBr↓(淡黄色), 再滴加Na 2S 2 O 3 溶液→沉淀溶解[Ag(S 2 O 3 ) 2 ]3-,滴加KI溶液→AgI↓ AgBr + 2S 2O 3 2-→[Ag(S 2 O 3 ) 2 ]3- + Br-; [Ag(S 2 O 3 ) 2 ]3- + I-→ AgI↓+ 2S 2 O 3 2- 比较：K SP ?: AgCl >AgBr >AgI; 稳定性: [Ag(S 2 O 3 ) 2 ]3-> [Ag(NH 3 ) 2 ]+ (3) I 2 + [Fe(CN) 6 ]4- = I- + [Fe(CN) 6 ]3- E? (Fe3+/Fe2+) > E? (I 2/I-) > E? ([Fe(CN) 6 ]3-/[Fe(CN) 6 ]4-) 稳定性[Fe(CN) 6]3- >[Fe(CN) 6 ]4- 3. 配位离解平衡的移动 2CuSO 4 + 2NH 3 ·H 2 O → Cu 2 (OH) 2 SO 4 ↓＋(NH 4 ) 2 SO 4 Cu 2(OH) 2 SO 4 ↓＋8NH 3 ·H 2 O→ [Cu(NH 3 ) 4 ]SO 4 + [Cu(NH 3 ) 4 ](OH) 2 + 4H 2 O (1) 利用酸碱反应破坏[Cu(NH 3) 4 ]2+ SO 42- + 2[Cu(NH 3 ) 4 ]2+ + 6H+ + 2H 2 O = Cu 2 (OH) 2 SO 4 ↓ + 8NH 4 + (2) 利用沉淀反应破坏[Cu(NH 3) 4 ]2+ [Cu(NH 3) 4 ]2+ + S2-→ CuS↓ + 4NH 3 (3) 利用氧化还原反应破坏[Cu(NH 3) 4 ]2+ [Cu(NH 3) 4 ]2+ + Zn = [Zn(NH 3 ) 4 ]2+ + Cu (4) 利用生成更稳定配合物（螯合物）的方法破坏[Cu(NH 3) 4 ]2+ [Cu(NH 3) 4 ]2+ + edta4-→ [Cu(edta)]2- + 4NH 3 4. 配合物的某些应用 (1) 利用生成有色配合物定性鉴定某些离子
编码: 士的宁对照品变更生产厂家 验证方案 方案起草：__________ 日期：_________ 年—月—日 陕西香菊药业集团有限公司 1. 目的：确定上海诗丹德生物技术有限公司生产的士的宁对照品是否可以用于替 代中检院生产士的宁对照品，用于我公司郁金银屑片以及马钱子药材、马钱子粉含量测
定使用。 2. 背景：由于中检院生产的士的宁对照品于2015年下半年开始断货，至今不能 采购到中检院生产对照品士的宁，而我公司用于郁金银屑片、马钱子药材、马钱 子粉含量测定按照《中国药典》2015年版一部必须使用到士的宁标准品，因此 通过本次验证来确定上海诗丹德生物技术有限公司所生产的标准品是否可以替代中检院生产的士的宁标准品，用于我公司郁金银屑片、马钱子粉、马钱子药材的含量测定。3. 稳定性研究： 3.1. 标签：用于对照品溶液变更厂家研究的的溶液瓶上需注明“用于对照品厂家 变更验证，且必须注明生产厂家、对照品批号、称量重量、配置人、配置日期等相关信息”。 3.2. 对照品溶液配制：根据《中国药典》2015年版一部郁金银屑片、马钱子粉、 马钱子药材的含量测定项下对照品溶液制备方法：取士的宁对照品适量，精密称 量，加三氯甲烷制成每1ml含士的宁0.3mg的溶液，再精密吸取2ml,置10ml 量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得（每1ml中含士的宁0.06mg）。 3.3. 分析方法和接受标准： 3.3.1分析方法：色谱条件与系统适应性试验色谱条件与系统适应性以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.01mol/L庚烷磺酸钠与0.02mol/L磷酸二氢钾等量混合溶液（用10%磷酸调节pH值至2.8）（21：79）为流动相；检测波长254nm理论塔板数按士的宁峰计算应不低于5000。 对照品溶液的制备取士的宁对照品适量，精密称量，加三氯甲烷制成每1ml 含士的宁0.3mg的溶液，再精密吸取2ml，置10ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得。（每1ml中含士的宁0.06mg） 分别制备两份士的宁对照品溶液（贴上“对照品配置标签”），混匀，定容后对两份对照品溶液分析三次，三次检测峰面积数的RSD值不得过1.5%,以中检院的士的宁对照品为对照测定上海诗丹德对照品的有效含量。通过测定含量与标示含量的差值分析是否可以替换中检院士的宁标准品。 3.5.2接受标准：以中检院的对照品为标准检测上海诗丹德对照品的有效含量，上海诗丹德对照品得测定含量与标示含量的差值不得过1.0%,说明其可以替换中检院对照品用于
对照品溶液稳定性研究方案 文件类型：方法研究编号： 文件编号：﹡﹡ 页（） 作者 分析师： 审核： 主管/经理 批准： 质量部经理： 签名：日期： 1.目的： 本草案目的是为了研究在方法中未规定对照品溶液的效期饿稳定性。 2.背景 目前，在药典中没有规定对照品溶液的效期（部分方法研究报告中提供对照品溶液的效期）。因此，对于没有规定有效期的对照品溶液可以研究至少一个月的时间，来确定对照品溶液的稳定性。对于对照品溶液的研究适用于常规分析方法，例如液相，气相，薄层，紫外等分析方法。 3.稳定性研究： 3.1标签 所有用于对照品溶液效期的溶液标签上都需要标注“用于对照品溶液效期研究”。 3.2对照品溶液配制 对照品溶液的配制遵循相应的分析方法。 3.3储存条件 对照品溶液密封储存在2～8℃冰箱中（其他储存条件需在总结报告中说明），用于验证分析前需放置至室温。 3.4测试时间点
测试时间可以用参照下表，更改的时间点需在总结报告中说明。 备注：×=测试点，【×】=可选择点 3.5程序和接受标准 3.5.1HPLC方法 3.5.1.1对照品溶液的制备 分别制备两份对照品溶液，在零时间点，对每份对照品溶液分析两次，互相复核。在零时间点以外的测试时间点，新鲜配制一份对照品溶液。对新鲜配制的对照品溶液和用于研究效期的两份对照品溶液分析两次。用新鲜配制的对照品溶液的平均响应值，来重新计算用于研究效期的两份对照品溶液的含量值。 3.5.1.2接受标准 在每次分析前，观察测试用的对照品溶液与新鲜配制的对照品溶液的外观是否一致。如果溶液异常（如出现浑浊），或者色谱图中出现显著的杂质峰，则停止对照品溶液的测试。 在每次分析前，必须首先保证系统满足方法的系统适应性（如重复性，拖尾因子，分离度，理论塔板数等等）。在零时间点，每份对照品溶液互相复核的结果不得过2.0。在每个分析测试点，对照品溶液的活性成分的含量与零点的差异不得过2.0。 3.5.2 UV方法 …… 4参考文件： 《中国药典》﹡﹡﹡﹡年版﹡﹡部（或其他方法号） 5结果报告： 对照品溶液效期研究报告结束后，需要起草研究报告总结分析数据。在对照品效期研究记录复核后，报告经主管领导签字后，新的效期可以执行。如必要，可以增加中期报告，或进行进一步的稳定性研究。 6.附件
配合物在溶液中的稳定性 【摘要】配合物在溶液中的稳定性是指配离子或分子在溶液中解离为水合金属离子和配体，当达到平衡时其解离程度的大小。稳定性是配合物在溶液中的一个重要性质,了解配合物对在溶液中的稳定性及其规律，必须从中心离子和配体的本性以及它们之间的相互作用入手。本文主要讨论中心离子性质对配合物稳定性的影响 【关键词】惰气性、d10型、d10s2型、d1-9型金属离子 1、惰气性金属离子 碱金属： Li+、Na+、K+、Rb+、Cs+ 碱土金属：Be2+、Mg2+、Ca2+、Sr2+、Ba2+及：Al3+、Sc3+、Y3+、La3+ (1)作用力：中心原子与配体间的作用主要是静电作用。 (2)影响稳定性的因素： 中心离子的电荷和半径。中心离子的电荷越大，半径越小形成配离子越稳定。 配合物的稳定性随z2/r增大而增大 稳定性顺序为: Li>Na>K>Rb>Cs; Be>Mg>Ca>Sr>Ba 2、d10型金属离子 Cu（Ⅰ）、Ag（Ⅰ）、Au（Ⅰ） Zn（Ⅱ）、Cd（Ⅱ）、Hg（Ⅱ） Ga（Ⅲ）、In（Ⅲ）、Tl（Ⅲ） Ge（Ⅳ）、Sn（Ⅳ）、Pb（Ⅳ） （1）作用力： 化学键在不同的程度上有明显的共价性。 （2）稳定性的规律： ①这种金属离子的配合物一般比电荷相同、体积相近的惰气金属离子的配合物要稳定些。 ②Zn（Ⅱ）、Cd（Ⅱ）、Hg（Ⅱ）这三种金属离子配合物的稳定性是Hg（Ⅱ）的最高。 ③Zn（Ⅱ）和Cd（Ⅱ）的顺序不一致，在与有些配体配位时，Zn（Ⅱ）的配合物的稳定性大于Cd（Ⅱ）的配合物的稳定性，但与另一些配体配位时则出现相反的现象。 例如：Zn（Ⅱ）、Cd（Ⅱ）、Hg（Ⅱ）与卤素离子形成的配离子时，在Cl-、Br-、I-作配体时稳定性顺序都是Zn
对照品溶液稳定性考察报告 （薄层色谱法用于鉴别） 报告书编号：YB- 1203·0017-00-01（2013） 一、考察目的：通过薄层鉴别实验，考察葛根素等共33种对照品分别用相应溶剂所配制的相应浓度的对照品溶液的稳定性，从而规定其用于薄层鉴别实验的有效期。 二、考察范围：对照品溶液稳定性考察。 三、考察类型：同步考察 四、考察日期及对照品及相应溶剂种类 考察日期2013 年01 月01 日至2013 年08 月30 日
对照品及相应溶剂种类：大黄素（甲醇液）、大黄素（乙醇液）、丹参酮IIA（乙酸乙酯液）、丹参酮IIA （甲醇液）、丹酚酸B（75%甲醇液）、丹皮酚（丙酮液）、甘草酸铵（甲醇液）、葛根素（甲醇液）、瓜氨酸（稀乙醇液）、桂皮醛（乙醇液）、华蟾酥毒配基（乙醇液）、黄芪甲苷（甲醇液）、黄芩苷（甲醇液）、黄芩素（甲醇液）、汉黄芩素（甲醇液）、苦参碱和槐定碱（混合乙醇溶液）、苦参碱（甲醇液）、氧化苦参碱（甲醇液）、苦杏仁苷（甲醇液）、芒柄花素（甲醇液）、毛蕊花糖苷（甲醇液）、没食子酸（甲醇液）、人参皂苷R0蜕皮甾酮（混合甲醇溶液）、山栀苷甲酯（乙醇液）、8-0-乙酰山栀苷甲酯（乙醇液）、芍药苷（乙醇液）、天麻素（甲醇液）、五味子甲素(三氯甲烷液）、盐酸水苏碱（无水乙醇液）、氧化苦参碱（乙醇液）、异钩藤碱（甲醇液）、栀子苷（乙醇液）、酯蟾酥毒配基（乙醇液）、梓醇（甲醇液）、盐酸小檗碱（甲醇液）、黄芩苷（（甲醇液）。 五、考察过程中的偏差及漏项情况： 考察试验过程中无偏差情况发生，考察项目无遗漏；考察实施过程中考察方案无修改，考察记录完整，实验结果符合考察要求，无需做进一步的补充试验。 六、考察过程总结： 检验仪器设备均在检定效期内；试剂试液等实验条件均符合检验要求；人员具有相应的检验能力和资质。整个考察过程严格按《对照品（标准品）和对照药材溶液稳定性考察操作规程》(方案编码：1203·0117-00)进行考察。 七、通过考察确认文件的适用性： 文件名称文件编号 《对照品（标准品）和对照药材溶液稳定性考察操作规程》1203·0117-00 八、考察结论及建议： 本次考察过程中，实验过程严格按《对照品（标准品）和对照药材溶液稳定性考察操作规程》以及相关操作规程进行操作。检验过程中未发生偏差，无漏项。确定了葛根素等共33种对照品
目的：建立一个药物稳定性试验指导原则操作规程，保证稳定性试验顺利进行。 范围：药物制剂。 责任：检验员、QA监控员、化验室主任、质保科科长、质量部负责人。 内容： 稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。 稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用1批原料药进行。加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。（2）原料药供试品应是一定规模生产的。供试品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，原料药物合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是放大试验的产品其处方与生产工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10 000片，胶囊剂至少应为10 000粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊剂型、特殊品种所需数量，根据具体情况另定。(3)供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。(4)加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。(5)研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质(含降解产物及其他变化所生成的产物)的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的3批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。 本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。 1.原料药 原料药要进行以下试验。 1.1影响因素试验 此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品臵适宜的开口容器中(如称量瓶或培养皿)，摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下
橙皮苷对照品溶液稳定性研究方案 文件编码DWF-2013-01 起草人/日期 审核人/日期批准人/日期 1目的 本方案目的是为了研究橙皮苷对照品溶液的有效期。 2适用范围 本方案适用于橙皮苷对照品溶液有效期的研究。 3 职责 QC部门负责人：负责监督本方案的执行。 QC标准品管理员：负责按照本方案要求对橙皮苷对照品溶液进行稳定性研究。 4内容 4.1对照品溶液的配制 取橙皮苷对照品一定量于25ml容量瓶中，用甲醇色谱纯定容至刻度，得到浓度为 0.25mg/ml的溶液。 4.2储存条件 密封储存于2~8℃冰箱内，用于验证分析前需放置至室温。 4.3测试时间点 4.3.1首先测试3个月，可以参照下表。 测试时间点 0天1月2月3月 4.3.2若3个月内稳定性研究结果无异常，则延长测试时间为6个月，可参照下表。 测试时间点 2个月3个月4个月5个月6个月 4.3.3若6个月内稳定性研究结果无异常，则延长测试时间为1年，可参照下表。 测试时间点 8个月 1 0个月12个月[χ] [χ] 备注：[χ]=可选择点 4.4.4 每个测试的时间点可根据具体试验安排适当提前或错后，6个月以内的测试一般应在时间 点的前后7天内完成，6个月-12个月的测试前后分别不应超过10天。若有超出时限的时间更改点，需在总报告中说明。 4.4测试方法和程序 4.4.1测试方法 4.4.1.1照高效液相色谱法进行测定。 4.4.1.2色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶柱为填充剂，以甲醇-醋酸-水（35：4：61）为流动 相，检测波长为283nm。
4.4.1.3测定法：精密吸取配制好的对照品溶液10ul，注入液相色谱仪，测定。 4.4.2测试程序 4.4.2.1零时间点测试程序 分别制备两份对照品溶液，在零时间点，对每份对照品溶液测试两次，互相复核，计算， 并记录结果。 4.4.2.2在零时间点以外的测试程序 新鲜配制一份对照品溶液，对新鲜配制的对照品溶液和零时间点配制的两份对照品溶液分 别测试两次。用新鲜配制的对照品溶液的平均响应值，来重新计算零时间点配制的两份对 照品溶液的含量值，记录结果。 4.5接受标准 4.5.1在每次分析前，观察测试用的对照品溶液与新鲜配制的对照品溶液的外观是否一致。如果 溶液异常（如出现浑浊），或者色谱图中出现显著的杂质峰，则停止对照品溶液的测试。 在每次分析时，必须首先保证系统满足方法的系统适用性（如重复性、拖尾因子、分离度、理论塔板数等）。 4.5.2在零时间点，每份对照品溶液互相复核的结果相对标准偏差不得过 2.0%。 4.5.3在零时间点以外的测试点，对照品溶液的活性成分的含量与零点的相对标准偏差不得过 2.0%。 5 参考文件 《中国药典》2010年一部 6 结果报告 对照品溶液稳定性研究结束后，对数据进行总结分析，并出具研究报告，报告经质量检验 科科长审核、主管厂长批准后执行该有效期。 7 附：记录 时间点对照品溶液 配制批号 含量 (mg/m1) 与零时间点的 RSD（%） 与零时间点的 平均RSD（%） 结果
xxxx药业有限公司 对照品溶液稳定性研究方案 起草人：日期：年月日 审核人：日期：年月日 批准人：日期：年月日 1 目的 本草案目的是为了研究在方法中未规定对照品溶液的效期的稳定性。 2 背景 目前，在药典中没有规定对照品溶液的效期。因此，对于没有规定效期的对照品溶液可以研究至少一个月的时间，来确定对照品溶液的稳定性。对于对照品溶液效期的研究适用于常规分析方法，例如液相，气相，薄层，紫外等分析方法。 3 稳定性研究： 3.1 标签 所有用于对照品溶液效期研究的溶液标签上都需标注“用于对照品溶液效期研究”。3.2 对照品溶液配制 对照品溶液的配制应遵循相应的产品分析方法。 3.3 储存条件 对照品溶液密封储存在2～8 ℃冰箱内（其他储存条件需在总结报告中说明），用于验证分析前需放置至室温。 3. 5. 1 程序方法 对照品溶液的制备分别制备两份对照品溶液，在零时间点，对每份对照品溶液分析两次，互相复核。在零时间点以外的测试时间点，新鲜配制一份对照品溶液。对新鲜配制的对照品溶液和用于研究效期的两份对照品溶液分析两次。用新鲜配制的对照品溶液的平均响应值，来重新计算用于研究效期的两份对照品溶液的含量值。 3. 5. 2接受标准 在每次分析前，观察测试用的对照品溶液与新鲜配制的对照品溶液的外观是否一致。如果溶液异常（如出现浑浊），或者色谱图中出现显著的杂质峰，则停止对照品溶液的测试。在每次分析时，必须首先保证系统满足方法的系统适用性（如重复性，拖尾因子，分离度，理论塔板数等等）。在零时间点，每份对照品溶液互相复核的结果不得过2.0。在每个分析测试点，对照品溶液的活性成分的含量与零点的差异不得过2.0。
药物稳定性指导原则 药品的稳定性是指原料药及制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学的性质，通过对原料药和制剂在不同条件（如温度、湿度、光线等）下稳定性的研究，掌握药品质量随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存条件和有效期的确定提供依据，以确保临床用药的安全性和临床疗效。 稳定性研究是药品质量控制研究的主要内容之一，与药品质量研究和质量标准的建立紧密相关。稳定性研究具有阶段性特点，贯穿药品研究与开发全的过程，一般始于药品的临床前研究，在药品临床研究期间和上市后还应继续进行稳定性研究。 本文为一般性原则，具体的试验设计和评价应遵循具体问题具体分析的原则。 二、稳定性研究设计的考虑要素 稳定性研究的设计应根据不同的研究目的，结合原料药的理化性质、剂型的特点和具体的处方及工艺条件进行。 （一）样品的批次和规模 一般地，影响因素试验采用一批样品进行，加速试验和长期试验采用三批样品进行。 稳定性研究应采用一定规模生产的样品，以能够代表规模生产条件下的产品质量。原料药的合成工艺路线、方法、步骤应与生产规模一致；药物制剂的处方、制备工艺也应与生产规模一致。
稳定性研究中，原料药的供试品量应满足其制剂稳定性试验所要求的用量。口服固体制剂如片剂、胶囊应为10000个制剂单位左右。大体积包装的制剂（如静脉输液等）每批中试规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，视具体情况而定。 （二）包装及放臵条件 稳定性试验要求在一定的温度、湿度、光照条件下进行，这些放臵条件的设臵应充分考虑到药品在贮存、运输及使用过程中可能遇到的环境因素。 原料药的加速试验和长期试验所用包装应采用模拟小包装，所用材料和封装条件应与大包装一致。药物制剂应在影响因素试验结果基础上选择合适的包装，在加速试验和长期试验中的包装应与拟上市包装一致。 稳定性研究中所用设备应能较好地对各项试验条件的要求的环境参数进行控制和监测。 （三）考察时间点 由于稳定性研究目的是考察药品质量随时间变化的规律，因此研究中一般需要设臵多个时间点考察样品的质量变化。 考察时间点应基于对药品的理化性质的认识、稳定性趋势评价的要求而设臵。如长期试验中，总体考察时间应涵盖所预期的有效期，中间取样点的设臵要考虑药品的稳定性特点和剂型特点。对某些环境因素敏感的药品，应适当增加考察时间点。