中药成分促透皮吸收研究近况
刘爱玲刘邦国
（135医院胶州266300）
透皮给药系统(Transdermal Therapeutic System,TTS)是指在经皮肤给药而起全身治疗作用的控释制剂。TTS系统具有超越一般给药方法的独特优点，可以不经过肝脏的“首过效应”和胃肠道的破坏，提供可预定的和较长的作用时间，维持稳定、持久的血药浓度，减少给药次数，给药方便等。但药物透皮吸收率低是这种给药方法的主要缺点，从而限制了其广泛的应用。因此研究经皮给药制剂时首先必须解决药物对皮肤的穿透性和透皮速率。渗透促进剂(Penetration enhancer)是指能够增加药物透皮吸收速度或药物透皮量的物质。其研究始于1970年，Zellerbach 和Miburn采用二甲亚砜和二甲基乙酰胺促进甾体药物的局部给药获得专利。目前的技术多用添加月桂氮卓酮(Azone)、丙二醇(PG)等渗透剂来增加药物的穿透性和提高药物的透皮速率［1］。有人也发现中药也具有和Azone相似的促进作用，从中药宝库中寻找渗透促进剂正日益引起人们的重视，中药成分透皮吸收促进剂具有起效快、效果好、副作用小等优点，对此类促进剂的开发应用和作用机理的研究也相应增多，为此对近几年的研究进况做一总结。
1中药单体成分促进剂的研究
1.1薄荷脑、薄荷醇(menthol)
薄荷醇在我国有广泛的资源，对其促渗作用研究较多。殷力新等［2］
总结了薄荷醇的促透皮吸收作用，涉及氯霉素、四环素、达克罗宁、利福平、扑热息痛、甲硝唑、曲安缩松、双氯非那胺、水扬酸、林可霉素、氟尿嘧淀、灰黄霉素、普萘洛尔、利巴韦林、双氯芬酸等15种药物。最近，朱建平、杨燕等［3］采用简单小室装置，多波长面积分紫外分光光度法研究了薄荷醇对酮康唑的促渗透作用，结果表明，薄荷醇可显著提高酮康唑的促皮吸收(Ｐ<0.01)。
Godwin、Michniak等也认为薄荷脑对双氯芬酸钠、酮洛芬、氟尿嘧啶也有透皮促渗作用。
1.2龙脑(bornelborn，又名冰片)
朱建平等［4］以改良的Franz双室渗透装置进行药物体外渗透实验，以家兔在体外实验和人体皮肤实验进行活体透皮实验，证明在整体兔实验中，龙脑能使水杨酸经皮吸收增加；在志愿者前臂内侧实验中龙脑能提高醋酸曲安奈松的生物利用度。另外在离体蛇蜕皮吸收实验中，龙脑能增加甲硝唑、氟尿嘧啶的透皮吸收，存在效量效应关系。在复方雷公藤涂膜剂透皮吸收的实验中，周成萍等认为冰片能促进雷公藤涂膜剂的渗透作用。冰片对川芎贴膏也有促进透皮作用。
1.3樟脑(comphor)
刘彬淑等［5］用两室扩散池体外透皮实验研究证明，樟脑对水杨酸和氟尿嘧啶都有促渗作用，其促渗作用略优于3%Azone。刘新宇在健康志愿者前臂内侧皮肤进行的苍白实验表明，樟脑本身不引起皮肤苍白反应，但是明显增加醋酸曲安西龙致的皮肤苍白反应，其增强作用具有剂量依赖关系，表明樟脑对醋酸曲安西龙有促进透皮的作用。
1.4萜类(terpenes)
萜类是目前研究较多的一类化合物，主要有单萜、倍半萜、精油等。将烃、醇类以及氧化基团的萜类化合物作为透皮吸收的增强剂，经研究证明对模型药物氟脲嘧啶的透皮吸收有增强作用，结果表明含氧化物基团的促渗作用最强，其次是酮、醇、烃，其中1，8—桉树脑的增渗约95倍［6］。Bhatia等研究一些萜类化合物如柠檬烯(Limonenne)藏茴香酮(carvone)、麝香草酚(thymol)、桉树脑(ineole)等能促进黄体素释放激素(Luteinizing Hormone Releasing Hormone,LHRH)在乙醇溶液中的经皮渗透作用。Kabe.Hideaki等对透皮制剂酮洛芬的研究过程中，认为柠檬烯的乙醇溶液能显著地促进酮洛芬的渗透作用。柠檬烯对氢化可的松也有促渗作用；α-甜没药萜醇(α-BIS)是一单环倍半萜，能促进氟脲嘧啶及丙酮去炎松的透皮吸收，由于倍半萜其低毒性及对皮肤的低刺激，使倍半萜有望作为临床可接受的透皮增强剂；桉叶油、薄荷油、松节油三种精油对氟脲嘧啶渗透大鼠皮肤有促进作用，另外还有些精油如冬青油、藏茴香酮、丁香油酚等也有很好的透皮促进作用。
1.5油酸(oleic acid,OA)
OA是目前国内外研究较多的一类渗透促进剂，对许多透皮药物均有促渗作用。实验结果表明，其中OA能增加甲氧氯普安的穿透作用。李红等［7］离体大鼠皮肤为渗透屏障，研究了包括OA在内的几种促渗剂对盐酸普萘洛尔饱和水溶液的促进作用。结果表明，盐酸普萘洛尔膜剂透皮给药后以零级方程式吸收进入血液循环。平其能等［8］在研究促渗剂对事后避孕药膜中左诺孕酮通过离体小鼠皮肤的作用一实验中发
现油酸有促渗透作用。据国外一些文献报道，OA对下列药物的透皮吸收有促进作用：黄体素释放激素、酮洛芬、他莫昔芬、氟吡洛芬、依托泊甙、雌二醇、氢化可的松、沙丁胺醇。
1.6其他天然促渗透剂
四氢香叶醇(3，7—二甲基—1—辛醇)是一种天然促透剂。Hanif 等［9］比较了四氢香叶醇和Azone对氟尿嘧啶的促透效果，发现前者的作用虽略弱于后者，但他对皮肤刺激性较小；据国外研究报道从一种海洋动物鳕鱼上提取出来的脂肪油对药物阿昔洛韦有促渗作用；李培、徐慧兰等经实验研究认为松香(resina)、枫想树香脂(Liquidambaris)对双氯芬酸、甲硝唑、甲氧氯普胺、沙丁胺醇等药物有明显的促渗作用。
2中药有效部位促进剂的应用
2.1川芎提取物
难波恒雄等［10］在进行生药浴液的研究时发现，川芎醚提取物中藁本内酯、蛇东内酯、Senkyunolide、丁稀基呋内酯、新蛇东内酯均有皮肤渗透作用，且川芎醚提取物、挥发油成分、甲醇提取物以及0.4%的藁本内酯均能明显促进安息酸的透皮吸收(P＜0.01)，且这种作用与温度有关。在40℃效果最佳，但对水溶液物质甘露醇的促进作用不明显。川芎水提取物对安息酸的透皮吸收几乎无促进作用，提示川芎中的促渗成分主要为挥发油。Namba等提出，川芎的一些提取物如内酯，包括稿本内酯、新蛇床内酯、丁叉基内酯及其乙醚、甲醇提取物能显著增加苯甲酸的透皮吸收作用。
2.2小豆蔻提取物
小豆蔻(Eelettaria Cardamomum)种子的丙酮提取物，经硅胶柱分离后的F1、F2部分及最后得到的单体萜品醇、乙酰萜品醇对氢化可的松都具有显著渗透作用其效果比Azone强。柏宏幸等［11］用ddy系雄小鼠的腹部部皮肤的Franz扩散池，并以日本局放中的亲水软膏作为基底液，研究了小豆蔻提取物对脱氢皮醇的透皮影响。结果表明，小豆蔻丙酮提取物能促进脱氢皮醇的吸收，且经硅胶柱层析法分离后进行上述实验，证明松油醇及乙酸松油醇为活性成分。丁承英用不同浓度的Azone及肉豆蔻酸对双氯芬酸进行透皮释放影响实验，结果用含0.0920mol/kg肉豆蔻酸异丙酯优于0.081mol/kg Azone对双氯芬酸贴片的渗透性，透皮释放作用明显。Loftsson等报道肉豆蔻酸可显著促进17-β雌二醇和氢化可的松的透皮吸收作用。
2.3黄连提取物
从中药黄连中提取的3种生物碱(小檗碱、黄连碱、巴马亭)以及黄连的甲醇提取物能有效地促进氟尿嘧啶的透皮吸收，而且氟尿嘧啶的皮肤渗透扩散系统是恒定的，而这三种碱并不能穿透皮肤，只是吸收进皮肤里。结果表明，这种生物碱能增加极性药物在皮肤中的浓度，同表面活性剂一样增加皮肤渗透性［11］。
2.4C2—中药促进剂
郝葆华［12］以肉桂醇提取物与另一芳香提取物按4.00/1.85比例混合而成C2—中药促进剂，使用时稀释为6%浓度，采用ICR小鼠腹部皮肤以及简易透皮吸收样品池，考察C2—中药促进剂对扑热息痛的透皮吸收的影响，并分别以3%Azone和未加促渗剂的扑热息痛液作对照。
实验证明，C2—中药促进剂有良好的促渗作用，其作用比Azone快，在2h即有明显差别，Azone则有10h的滞后期；而10h后，两组透过量与扑热息痛相比，都提高2.6倍，有显著性差异(P＜0.01)。两组助渗剂之间无明显差异(P＞0.05)。
2.5其他天然促进剂
饱和的甘油单醚也是一种理想的吸收促进剂，该物质是从深海鲨鱼中提取的混合物，其促透效果优于油酸和其他不饱和脂肪酸；李凤龙等从宽业杜香中提取到一种无色或浅黄色的油壮液体Lepaloie，经体外透皮吸收实验，其效果与氮酮相似。
2.6中药成分促透皮吸收基质的应用
中药白芷经浸泡、过滤、浓缩干燥后制得物可以作为膜剂的基质，其作用性质与聚乙烯醇相似，且成本低，无副作用，患者乐于贴敷。白芨本身具有止血、消炎、收敛之功效，作为口腔溃疡等病的膜剂基质比较理想，且制膜后有较好的柔韧性，遇水膨胀后能形成保护膜。张进东等对白芷胶粉的制备及质量控制进行了研究，并建立了其性状、理化鉴别、相对密度、粘度、灰分检测方法。宿光瑞等研制白芷胶膜剂，形成的胶膜透明，容易观察创面，结痂快等特点，抗感染及止痛效果较佳。
近年来发现果胶也是一种优良的基质，能抑菌增效，延长药物停留时间，促进皮肤及表皮的再生，保护皮肤的湿润等［13］。
YunKwon等经研究制得一种微乳混合物，成分为0.5%吡咯酮、10%OA、29.5%水、60%的肠内醇，实验证明对吡罗昔康有促渗作用。3中药促进剂的作用原理
透皮吸收促进剂的种类不同，其作用机制和效果也不尽相同，根据目前国内外文献所知，关于作用机理方面的阐述并不多见，甚至有的机理仍具有探讨性Barry提出的脂质—蛋白分配理论(Lipidprotein partition theory)被广泛接受。这一理论认为促透剂的促透机制可能是：增加了药物、共渗促进剂(conenhancer)、共溶剂(cosolvnt)分配进入角质层；破坏高度有效的角质层结构，增加角质层脂质的流动性；与角质层内蛋白质相互作用。近年来，随着仪器分析技术的迅速发展和合理应用，对促透机理的研究已深入到分子水平。其中采用差热分析方法(DSC)和傅立叶变换红外分光光度法的研究最多，这些理论和方法都可应用在中药促进剂的研究上。
4展望
综上所述，挖掘并合理应用天然透皮吸收促进剂，将对促进皮肤吸收作用有着举足轻重的作用。由于目前经皮吸收药物尚且不具有足够的渗透性，选择合适的促进剂对药学工作者来说无疑是一个急需克服的难题；对中药成分的透皮促渗剂的应用、机理以及毒理学评价尚处于探索阶段，对联合使用几种渗透剂以及进行中药间相互促渗作用的研究有待于进一步研究、发展和应用；合理使用现有的中药透皮吸收促进剂，也将是药学工作者研究的方向。
促进透皮吸收的中药 -------------------------------------------------------------------------------- 潘青叶仲源 现在世界上透皮药物的销售额正以每年15%的速度增长。一些非透皮药物，如肝素、胰岛素、肽类、蛋白质等大分子化合物等，在促透技术的协助下，也大大提高了渗透质量。透皮制剂中的促渗辅料，有时比药物成分更重要。为此，搜索、研究新的促透剂已在药学界成为热点，国外不少药物研究机构，受中药促透药物大多是含挥发油、芳香成分的启发，欲从含这类成分的植物中制取促透剂，这确实比从亿万万个化学合成式中逐个筛选实验，浓缩了空间，且直接收益。而且中药促透剂还有促透、治疗、芳香、防腐等多重作用的特点。如薄荷类有清凉、止痛、防腐的作用；肉桂有温中散寒、止痛作用；川芎扩血管；醋能与中药中的生物碱转变成盐类，更易水溶渗透。现就已开发、应用中的中药促渗剂，做以下综述： 乙醇在我国汉字中医字的一半是酒字的一半，古时治病离不开酒。酒精为极性溶剂，实验已证实，乙醇能提高一些药物经皮渗透率。主要是膨胀和软化角质层，可使汗腺、毛囊的开口变大从而有利于药物离子通过皮肤附属器的转运。乙醇又可与其它促渗剂相伍配成复合促渗剂。另外我国生产的白酒、米酒、黄酒中除乙醇外，尚含一些氨基酸、糖化物等，对皮肤起软化、柔和的作用，也协助渗透。 醋现代科学研究证实醋中的醋酸、乳酸、氨基酸、甘油和醛等化合物，对皮肤有柔和的刺激作用，使小血管扩，增加皮肤的血液循环。酸性环境有助于药物穿透皮肤可能与人体皮肤的生理特性有关，有实验结果显示，酸性条件有助于大黄中有效成分(有机酸及其苷)的透皮吸收。醋对主药成分还起化学修饰作用，能改变药物理化性质，与植物中的生物碱类形成盐类，水溶性增大，从而改变药物分子的皮肤分配行为。如有实验报道酸性条件下有利于川乌中有效成分生物碱透皮吸收就是如此。 薄荷类薄荷类包括薄荷脑、薄荷醇、薄荷油等，是从中药薄荷植物中提取、精制而成的芳香物。易溶于水、醇、醚等溶剂中。众多的实验研究证实，薄荷类对许多种类的药物都有促渗作用。现报道的有双氯灭痛、氯霉素、吲哚美辛、氟脲嘧啶、曲安西龙、达克罗宁等。德平等实验证明，薄荷脑具有显著促进扑热息痛透皮吸收作用，并在扫描镜下观察到，用薄荷脑实验组的胎儿皮肤皱褶增多，多质层局部断裂脱屑，翻卷呈破棉絮状，表皮细胞间隙加宽，毛囊口扩展，毛干的毛小皮剥脱而变细。提示薄荷脑促扑热息痛的透皮吸收机制 与改变表皮结构密切相关。这也可能是薄荷类促进药物透皮的机理。薄荷类药物与其它促渗剂共同使用配成复合型促渗剂，其作用明显加速加强。 肉桂有人从肉桂中提取一种物质，加入另一种芳香提取物按2：1比例混合制成C2－的中药促渗剂。用扑热息痛做透皮试验，证实C2－有良好的促渗作用，其起效时间比氮草酮快，用后3小时即有明显差别，氮草酮则有10小时滞后期。 甘草从甘草中分离出的甘草皂苷、甘草甜素、甘草次酸钠、甘草次酸二钾和琥珀酸甘草次酸二钠，均有促进药物粘膜吸收的作用，其中以皂苷为最强，用量1%以下。用甘草次酸二钠配
山东医药2007年第47卷第11期 ?基础研究? 几种透皮吸收促进剂的作用机理探讨 宇克莉1, 2, 孙建华1 (1天津师范大学化学与生命科学学院, 天津300074; 2天津大学化工学院 [摘要]将35只昆明种小鼠随机分为空白对照组、薄荷醇组、冰片组、氮酮组、冰片+薄荷醇组、冰片+氮酮组、混合组各5只, 均于实验前1h 行腹部脱毛处理:脱毛处皮肤分别滴加含不同透皮吸收促进剂的柴胡解热方水提液0. 5ml , 其中薄荷醇组含2%薄荷醇, 冰片组含2%冰片, 氮酮组含2%月桂氮卓酮(下称氮酮 , 冰片+薄荷醇组含2%冰片+2%薄荷醇, 冰片+氮酮组含2%冰片+2%氮酮, 混合组含2%冰片+2%薄荷醇+2%氮酮。8h 后用扫描电子显微镜观察小鼠皮肤超微结构变化。结果除对照组外, 其余6组均出现皮肤超微结构改变, 表现为角质细胞疏松、细胞间隙增大、毛囊口孔径加宽, 其中氮酮组和混合组最为明显。认为薄荷醇、冰片、氮酮联用对药物的透皮吸收有协同作用。 [关键词]薄荷醇; 冰片; 氮酮; 透皮吸收; 柴胡解热方水提液; 超微结构 [中图分类号]R 283[文献标识码] B [文章编号]1002-266X (2007 11-0030-02 目前关于透皮吸收促进剂促进药物透皮吸收的微观机制报道较少。2006年1～6月, 我们对几种不同透皮吸收促进剂对柴胡解热方水提液体外透皮吸收的作用机理进行了实验研究。现报告如下。1材料与方法 1. 1材料1药品:柴胡解热方水提液(以柴胡∶甘草=2∶1按中药输液制剂的提取制作方法制成浓度2g/m l 溶液, 以输液瓶灭菌保存备用, 每瓶20 o试剂:薄荷醇, 冰片, 月桂氮卓酮(下称氮酮 , ml 。
促进皮肤吸收中药的外用药剂 外治疗法中很多是应用中药敷贴在皮肤表面而起治疗作用的,为加强疗效,有必要在外用药中加进促进透皮吸收的中药。国外不少药物研究机构,受中药促透药物大多是含挥发油芳香成分的启发,欲从含这类成分的植物中制取促透剂,以作为外用药的辅助用药。中药促透剂还有促透、治疗、芳香、防腐等多重作用的特点。如薄荷共有清凉、止痛、防腐的作用;肉桂有温中散寒、止痛作用;川芎扩张血管;醋能与中药中的生物碱转变成盐类,更易水溶渗透。掌握这些知识有助于提高中药外治的疗效。常用的中药促渗透剂有以下数种: 1.乙醇 在我国汉字中繁写的“醫”字,一半是“酒”字的右边，古时治病离不开酒。酒精为极性溶剂。实验巳证实,乙醇能提高一些药物经皮渗透率。主要是膨胀和软化角质层,可使汗腺、毛囊的开口变大,从面有利于药物离子通过皮肤附属器的转运。乙醇又可与其它促渗剂相伍配成复合促渗剂。另外我国生产的白酒、米酒、黄油中除乙醇外,尚含有一些氨基酸、糖化物等,对皮肤起软化、柔和的作用,也能协助渗透。中医还认为酒性辛热,能理气活血，散寒通络,辛窜通行,故中药敷贴剂常用黄酒、白酒作为调和剂,以助药力透于皮下,走脏入络。2.醋 现代科学研究证实醋中的醋酸、乳酸、氨基酸、甘油和醛等化合物,对皮肤有柔和的刺激作用,使小血管扩张,增加皮肤的血液循环。酸性
环境有助于药物穿透皮肤可能与人体皮肤的生理特性有关。有实验结果显示,酸性条件有助于大黄中有效成分(有机酸及其苷)的透皮吸收。醋对主药成分还起化学修饰作用,能改变药物理化性质,与植物中的生物碱类形成盐类,水溶性增大,从而加强药效,如在用醋制的条件下有利于川乌中有效成分生物碱透皮吸收就是如此。 3.薄荷类 薄荷类包括薄荷脑、薄荷醇、薄荷油等,是从中药薄荷植物中提取、精制而成的芳香物。易溶于水、醇、醚等溶剂中。众多的实验研究证实,薄荷类对许多种类的药物都有促渗作用。现报道的有双氯灭浦、氯霉紫、吲哚美辛氟脲嘧啶、曲安西龙、达克罗宁等。一些专家的实验证明,薄荷脑具有显著促进扑热息痛透皮吸收作用，并在扫描镜下观察到,用薄荷脑实验组的胎儿皮肤皱褶增多,多质层局部断裂脱屑,翻卷呈破棉絮状,表皮细胞间陳加寬,毛囊口扩展,毛千的毛外皮剥脱而变细。提示薄荷脑促扑热息痛的透皮吸收机制与改变表皮结构密切相关。这也可能是薄荷类促进药物透皮的机理。薄荷类药物与其它促渗剂共同使用配成复合型促渗剂,其作用明显加速加强。故许多治疔皮肤病的外用药中均配有薄荷脑。 4.肉桂 有人从肉桂中提取一种物质,加人另一种芳香提取物按2:1比例混合制成C2-的中药促渗剂。用扑热息痛做透皮试验，证实C2-有良好的促诊作用。中医认为肉桂辛热,辛香走窜,通络散寒,能扩张血管,活血化淤。
112 第15卷 第5期 2013 年 5 月 辽宁中医药大学学报 JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCM Vol. 15 No. 5 May，2013 节、机体生理功能和抗感染等方面发挥重要作用，另 一方面若持续释放或产生过多则产生剧烈的免疫反应，呈现其毒性作用。同时，TNF-α是对其他炎性细胞因子具有强大的诱导分泌能力，如：IL-1、IL-6、IL-8以及粒细胞-单核细胞集落刺激因子。在炎症过程中，TNF-α其分泌峰值早于IFN-γ，TNF-α通过刺激成纤维细胞分泌细胞间黏附分子如ICAM 等来促进炎症。在中国人群中，TNF-α细胞因子基因型是以低分泌型占优势，其低分泌基因型的分 布频率分别为90.1%[2] 。庞学丰等[3]在“中药对类风湿关节炎肿瘤细胞坏死因子TNF-α的影响”一文中，引用了数十位中医研究者的研究表明中药免疫调节在组织学上减轻慢性炎症，血清检测明显降低TNF-α水平。因此降低TNF-α在血清中的表达，可以抑制炎症反应，这对于慢性盆腔炎的治疗是至关重要的机制之一已经成为一种共识。 TNF-α在慢性炎症的患者中会有所表达，它的阳性表达与疾病的发生、发展以及病情的严重程度 成正比[4] 。妇炎宁汤在对TNF-α的阳性表达方面可以起到明显的降低作用，尤其是在阳虚型盆腔炎中、高剂量组，其治疗效果与模型组比有明显差别，可是在妇炎宁汤高中低剂量组分别与单纯盆腔炎模型组相比没有体现出差异，这是一个值得探讨的 问题。实际上妇炎宁汤是在清热利湿、活血化瘀药 物的基础上加上黄芪、白术、巴戟天等补益阳气的药物，在治疗慢性盆腔炎的过程中即使只有其他药物的疗效，理论上讲也不应该出现没有疗效的情况。但是由于阳虚型慢性盆腔炎这个病证结合模型报道不多，因此没有过早下结论，需日后重复实验已确定是否有实验误差的可能。 综上所述，由于慢性盆腔炎病程长，病情反复发作，易损伤患者脾肾阳气，而既往的治则多侧重于清热利湿。中医认为“正气存内，邪不可干”，只有正气充足，才能够鼓邪外出，因此在治疗过程中要注意脾肾阳气的固护，但本实验没有证实单纯盆腔炎模型妇炎宁汤具有较好的治疗效果，还需要进一步实验以确定最终结论。◆ 参考文献 [ 1 ] Chang J H，Ryang YS，Morio T，et al.Trichomonas vaginalis inhibits Proinflammatory cytokine Production in macrophages by suppressing NF-KB activative[ J ] .Mol Cells，2004，18 ( 2 )： 177-185.[ 2 ] 田野，马威然，张玉海.细胞因子基因型多态性对肾移植效果 的影响[ J ] .中华医学杂志，2001，81 ( 12 )：719-721.[ 3 ] 庞学丰，任志宏，张红，等. 中药对类风湿关节炎肿瘤坏死因 子-α的影响[ J ] .中医正骨，2008，20 ( 8 )：67-69.[ 4 ] 陈莹，田璐，王昕，等.妇炎宁颗粒对慢性盆腔炎模型大鼠的 IL-2 IL-6影响[ J ] .中华中医药学刊，2008 ( 8 )：1705-1706. 中药透皮吸收促进剂研究 单玲玲1，靳光乾2，王平2，刘善新2 （1.山东中医药大学，山东 济南 250335；2.山东省中医药研究院，山东 济南 250014） 摘 要：目的：介绍中药透皮吸收促进剂在经皮给药系统中的应用。方法：查阅近年来的相关文献，对中药促 透剂的促透机制、促透特点以及在经皮给药中的应用进行综述。结果：多种中药在经皮给药制剂中均具有较好的促透作用。结论：中药促透剂具有起效快、效果好、副作用小、价格低廉等独特的优势，在经皮给药领域具有广阔的发展前景。 关键词：经皮给药；中药；促透剂 中图分类号：R285 文献标志码：A 文章编号：1673-842X (2013) 05- 0112- 03 收稿日期：2012-11-19 基金项目：山东省科技发展计划项目（2010GSF10278）；济南市青年科技明星计划项目[济科合字（2011）第01-0117]；山东省中医药科技 发展计划项目（2009-128、2011-167）；山东自主创新成果转化重大专项项目（2012 ZHZX1C0405）作者简介：单玲玲（1986-），女，山东龙口人，2010级硕士研究生，研究方向：中药新制剂、新剂型的研究。 Research of Traditional Chinese Medicine Transdermal Enhancers SHAN Lingling 1，JIN Guangqian 2，WANG Ping 2，LIU Shanxin 2 （1.Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Ji'nan 250335，Shandong，China ； 2.Shandong Academy of Chinese Medicine，Ji'nan 250014，Shandong，China） Abstract ： Objective ：To introduce Chinese medicine transdermal absorption enhancers in transdermal drug delivery system. Method ： The relevant literature in recent years was consulted，penetration enhancers mechanism，features and applications were reviewed. Result ： A variety of traditional Chinese medicine has a good role in promoting transparent transdermal preparation. Conclusion ： Herbal penetration enhancers have a rapid onset，with few side effects，and is inexpensive，and has broad prospects for development in the field of transdermal drug delivery. Key words ：transdermal drug delivery ；traditional Chinese medicine ；penetration enhancers DOI ：10.13194/j.jlunivtcm.2013.05.114.shanll.086
中药在透皮吸收方面的最新研究概述 摘要介绍了中药在透皮吸收方面的运用，提供了利用中药进行透皮吸收研究的各种方法及研究思路，阐述了促进药物吸收的各种促进剂的使用和作用机制，为进一步开发运用中药在透皮吸收方面的更深层次的研究拓宽思路和提供参考。关键词中药；透皮吸收；促进剂；研究方法； 中药透皮吸收是指在中医理论的指导下，结合现代透皮给药技术和方法，将中药单方或复方经过适当的现代化提取、分离和纯化等加工工艺，把所得到的有效部位或有效成分或提取物等与适宜的辅料或基质混合，制备成透皮给药制剂，以皮肤敷贴方式给药，使中药由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度，实现疾病治疗或预防的目的。中药的透皮给药制剂是传统中药学的重要组成部分，近二十年来随着透皮给药的基础理论和实践的飞速发展，中药透皮给药制剂的研究也取得了很大的进步，治疗范围不断扩大。一、中药透皮吸收基本概述 1、中药透皮吸收的基本概念及分类 中药透皮吸收是指透过皮肤给药而起全身治疗作用的控释制剂。它具有超越一般给药方法的独特优点, 可以不经过肝脏的“首过效应”和胃肠道的破坏, 提供可预定的和较长的作用时间, 降低药物毒性和副作用, 维持稳定、持久的血药浓度, 提高疗效, 减少给药次数, 给药方便等优点。祖国医学自古以来就重视“内病外治”的应用, 并在内科、儿科、外科、妇科等疾病中积累了一些疗效卓著的外治方法和方药。如用白芥子、甘遂等研末作穴位贴敷哮喘。中药透皮吸收与中医穴位给药有异曲同工之妙, 都是利用皮肤作为药物输入体循环的门户, 发挥药物治疗作用。我国对穴位给药的研究具有悠久的历史, 无论是理论上, 还是制备工艺上, 在古医籍中均有详细论述, 这就给现代中药透皮制剂研究与开发奠定了扎实的理论基础。透皮吸收与中药的性能、气味、归经密切相关, 多用辛辣芳香、气味浓烈的窜透性药物和活血化淤的药物, 所谓“假猛药、生药、香药率群药, 开结行滞, 直达病所”是中医透皮内病外治的理论依据[2 ]。 2、中药透皮吸收的产生与萌芽 “透皮给药”是一种古老的给药方式,大约在200万年前的原始社会里,人们在生存觅食过程中,当坠落跌打或被虫蚁禽兽咬伤后,用树叶、草茎之类涂敷伤口,逐渐发现有些植物外敷能减轻疼痛和止血,甚至可以加快创伤的愈合,这就是中药外治的起源。资料记载,最早见于周秦时期的《五十二病方》、《黄帝内经·素问》,在宋代成书的《太平惠民和剂局方》中已有可用于局部治疗或透皮吸收的膏药。可以说清代是应用外治方法较为成熟的阶段,《急救广生集》、《理瀹骈文》等中药外治专著的问世,标志着中药外治完整理论体系的建立,《理瀹骈文》总结了我国清末以前的外治法,提出了贴、涂、熨、洗、点等百余种外治法,方剂达1500 余首,广泛应用于内外妇科等各种疾患。并且提出“外治之理即内治之理,外治之药即内治之药,所异者,法耳”的外治理论。[3 ] 3、中药透皮吸收的理论基础 与传统的经络穴位理论相结，中药和经络理论都是中医的精髓, 人体的经络已得到现代科学的证实, 经络穴位较周围皮肤有阻抗低、电容大、电位高的电学性质, 有特异的声学、热学变化。经穴对药物具有外敏性和放大效应, 起到单相或双相调节作用。按中医经络学理论, 脐联系于全身经脉, 通过各经气之循环, 交通于五脏六腑、四肢百骸、五官九窍、皮肉筋膜,无处不到，药物可通过脐部的吸收,直达病灶而发挥治疗作用, 故脐法有温通元阳、苏厥固脱、健脾助运、消积等作用。现代医学证明脐部给药更易于吸收和提高生物利用度。研究表明, 药物经脐部给药的生物利用度是前臂给药的1～ 6 倍。根据脐部用药的上述特点, 开发中药TTS 制剂贴于脐部或能达到更好的疗效。如果完善的中药透皮给药系统与经络理论结合起来, 将会给中药透皮吸收的应用开发带来新的飞跃。[4 ] 二、中药透皮吸收的发展现状 1、中药透皮吸收在促进方法方面的研究
促进透皮吸收的中药 促进透皮吸收的中药 -------------------------------------------------------------------------------- 潘青叶张仲源 现在世界上透皮药物的销售额正以每年15%的速度增长。一些非透皮药物，如肝素、胰岛素、肽类、蛋白质等大分子化合物等，在促透技术的协助下，也大大提高了渗透质量。透皮制剂中的促渗辅料，有时比药物成分更重要。为此，搜索、研究新的促透剂已在药学界成为热点，国外不少药物研究机构，受中药促透药物大多是含挥发油、芳香成分的启发，欲从含这类成分的植物中制取促透剂，这确实比从亿万万个化学合成式中逐个筛选实验，浓缩了空间，且直接收益。而且中药促透剂还有促透、治疗、芳香、防腐等多重作用的特点。如薄荷类有清凉、止痛、防腐的作用；肉桂有温中散寒、止痛作用；川芎扩张血管；醋能与中药中的生物碱转变成盐类，更易水溶渗透。现就已开发、应用中的中药促渗剂，做以下综述： 乙醇在我国汉字中医字的一半是酒字的一半，古时治病离不开酒。酒精为极性溶剂，实验已证实，乙醇能提高一些药物经皮渗透率。主要是膨胀和软化角质层，可使汗腺、毛囊的开口变大从而有利于药物离子通过皮肤附属器的转运。乙醇又可与其它促渗剂相伍配成复合促渗剂。另外我国生产的白酒、米酒、黄酒中除乙醇外，尚含一些氨基酸、糖化物等，对皮肤起软化、柔和的作用，也协助渗透。 醋现代科学研究证实醋中的醋酸、乳酸、氨基酸、甘油和醛等化合物，对皮肤有柔和的刺激作用，使小血管扩张，增加皮肤的血液循环。酸性环境有助于药物穿透皮肤可能与人体皮肤的生理特性有关，有实验结果显示，酸性条件有助于大黄中有效成分(有机酸及其苷)的透皮吸收。醋对主药成分还起化学修饰作用，能改变药物理化性质，与植物中的生物碱类形成盐类，水溶性增大，从而改变药物分子的皮肤分配行为。如有实验报道酸性条件下有利于川乌中有效成分生物碱透皮吸收就是如此。 薄荷类薄荷类包括薄荷脑、薄荷醇、薄荷油等，是从中药薄荷植物中提取、精制而成的芳香物。易溶于水、醇、醚等溶剂中。众多的实验研究证实，薄荷类对许多种类的药物都有促渗作用。现报道的有双氯灭痛、氯霉素、吲哚美辛、氟脲嘧啶、曲安西龙、达克罗宁等。张德平等实验证明，薄荷脑具有显着促进扑热息痛透皮吸收作用，并在扫描镜下观察到，用薄荷脑实验组的胎儿皮肤皱褶增多，多质层局部断裂脱屑，翻卷呈破棉絮状，表皮细胞间隙加宽，毛囊口扩展，毛干的毛小皮剥脱而变细。提示薄荷脑促扑热息痛的透皮吸收机制与改变表皮结构密切相关。这也可能是薄荷类促进药物透皮的机理。薄荷类药物与其它促渗剂共同使用配成复合型促渗剂，其作用明显加速加强。
药物透皮吸收的研究进展 摘要：经皮给药, 历史悠久。因其透皮吸收无首过清除、血药浓度稳定等优点已成为经皮给药研究的热点和重点之一,与此相应的透皮吸收促渗剂、促渗方法也取得较大的发展。透皮给药系统( Transdermal Delivery System, TDS)是指经皮肤给药而引起全身治疗作用的控释制剂。TDS 系统超越一般给药方法的独特优点, 可以不经过肝脏的首过效应和胃肠道的破坏, 提供了较长的作用时间, 降低药物毒性和副作用, 维持稳定、持久的血药浓度, 提高疗效, 减少给药次数, 方便给药等。TDS系统的研究已经成为第三代药物制剂开发研究中心之一。但是, 由于皮肤角质层的限速屏障作用, 大多数药物的透皮性很差, 透皮给药后, 渗透速率和渗透量达不到治疗要求, 所以在研究透皮给药系统时寻找合适的方法来改善皮肤的透过性, 提高药物透过皮肤的量就成了经皮给药系统的关键。近年来, 随着新材料、新技术和新设备的不断发展, 促渗透方法也取得了很大的进展, 使更多的药物开发成TDS制剂成为可能。 关键词：透皮给药透皮吸收机理透皮吸收研究促渗方法促渗剂引言：目前, 国内透皮给药研究领域已形成百花齐放、百家争鸣的可 喜局面, 不仅参与的科研人员多, 涉及全国各大医药院校及各类型医院，而且研究内容全, 包括基础理论及应用开发等。本文就近年国内透皮给药研究进展作一简要综述。 1透皮吸收机理 1. 1 皮肤的解剖学基础皮肤的角质层是类脂质分子形成的多层脂质双分子层,结构致密, 无血管和淋巴管, 是药物透皮吸收的主要屏障。药物的透皮吸收主要是通过皮肤表面的药物浓度与皮肤深层的药物浓度差以被动扩散的方式透过角质层, 进入真皮层毛细血管, 通过体循环到达靶位起作用。此外, 皮肤的毛孔和汗腺等附属器官也可吸收少量药物。完整皮肤和去除角质层的皮肤对药物的透皮吸收有明显的差异[1 ].[38]。魏莉等[2]比较了去角质层皮肤和完整皮肤对阿魏酸的渗透作用, 发现前者的渗透系数是后者的12 倍, 对药物的吸收作用强。李国锋等[3]考察了硝酸异山梨酯( I SDN)单用或与促渗剂肉豆蔻酸异丙酯( IPM) 合用时, 经完整皮肤和角质层剥离皮肤的透皮能力, 发现I SDN 经角质层剥离皮肤的表观透皮系数是经完整皮肤的1. 68 倍, 且IPM 能分布在活性皮肤层, 可明显增加ISDN 在角质层或真皮层的分布量及经皮累积透皮吸收百分率。因此如何克服角质层屏障是TTS 研究的一个重要方向。而且, 不同动物皮肤对同一药物的透皮吸收不同, 同种动物但不同年龄、不同品种对同一药物的透皮吸收也有差异。用分光光度法比较了小鼠、裸鼠、家兔、大鼠、人体皮肤对黄芩苷的渗透, 发现透皮速率常数为家兔> 大鼠> 人> 裸鼠> 小鼠。唐宏生等[4]以不同品种和日龄的仔猪皮肤进行体外实验, 证实了药物的透皮速率、透过量与仔猪的品种、日龄等密切相关。 1.2 药物透皮吸收过程包括释放、穿透及吸收进入血循环三个阶段。释放系指药物从基质中脱离出来并扩散到皮肤或粘膜表面上。穿透系指药物通过表皮进入真皮，皮下组织，对局部组织起作用。吸收系指药物透入皮肤后或与粘膜接触后在组织内通过血管或淋巴管进入体循环而产生全身作用。 1.3 透皮吸收途径从皮肤的构造来看外用膏剂有三条渗透途径：毛囊、完整的角质层和汗管。分子量小的药物，能向吸收的最大屏障角质层中扩散，尽管数量上很有限，但其扩散速度越往里越大；分子量较大的药物则以毛孔及汗腺为途径的比例增大，后者是一种“旁路”吸收途径。在药物吸收达到平衡状态前，这种“旁路”吸收占相当重要的地位。当达到平衡后，强极性药物主要是以与组织蛋白水合的水等为介质进行扩散。极性低的药物则通过脂溶性较大的部分扩散[1]。 2透皮吸收药物的研究 2.1 离体透皮实验研究通过模拟各种生物皮肤吸收,结合现代仪器对中药透皮吸收药的有
收稿日期:2010-07-12 作者简介:钟江华,女(1968-)技师*通讯作者Em ai:l z hong j h @w https://www.doczj.com/doc/a415399478.html, .cn 中药透皮吸收促进剂的研究进展 钟江华* ,周晓舟,熊凤翔 (武汉大学后勤集团,武汉430072) 摘要:经皮给药系统(transde r m al drug de livery syste m,TDD S)由于具有超越一般给药方式的独特优点,其研究已经成为第3代药物制剂开发研究的中心内容之一。然而在经皮给药的临床应用中,人们发现,药物的经皮吸收存在着各种障碍,使得药物很难达到预期的有效的治疗效果。近年来,透皮吸收促进剂(penetration enhancers ,PE )的应用为经皮给药系统的研究与应用带来了契机,而天然的中药PE 以其具有起效快、效果好、副作用小等优点,正日益引起人们的重视,显示出广阔的发展前景。 关键词:透皮给药;经皮吸收;中药;促透剂中图分类号:R 244.9 文献标识码:A 文章编号:1006-8376(2010)04-0063-06 在原始人类中,处于动物本能利用自然界的原始物质对某些病痛实行自发的治疗,以缓解痛苦,如冷水浇洗退热,用冰雪止血、止痛、消肿等,用树叶、草茎涂敷伤口以消肿痛,这些原始的方法,可以说是医学的萌始,也可以说是透皮给药的萌芽。对于透皮给药的机理,清代名医徐灵胎曾谓/用膏贴之,闭塞其气,使药性从毛孔而入其腠理,通经贯络,或提而出之,或功而散之,较之服药尤有力,此至妙之法也。/这一段论述已较明确地阐述了药物吸收的机理。由于透皮给药具有超越一般给药方式的独特优点,近年来透皮给药制剂新技术的研究引起了广泛的关注,它可以不经过肝脏的/首过效应0,不被胃肠道消化液破坏,不受胃肠道酶、消化液及p H 等诸多因素的影响,可提供预定的、较长的作用时间,可降低药物毒性和不良反应,可维持稳定而持久的血药浓度,减少给药次数提高疗效。然而在透皮给药的制剂的开发过程中,药物穿透皮肤屏障遇到了很多困难,因此寻找新的高效透皮吸收促进剂,成为透皮给药研究要大力开展的新领域。1 经皮吸收1.1 药物经皮吸收过程1.1.1药物通过皮肤的途径 药物渗透通过皮肤吸收进入体循环的途径有两条,即表皮途径和附属器途径。表皮途径是指药物透过表皮角质层进入活性表皮,扩散至真皮被毛细血管吸收进入体循环的途径,它是药物经皮吸收的 主要途径。表皮途径又可分为跨细胞途径和细胞间途径,前者药物穿过角质层细胞到达活性表皮,后者 药物通过角质层细胞间类脂双分子层到达活性表皮。由于角质层细胞渗透性低,且药物通过跨细胞途径时需经多次亲水/亲脂环境的分配过程,所以跨细胞途径在表皮途径中只占极小的一部分。药物分子主要通过细胞间途径进入活性表皮,继而被吸收进入体循环。 药物通过皮肤的另一条途径是通过皮肤附属器吸收,即通过毛囊、皮脂腺和汗腺吸收。药物通过皮肤附属器的穿透速度要比表皮途径快,但皮肤附属器在皮肤表面所占的面积只有0.1%左右,因此不是药物经皮吸收的主要途径,当药物开始渗透时,药物首先通过皮肤附属器途径被吸收,当药物通过表皮途径到达血液循环后,药物经皮渗透达稳态,则附属器途径的作用可被忽略。对于一些离子型药物及水溶性的大分子,由于难以通过富含类脂的角质层,表皮途径的渗透速率很慢,因此附属器途径是重要的。离子导入过程中,皮肤附属器是离子型药物通过皮肤的主要通道。 药物应用到皮肤上后,药物从制剂中释放到皮肤表面。皮肤表面溶解的药物分配进入角质层,扩散穿过角质层到达活性表皮界面,药物从角质层分配进入水性的活性表皮,继续扩散通过活性表皮到达真皮,被毛细血管吸收进入体循环。在整个渗透过程中,富含类脂的角质层起主要屏障作用。当皮肤破损时,药物很容易通过活性表皮被吸收。当角质层缺损时,大部分小分子的水溶性非电解质扩散进入体循环的速度可增大上千倍。1.1.2药物在皮肤中的扩散 氨基酸和生物资源 2010,32(4):63~68Am ino A ci d s&B iotic R esources
中药外用透皮吸收研究进展 中日友好医院中医肿瘤科(100029)李园李佩文 中药外用是根据中医基础理论，将各种中草药制成各类不同的剂型，如丸、散、丹、膏、栓、酊、酒剂等，贴敷于体表一定部位或穴位，经体表(皮肤)或五官九窍(眼、耳、口、鼻、前后二阴)等作用于人体，以取得局部和全身效应的一种治疗方法。它是中医疗法重要的一个组成部分，在古代主要应用于治疗外科病、急病、局部疾病，随时间的发展，新技术与理论的不断完善，中药外治的适用范围不断扩大，在疾病的治疗中发挥着越来越重要的作用。本文就外治法的起源、作用机理、促透剂、透皮吸收实验等方面的研究进展做一综述。 1 中药外治法的渊源 中药外治法历史悠久。原始社会就有用树叶、草茎涂伤口，偶然治愈疾患并发现了药物的作用。《殷墟卜辞》中有22种疾病使用了外治法；《周礼?天宫》记载了以外敷药物治疗疮疡；帛书《五十二病方》记载了“利赤蝎，以血涂之”，还最早记载了酒剂外用；《内经》多个篇章有关于外治的论述，如：《灵枢?刺节真邪》：“桂心渍酒，以熨寒痹”。晋?葛洪《肘后备急方》对黑膏药制法、条件、用具均有详细记载；宋代《刘涓子鬼遗方》载有多种薄贴之法；《本草纲目》述及外贴膏药治疗痈疽、风湿之症。《集救广生集》与《理论骈文》是我国历史上论述外治法的两部专著，尤其是吴尚先所著《理论骈文》总结了我国清末以前千余年的外治方法，提出了贴、涂、熨、洗、点等百余种外治法，方剂达1500余首。为后世树立了楷模，在这部专著中他提出了“外治之理，即内治之理”，从而奠定了外治法的理论基础。 2 中药外治法透皮吸收、作用机理 中医学认为：外用药物切近皮肤，通彻于肌肉纹理之中，将药物的气味透达过皮肤以至肌肉纹理而直达经络，传入脏腑，以调节脏腑气血阴阳，扶正祛邪，从而治愈疾病。吴尚先在《理论骈文》中指出：“外治之理即内治之理，外治之药亦即内治之药，所以异者源耳，医理药性无二，而法则神奇变幻”，“外治必如内治者，先求其本，本者何?明阴阳，识脏腑也……，虽治在外，无殊治在内也。所以与内治疗并行，而能补内治之不及者，此也”。徐大椿指出“汤药不足尽病，人之疾病，由外入内，其流行于经络脏腑，必服药乃驱之，若其病既有定所，在皮肤筋骨之间可按而得者，用膏贴之，闭塞其气，使药性从毛孔而入其腠理，通经贯络，或提而出之，或攻而散之，较服药尤有力”。 现代医学研究认为：皮肤作为一个给药入口，局部给药后，大部分直接进入给药部位发生药效，同时药物可以经血液循环对全身发生作用。据雷亚锋等所做跌打膏透皮吸收研究报道：膏药贴用3小时后，其有效成分士的宁在大鼠体内血药浓度即达稳定值范围，100小时内血药浓度维持在45～49.2μg/mL；膏药作用于离体小鼠皮肤上，8小时内士的宁的平均渗透速率为40μg/cm2.h。这说明外用药起效快，缓释效果好，作用时间长。同时测得用药部位皮肤士的宁含量是非用药部位的7.5倍。 2.1 药物的经皮吸收机制 2.1.1 药物通过皮肤动脉通道、角质层转运(包括细胞内扩散、细胞间质扩散)和表皮深层、真皮转运而被皮肤乳头层中的毛细血管网吸收，从而进入血液循环。 2.1.2 皮肤穴位处的药物吸收。与别处皮肤相比，穴位处皮肤阻抗低、电容大、电位高，有利于药物透皮吸收。 2.1.3 粘膜处药物的吸收。如口腔的舌下粘膜、鼻粘膜、直肠粘膜等均为药物外用的常见给药部位，粘膜没有角质层，药物透入较容易、速度快。但此处皮肤较为娇嫩，不耐刺激，用药要求高。 2.1.4 水合作用。角质层的含水量为环境相对湿度的函数。中药外贴，可以在局部形成一种汗水难以蒸发扩散的密闭状态，使角质层水量由5～15%增至50%。角质层经水合作用后，可膨胀成多孔状态，易于药物穿透，实践证明，药物的透皮速率可因此增加4～5倍。同时还能使皮温从32℃增至37℃，加速血液循环。 2.1.5 表面活性剂或透皮促进剂的作用。如膏药中所含铅皂是一种表面活性剂，可促使被动扩散的吸收，增加表皮类脂膜对药物的透过率；西药如月桂氮卓酮(Azone)、二甲基亚砜等均有显著的促进大多数亲水性和疏水性化合物的透皮吸收作用。它们可能是通过增加类
药剂学促进透皮吸收技术的机制 【作者：武汉大学中南医院方世平中国科学院武汉病毒研究所杨宝玉】 摘要 目的 了解药剂学促进透皮吸收技术的机制。 方法 选取国内外有代表性学术期刊中的有关报道进行综述。 结果 促进药物经皮吸收的药剂学技术主要包括两大类： 一、可逆性改变皮肤结构为主的促透技术：使用透皮吸收促进剂，其促透机理主要有改变皮肤角质层细胞排列，影响皮肤角质层水合作用；对皮脂腺管内皮脂溶解作用；扩大汗腺和毛囊的开口以及使药物在皮肤局部的浓度增加等。 二、改变药物的物理特性如脂质体、传递体和β-环糊精等包封技术，其促透机理主要有水合作用，融合作用，穿透作用，变形作用，渗透压驱动作用及改变药物分配系数等。 结论 药剂学促透的机理主要是影响皮肤角质层，作用于皮肤附属器以及改变药物的外在特性使之易透过皮肤，从而提高药物透皮吸收的速率和总量。 药物经皮吸收的独特优点：避免肝脏首过效应和药物在胃肠道的降解；恒速释药，降低药物不良反应等。近来，国内外研究较多。经皮给药要达到临床的治疗作用，关键是提高药物的透皮速率和总量。其方法目前有3种：促进透皮吸收（简称“促透”下同）的物理技术、生化技术和药剂学技术。本文仅对药剂学促透技术的机制进行阐述。 一、以可逆性改变皮肤结构为主的促透技术： 1、促透剂的促透机制主要有以下几种假说： （1 ）、改变皮肤角质层细胞排列作用认为促透剂渗入皮肤中，改变皮肤角质层中扁平角化细胞的有序叠集结构，使其类脂质完全流化。促使药物分子顺利通过。用扫描电镜观察月桂氮唑酮（Azone）所致小鼠表皮和S-180瘤细胞膜超微结构的改变时，发现皮肤角质层细胞膜屑增加，小疱鼓起，表面裂隙增加，毛囊口周围皮屑脱落，出现裸细胞，并有小黑洞形成。表明Azone使生物脂质膜的不连续性增大，甚至开裂。其裂隙增加至0.2～0.5 μm 。在用薄荷脑对胎儿皮肤作用试验中，用扫描电镜观察到：胎儿皮肤表面绉折增多，表皮细胞间隙由正常的0.86 μm增至2.6 μm。 （2）、影响皮肤角质层水合作用促透剂能提高皮肤表面角蛋白中含氮物质与水的结合能力，提高角质层的水合作用，便于药物分子穿透，从而促进药物的透皮吸收。
熬制膏药必须了解的中药透皮吸收促进剂 1解表药 1．1薄荷 薄荷主含挥发油，油中主要成分为薄荷醇、薄荷酮、异薄荷酮、薄荷脑、薄荷酯类等多种成分。其中薄荷醇是目前研究较多的一类中药PE。在1990年，FDA以市售非处方药中薄荷醇疗效不确实为理由，宣布取缔在外用非处方药中使用。但在众多的实验研究中证实，薄荷醇对水杨酸、抗生素、5-氟尿嘧啶、曲安缩松、双氯灭痛等10多种药物都有促渗作用。王晖等以双氯芬酸钠和吲哚美辛为模型药物，发现薄荷醇对亲水性和亲酯性化合物的透皮吸收均有显著促进作用，尤其对后者的作用更强；且两者均可使贮库效应的时滞明显延长。许卫铭等通过薄荷醇和氮酮对甲硝唑透皮作用进行比较，发现含2％薄荷醇和2％氮酮均能促进甲硝唑透过皮肤(P<0．01)，两者的透过率没有显著差异(P>0．05)，但薄荷醇价格比氮酮低廉，且薄荷醇为纯中药提取物，安全性大，外用还有清凉感，因此它作为外用制剂的促渗剂是很有价值的。朱健平等研究了薄荷醇对酮康唑的透皮吸收作用，结果与空白组比较，3％薄荷醇明显提高酮康唑的经皮渗透量，且从6h开始有显著性(P<0．01)，至24h透过量为空白组透过量的2．16倍，提示薄荷醇对酮康唑有一定的透皮
促渗作用。此外，王雨人报道薄荷油对达克罗宁有透皮吸收作用；吴铁、崔燎等人研究了薄荷脑促进甲硝唑、扑热息痛、氯霉素透皮吸收的研究。 1．2细辛 细辛含挥发油，其主要成分为甲基丁香油酚、细辛醚、黄樟醚等多种成分。沈琦等考察了高良姜油、花椒油、细辛油、桉叶素以及高良姜醇提取物对5－氟尿嘧啶透皮吸收的影响，并与氮酮作比较，发现1％、2％细辛油的增渗倍数为6．55和8．82，效果较差。 2清热药 2．1黄连 黄连主含小檗碱、黄连碱、甲基黄连碱、掌叶防己碱、非洲防己碱、吐根碱等多种生物碱，并含黄柏酮、黄柏内酯等。有学者研究了从中药黄连中提取的小檗碱、黄连碱、巴马亭以及黄连的甲醇提取物对5－氟尿嘧啶透皮吸收的作用，发现它们均能有效地促进5－氟尿嘧啶的透皮吸收，增加极物在皮肤中的浓度，与表面活性剂一样具有增加皮肤渗透性的作用。 2．2桉叶 桉叶含挥发油0．92％～2．89％，其主要成分是1，8－桉油素、蒎烯、香橙烯、枯醛、松香芹醇等。陈彩莲等以尼莫地平为模型，对桉叶油和氮酮的促透作用进行了比较。结
中药成分促透皮吸收研究近况 刘爱玲刘邦国 （135医院胶州266300） 透皮给药系统(Transdermal Therapeutic System,TTS)是指在经皮肤给药而起全身治疗作用的控释制剂。TTS系统具有超越一般给药方法的独特优点，可以不经过肝脏的“首过效应”和胃肠道的破坏，提供可预定的和较长的作用时间，维持稳定、持久的血药浓度，减少给药次数，给药方便等。但药物透皮吸收率低是这种给药方法的主要缺点，从而限制了其广泛的应用。因此研究经皮给药制剂时首先必须解决药物对皮肤的穿透性和透皮速率。渗透促进剂(Penetration enhancer)是指能够增加药物透皮吸收速度或药物透皮量的物质。其研究始于1970年，Zellerbach 和Miburn采用二甲亚砜和二甲基乙酰胺促进甾体药物的局部给药获得专利。目前的技术多用添加月桂氮卓酮(Azone)、丙二醇(PG)等渗透剂来增加药物的穿透性和提高药物的透皮速率［1］。有人也发现中药也具有和Azone相似的促进作用，从中药宝库中寻找渗透促进剂正日益引起人们的重视，中药成分透皮吸收促进剂具有起效快、效果好、副作用小等优点，对此类促进剂的开发应用和作用机理的研究也相应增多，为此对近几年的研究进况做一总结。 1中药单体成分促进剂的研究 1.1薄荷脑、薄荷醇(menthol) 薄荷醇在我国有广泛的资源，对其促渗作用研究较多。殷力新等［2］
总结了薄荷醇的促透皮吸收作用，涉及氯霉素、四环素、达克罗宁、利福平、扑热息痛、甲硝唑、曲安缩松、双氯非那胺、水扬酸、林可霉素、氟尿嘧淀、灰黄霉素、普萘洛尔、利巴韦林、双氯芬酸等15种药物。最近，朱建平、杨燕等［3］采用简单小室装置，多波长面积分紫外分光光度法研究了薄荷醇对酮康唑的促渗透作用，结果表明，薄荷醇可显著提高酮康唑的促皮吸收(Ｐ<0.01)。 Godwin、Michniak等也认为薄荷脑对双氯芬酸钠、酮洛芬、氟尿嘧啶也有透皮促渗作用。 1.2龙脑(bornelborn，又名冰片) 朱建平等［4］以改良的Franz双室渗透装置进行药物体外渗透实验，以家兔在体外实验和人体皮肤实验进行活体透皮实验，证明在整体兔实验中，龙脑能使水杨酸经皮吸收增加；在志愿者前臂内侧实验中龙脑能提高醋酸曲安奈松的生物利用度。另外在离体蛇蜕皮吸收实验中，龙脑能增加甲硝唑、氟尿嘧啶的透皮吸收，存在效量效应关系。在复方雷公藤涂膜剂透皮吸收的实验中，周成萍等认为冰片能促进雷公藤涂膜剂的渗透作用。冰片对川芎贴膏也有促进透皮作用。 1.3樟脑(comphor) 刘彬淑等［5］用两室扩散池体外透皮实验研究证明，樟脑对水杨酸和氟尿嘧啶都有促渗作用，其促渗作用略优于3%Azone。刘新宇在健康志愿者前臂内侧皮肤进行的苍白实验表明，樟脑本身不引起皮肤苍白反应，但是明显增加醋酸曲安西龙致的皮肤苍白反应，其增强作用具有剂量依赖关系，表明樟脑对醋酸曲安西龙有促进透皮的作用。
中药外用透皮吸收研究进展作者：admin 点击数：3368 更新时间：2007-2-5中日友好医院中医肿瘤科李园李佩文 中药外用是根据中医基础理论，将各种中草药制成各类不同的剂型，如丸、散、丹、膏、栓、酊、酒剂等，贴敷于体表一定部位或穴位，经体表(皮肤)或五官九窍(眼、耳、口、鼻、前后二阴)等作用于人体，以取得局部和全身效应的一种治疗方法。它是中医疗法重要的一个组成部分，在古代主要应用于治疗外科病、急病、局部疾病，随时间的发展，新技术与理论的不断完善，中药外治的适用范围不断扩大，在疾病的治疗中发挥着越来越重要的作用。本文就外治法的起源、作用机理、促透剂、透皮吸收实验等方面的研究进展做一综述。 1 中药外治法的渊源 中药外治法历史悠久。原始社会就有用树叶、草茎涂伤口，偶然治愈疾患并发现了药物的作用。《殷墟卜辞》中有22种疾病使用了外治法；《周礼?天宫》记载了以外敷药物治疗疮疡；帛书《五十二病方》记载了“利赤蝎，以血涂之”，还最早记载了酒剂外用；《内经》多个篇章有关于外治的论述，如：《灵枢?刺节真邪》：“桂心渍酒，以熨寒痹”。晋?葛洪《肘后备急方》对黑膏药制法、条件、用具均有详细记载；宋代《刘涓子鬼遗方》载有多种薄贴之法；《本草纲目》述及外贴膏药治疗痈疽、风湿之症。《集救广生集》与《理论骈文》是我国历史上论述外治法的两部专著，尤其是吴尚先所著《理论骈文》总结了我国清末以前千余年的外治方法，提出了贴、涂、熨、洗、点等百余种外治法，方剂达1500余首。为后世树立了楷模，在这部专著中他提出了“外治之理，即内治之理”，从而奠定了外治法的理论基础。 2 中药外治法透皮吸收、作用机理 中医学认为：外用药物切近皮肤，通彻于肌肉纹理之中，将药物的气味透达过皮肤以至肌肉纹理而直达经络，传入脏腑，以调节脏腑气血阴阳，扶正祛邪，从而治愈疾病。吴尚先在《理论骈文》中指出：“外治之理即内治之理，外治之药亦即内治之药，所以异者源耳，医理药性无二，而法则神奇变幻”，“外治必如内治者，先求其本，本者何?明阴阳，识脏腑也……，虽治在外，无殊治在内也。所以与内治疗并行，而能补内治之不及者，此也”。徐大椿指出“汤药不足尽病，人之疾病，由外入内，其流行于经络脏腑，必服药乃驱之，若其病既有定所，在皮肤筋骨之间可按而得者，用膏贴之，闭塞其气，使药性从毛孔而入其腠理，通经贯络，或提而出之，或攻而散之，较服药尤有力”。现代医学研究认为：皮肤作为一个给药入口，局部给药后，大部分直接进入给药部位发生药效，同时药物可以经血液循环对全身发生作用。据雷亚锋等所做跌打膏透皮吸收研究报道：膏药贴用3小时后，其有效成分士的宁在大鼠体内血药浓度即达稳定值范围，100小时内血药浓度维持在45～49.2μg/mL；膏药作用于离体小鼠皮肤上，8小时内士的宁的平均渗透速率为40μg/cm2.h。这说明外用药起效快，缓释效果好，作用时间长。同时测得用药部位皮肤士的宁含量是非用药部位的7.5倍。 2.1 药物的经皮吸收机制 2.1.1 药物通过皮肤动脉通道、角质层转运(包括细胞内扩散、细胞间质扩散)和表皮深层、真皮转运而被皮肤乳头层中的毛细血管网吸收，从而进入血液循环。 2.1.2 皮肤穴位处的药物吸收。与别处皮肤相比，穴位处皮肤阻抗低、电容大、电位高，有利于药物透皮吸收。 2.1.3 粘膜处药物的吸收。如口腔的舌下粘膜、鼻粘膜、直肠粘膜等均为药物外用的常见给药部位，粘膜没有角质层，药物透入较容易、速度快。但此处皮肤较为娇嫩，不耐刺激，用药要求高。 2.1.4 水合作用。角质层的含水量为环境相对湿度的函数。中药外贴，可以在局部形成一种汗水难以蒸发扩散的密闭状态，使角质层水量由5～15%增至50%。角质层经水合作用后，可膨胀成多孔状态，易于药物穿透，实践证明，药物的透皮速率可因此增加4～5倍。同时还