收稿日期:2010-07-12
作者简介:钟江华,女(1968-)技师*通讯作者Em ai:l z hong j h @w .cn
中药透皮吸收促进剂的研究进展
钟江华*
,周晓舟,熊凤翔
(武汉大学后勤集团,武汉430072)
摘要:经皮给药系统(transde r m al drug de livery syste m,TDD S)由于具有超越一般给药方式的独特优点,其研究已经成为第3代药物制剂开发研究的中心内容之一。然而在经皮给药的临床应用中,人们发现,药物的经皮吸收存在着各种障碍,使得药物很难达到预期的有效的治疗效果。近年来,透皮吸收促进剂(penetration enhancers ,PE )的应用为经皮给药系统的研究与应用带来了契机,而天然的中药PE 以其具有起效快、效果好、副作用小等优点,正日益引起人们的重视,显示出广阔的发展前景。
关键词:透皮给药;经皮吸收;中药;促透剂中图分类号:R 244.9
文献标识码:A
文章编号:1006-8376(2010)04-0063-06
在原始人类中,处于动物本能利用自然界的原始物质对某些病痛实行自发的治疗,以缓解痛苦,如冷水浇洗退热,用冰雪止血、止痛、消肿等,用树叶、草茎涂敷伤口以消肿痛,这些原始的方法,可以说是医学的萌始,也可以说是透皮给药的萌芽。对于透皮给药的机理,清代名医徐灵胎曾谓/用膏贴之,闭塞其气,使药性从毛孔而入其腠理,通经贯络,或提而出之,或功而散之,较之服药尤有力,此至妙之法也。/这一段论述已较明确地阐述了药物吸收的机理。由于透皮给药具有超越一般给药方式的独特优点,近年来透皮给药制剂新技术的研究引起了广泛的关注,它可以不经过肝脏的/首过效应0,不被胃肠道消化液破坏,不受胃肠道酶、消化液及p H 等诸多因素的影响,可提供预定的、较长的作用时间,可降低药物毒性和不良反应,可维持稳定而持久的血药浓度,减少给药次数提高疗效。然而在透皮给药的制剂的开发过程中,药物穿透皮肤屏障遇到了很多困难,因此寻找新的高效透皮吸收促进剂,成为透皮给药研究要大力开展的新领域。1 经皮吸收1.1 药物经皮吸收过程1.1.1药物通过皮肤的途径
药物渗透通过皮肤吸收进入体循环的途径有两条,即表皮途径和附属器途径。表皮途径是指药物透过表皮角质层进入活性表皮,扩散至真皮被毛细血管吸收进入体循环的途径,它是药物经皮吸收的
主要途径。表皮途径又可分为跨细胞途径和细胞间途径,前者药物穿过角质层细胞到达活性表皮,后者
药物通过角质层细胞间类脂双分子层到达活性表皮。由于角质层细胞渗透性低,且药物通过跨细胞途径时需经多次亲水/亲脂环境的分配过程,所以跨细胞途径在表皮途径中只占极小的一部分。药物分子主要通过细胞间途径进入活性表皮,继而被吸收进入体循环。
药物通过皮肤的另一条途径是通过皮肤附属器吸收,即通过毛囊、皮脂腺和汗腺吸收。药物通过皮肤附属器的穿透速度要比表皮途径快,但皮肤附属器在皮肤表面所占的面积只有0.1%左右,因此不是药物经皮吸收的主要途径,当药物开始渗透时,药物首先通过皮肤附属器途径被吸收,当药物通过表皮途径到达血液循环后,药物经皮渗透达稳态,则附属器途径的作用可被忽略。对于一些离子型药物及水溶性的大分子,由于难以通过富含类脂的角质层,表皮途径的渗透速率很慢,因此附属器途径是重要的。离子导入过程中,皮肤附属器是离子型药物通过皮肤的主要通道。
药物应用到皮肤上后,药物从制剂中释放到皮肤表面。皮肤表面溶解的药物分配进入角质层,扩散穿过角质层到达活性表皮界面,药物从角质层分配进入水性的活性表皮,继续扩散通过活性表皮到达真皮,被毛细血管吸收进入体循环。在整个渗透过程中,富含类脂的角质层起主要屏障作用。当皮肤破损时,药物很容易通过活性表皮被吸收。当角质层缺损时,大部分小分子的水溶性非电解质扩散进入体循环的速度可增大上千倍。1.1.2药物在皮肤中的扩散
氨基酸和生物资源 2010,32(4):63~68Am ino A ci d s&B iotic R esources
药物从给药系统或介质中进入皮肤,直至被毛细血管吸收进入体循环是一个复杂的过程。经皮给药系统内的药物在储库中应有一个稳定的浓度,保证药物能以恒定的速率释放。药物从储库中分配进入控释膜及皮肤,药物在皮肤表面亦可能受到微生物的降解。当药物分配进入角质层后,通过角质层的扩散过程可能与角质层的成分发生结合形成储库,游离的药物扩散达到角质层与活性表皮的界面。药物在角质层内的扩散速度很慢。角质层与活性表皮界面的药物分配进入水性的活性表皮。脂溶性药物的分配过程是缓慢的,药物可能会滞留在这个界面。对于脂溶性很大的药物,这个过程可能成为经皮吸收的限速步骤。活性表皮可以看作为水性的蛋白凝胶。与角质层相比,药物在这层组织中的扩散阻力可以忽略。活性表皮内含有药物代谢酶,它们对药物的扩散没有影响,但可使药物分解。药物扩散通过活性表皮后进入真皮,因为真皮与活性表皮一样含有大量的水,因此这两个组织的分配系数近似于1。毛细血管分布于真皮的上部,药物进入真皮后很快就会被毛细血管吸入体循环。
1.1.3皮肤的代谢与储库作用
皮肤中存在着一些代谢酶,组织化学的免疫组化学研究表明,这些代谢酶主要存在于活性表皮、皮脂腺和毛囊中。它们能代谢渗透通过皮肤的药物,使药物到达体循环之前经受/首关效应0。皮肤内的首关效应比肝脏内弱的多,但是药物的代谢反应,如氧化还原、水解和甲基化等反应都会在皮肤中发生。皮肤中酯酶含量最为丰富,有研究表明,局部应用药物过氧苯甲酰时,药物能完全被皮肤降解成苯甲酸。皮肤的这种代谢作用亦具有一定的利用价值,它可被用来设计前体药物,以促进药物的经皮吸收。
人体皮肤上寄生着许多微生物,它们主要寄生在角质层的浅表处,毛囊、皮脂腺口的漏斗部和汗管口等。这些微生物有降解药物的能力,特别在药物以薄层涂于皮肤表面时,此作用尤为突出。当经皮给药系统贴于皮肤上长达数天至一周时,有利于微生物生长,从而使药物的降解作用变得明显。
药物在经皮吸收过程中可能会在皮肤内产生积累,形成储库,其主要积累部位是角质层。储库的形成是由溶解于角质层中的游离药物与结合于角质层中的药物所引起,而后者起主要作用。很多药物在经皮吸收过程中都会与皮肤角蛋白发生结合或吸附,这种作用符合lang m uir吸附等温式,且使药物的经皮时滞随药物浓度而变化。
皮肤的储库作用已有较多的报道,亲脂性与亲水性药物都可能由于与角质层结合,或由于很小的扩散系数而积蓄在角质层中,然后非常缓慢的扩散出。有人在志愿者皮肤上应用二醋酸双氟拉松霜剂,24h后37.5%的药物进入皮肤,仅有1.1%的药物从尿和粪便中排泄,应用后22d在用胶带剥离的角质层中仍残存着药物。
1.2影响药物经皮吸收的因素
药物的经皮吸收受药物的理化性质、经皮给药系统和皮肤的生理病理三方面因素的影响。
1.2.1药物的理化性质
药物的理化性质对其经皮吸收的影响是复杂的,了解理化参数对透皮速率影响的规律,将有助于经皮给药药物的选择与对药物透皮性能的估计。经皮吸收候选药物的选择主要根据药物的理化性质和药理特性。
1.2.1.1药物分子大小和形状:药物分子量越大,分子体积越大,扩散系数越小,分子量>600的物质已较难通过角质层。因此做成经皮吸收的药物一般要求分子量<500~1000。
1.2.1.2熔点:低熔点药物易于渗透通过皮肤,一般要求熔点<150~200e。
1.2.1.3溶解度与分配系数:药物的油/水分配系数是影响药物经皮吸收的主要的因素之一。脂溶性大的药物易通过角质层,药物穿过角质层后进入活性表皮继而被吸收,因活性表皮是水性组织,脂溶性太大的药物难以分配进入活性表皮,所以药物穿过皮肤的透皮系数与油/水分配系数往往呈抛物线关系,即透皮系数开始随油/水分配系数的增大而增大,但油/水分配系数大到一定程度透皮系数反而下降。
1.2.1.4分子形式:即药物的解离状态,合适的经皮给药系统表皮内p H值为4.2~5.6,真皮内p H值为7.4左右,根据药物的pK a调节系统介质的p H,使其离子型和非离子型的比例有利于提高药物渗透性。
1.2.2给药系统的影响
1.2.2.1剂型的影响:给药系统的剂型能影响药物的释放性能,进而影响药物的透皮速率,药物释放越快,越有利于药物的透皮。一般凝胶剂、乳浊膏型储库中药物释放较快,骨架型经皮贴片中药物释放较慢。
1.2.2.2给药系统组成的影响:给药系统的组成亦影响药物的释放性能。溶解和分散药物的介质能影响药物在贮库中热力学活性,即影响药物的溶解、释放和药物在给药系统与皮肤之间的分配;有的介质
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