中药外用透皮吸收研究进展
中日友好医院中医肿瘤科(100029)李园李佩文
中药外用是根据中医基础理论，将各种中草药制成各类不同的剂型，如丸、散、丹、膏、栓、酊、酒剂等，贴敷于体表一定部位或穴位，经体表(皮肤)或五官九窍(眼、耳、口、鼻、前后二阴)等作用于人体，以取得局部和全身效应的一种治疗方法。它是中医疗法重要的一个组成部分，在古代主要应用于治疗外科病、急病、局部疾病，随时间的发展，新技术与理论的不断完善，中药外治的适用范围不断扩大，在疾病的治疗中发挥着越来越重要的作用。本文就外治法的起源、作用机理、促透剂、透皮吸收实验等方面的研究进展做一综述。
1 中药外治法的渊源
中药外治法历史悠久。原始社会就有用树叶、草茎涂伤口，偶然治愈疾患并发现了药物的作用。《殷墟卜辞》中有22种疾病使用了外治法；《周礼?天宫》记载了以外敷药物治疗疮疡；帛书《五十二病方》记载了“利赤蝎，以血涂之”，还最早记载了酒剂外用；《内经》多个篇章有关于外治的论述，如：《灵枢?刺节真邪》：“桂心渍酒，以熨寒痹”。晋?葛洪《肘后备急方》对黑膏药制法、条件、用具均有详细记载；宋代《刘涓子鬼遗方》载有多种薄贴之法；《本草纲目》述及外贴膏药治疗痈疽、风湿之症。《集救广生集》与《理论骈文》是我国历史上论述外治法的两部专著，尤其是吴尚先所著《理论骈文》总结了我国清末以前千余年的外治方法，提出了贴、涂、熨、洗、点等百余种外治法，方剂达1500余首。为后世树立了楷模，在这部专著中他提出了“外治之理，即内治之理”，从而奠定了外治法的理论基础。
2 中药外治法透皮吸收、作用机理
中医学认为：外用药物切近皮肤，通彻于肌肉纹理之中，将药物的气味透达过皮肤以至肌肉纹理而直达经络，传入脏腑，以调节脏腑气血阴阳，扶正祛邪，从而治愈疾病。吴尚先在《理论骈文》中指出：“外治之理即内治之理，外治之药亦即内治之药，所以异者源耳，医理药性无二，而法则神奇变幻”，“外治必如内治者，先求其本，本者何?明阴阳，识脏腑也……，虽治在外，无殊治在内也。所以与内治疗并行，而能补内治之不及者，此也”。徐大椿指出“汤药不足尽病，人之疾病，由外入内，其流行于经络脏腑，必服药乃驱之，若其病既有定所，在皮肤筋骨之间可按而得者，用膏贴之，闭塞其气，使药性从毛孔而入其腠理，通经贯络，或提而出之，或攻而散之，较服药尤有力”。
现代医学研究认为：皮肤作为一个给药入口，局部给药后，大部分直接进入给药部位发生药效，同时药物可以经血液循环对全身发生作用。据雷亚锋等所做跌打膏透皮吸收研究报道：膏药贴用3小时后，其有效成分士的宁在大鼠体内血药浓度即达稳定值范围，100小时内血药浓度维持在45～49.2μg/mL；膏药作用于离体小鼠皮肤上，8小时内士的宁的平均渗透速率为40μg/cm2.h。这说明外用药起效快，缓释效果好，作用时间长。同时测得用药部位皮肤士的宁含量是非用药部位的7.5倍。
2.1 药物的经皮吸收机制
2.1.1 药物通过皮肤动脉通道、角质层转运(包括细胞内扩散、细胞间质扩散)和表皮深层、真皮转运而被皮肤乳头层中的毛细血管网吸收，从而进入血液循环。
2.1.2 皮肤穴位处的药物吸收。与别处皮肤相比，穴位处皮肤阻抗低、电容大、电位高，有利于药物透皮吸收。
2.1.3 粘膜处药物的吸收。如口腔的舌下粘膜、鼻粘膜、直肠粘膜等均为药物外用的常见给药部位，粘膜没有角质层，药物透入较容易、速度快。但此处皮肤较为娇嫩，不耐刺激，用药要求高。
2.1.4 水合作用。角质层的含水量为环境相对湿度的函数。中药外贴，可以在局部形成一种汗水难以蒸发扩散的密闭状态，使角质层水量由5～15%增至50%。角质层经水合作用后，可膨胀成多孔状态，易于药物穿透，实践证明，药物的透皮速率可因此增加4～5倍。同时还能使皮温从32℃增至37℃，加速血液循环。
2.1.5 表面活性剂或透皮促进剂的作用。如膏药中所含铅皂是一种表面活性剂，可促使被动扩散的吸收，增加表皮类脂膜对药物的透过率；西药如月桂氮卓酮(Azone)、二甲基亚砜等均有显著的促进大多数亲水性和疏水性化合物的透皮吸收作用。它们可能是通过增加类
脂骨架无序性而增加皮肤的非均匀性来打开新的渗透途径，从而促进药物渗透。有报道说Azone可增加角质流动性，使角质层的类脂质产生不规则排列，且可使毛囊口拓宽，有利于药物通过角质层吸收。据周金煦等人在2%Azone水溶液对小鼠皮肤表面超微结构改变的研究中，发现部分表皮出现小裂隙，有的孔穴长达2～4um。
2.1.6 芳香性药物的促进作用。现代离体皮肤试验表明：芳香性药物敷于局部，可使皮质类固醇透皮能力提高8～10倍，因此外治方药中，冰片、麝香、沉香、檀香、菖蒲、川椒、白芥子、姜、肉桂之类芳香药物，几乎每方必用。
2.2 影响皮肤吸收作用的因素
2.2.1 机体因素：主要有：(1)年龄、性别，一般婴儿、老年人的皮肤吸收率较成年人高，女性吸收率较男性高；(2)部位，体表的不同部位角质层厚薄不一，其吸收药物的程度不同，据Chien报道，人体体表吸收率由大到小依次为：耳后、阴囊、腹股沟、额、腋下、头皮、背、手掌、前臂；(3)皮肤含水量，皮肤角质层经水合作用后细胞的通透性增加；(4)皮肤损坏、破溃会破坏皮肤角质层的屏障作用，增强皮肤吸收能力。
2.2.2 制剂因素：分子量小、熔点低、油/水分配系数接近1、分子型外用药物易于透过皮肤。具体为：(1)皮肤对水制剂仅微量吸收；(2)对脂溶性物质，如VitA、VitD、VitK 等可大量吸收；(3)激素亦迅速吸收；(4)重金属及盐类，如铅、锡、汞、砷等皮肤易吸收；
(5)外用药剂型态对吸收亦有影响，如软硬膏易吸收，霜剂次之，粉水剂难于吸收；(6)其他如药物的热力学特性、电离状态、赋形剂、透皮吸收促进剂、药物施用面积、接触时间、施用频率等均对皮肤的吸收率产生影响。
2.3 加强药物透皮吸收的一些方法
2.3.1 加入高效渗透促进剂：这是一些能加速药物通过皮肤屏障进入血液循环的化学物质。
主要包括：
(1)有机溶剂：如甲醇、乙醇、尿素、水杨酸等；
(2)有机酸、酯、酰胺类：如硬脂酸、油酸、N—环庚基—N癸基乙酰胺等。药物在硬脂酸、硬脂酸胆盐共存下，透皮效率增加，制成油型软膏可产生全身透皮作用；
(3)亚砜类：如二甲基亚砜及其衍生物。它是应用最早的促透剂之一，穿透作用强，速度快，适用范围广，有助于多种药物透皮。缺点是有强烈臭味，皮肤刺激大，大面积使用可产生全身副作用，如溶血、视神经毒性等；
(4)氮酮类：如月桂氮卓酮、N—十二烷—2—吡咯啉酮等。Azone是新型促透剂，副作用小，但对亲脂性药物促渗透性远不如亲水性，发挥作用慢、迟滞时间长；
(5)表面活性剂：如非离子型的吐温80、阴离子型的月桂醇硫酸钠等；
(6)二元渗透：低级二醇，如丙二醇、丁二醇与氮酮配伍，丙二醇与油酸、1，4丁烷二醇与亚麻油酸，协同透皮。
2.3.2 药物与脂质体包封：脂质体是磷脂和其他两亲性物质分散于水中，由一层或多层同心的脂质双分子膜包封而成的球状体。它可作为载体将药物包封于脂质双分子层形成的超微型球状载体内，增加药物的溶解度，提高药物的生物利用度，使药物具有靶向作用，被誉为“药物导弹”。其主要特点是：
(1)脂质体可增加皮肤角质层水合作用，还能透过角质层到皮肤深层，甚至脂质体磷脂与角质层脂质融合，改变皮肤结构，包封难以透皮的药物，促进其透皮吸收；
(2)对局部应用的药物，脂质体不仅对其有良好的促透作用，还降低药物的全身吸收，使药物集中于病灶局部，提高生物利用度；
(3)脂质体的水化磷脂层能够促进干燥皮肤的水化，亦增加透皮作用；
(4)脂质体为体内固有成分，可被生物降解，对皮肤无刺激，对人体无毒害。
2.3.3 物理促透方法：如超声导入、离子导入法。在外电场的作用下，加速离子药物从水溶液中通过皮肤，渗透入组织，它的优点是能促进离子型大分子药物的透皮吸收。随着现代药剂学的高速发展，90年代药物制剂研究进入了释药系统(DDS)时代。中药外用剂型亦不能局限于传统的膏药、散剂、酒剂，必须吸收现代高科技成果，开发新的中药外用剂型，如透皮控释制剂、粘膜给药制剂、靶向给药制剂等。透皮给药系统(TTS)就是一种前景广阔的用药方法。它是指能透过皮肤屏障，在预定时间内以恒定速度释放出一种或数种活性成分到血液循环中，从而达到治疗目的的制剂，又称“透皮控释系统”。它的最大优势是可保持稳
定的血药浓度，使药物发挥并保持最大的治疗作用。TTS除制成溶液剂、涂布剂、乳剂、膏剂等传统剂型外，还开发了骨架型透皮释放给药系统、膜控压敏微储库型给药系统等新剂型。由于工艺流程、载体选择、药物处理等问题，目前TTS还不能在临床上方便使用。中药TTS 的目的是寻找一类制法简单、成型性好、韧弹性好、载药量大、释药性好、无毒无刺激的制剂。
3 透皮吸收的实验研究进展
近年来，随中药外治越来越多的应用及透皮给药系统的建立，使用现代方法对中药透皮吸收进行系统的定性、定量研究也日趋增多与完善。
3.1 透皮实验方式
3.1.1 离体实验：主要是离体扩散池法。直接从处死的动物身上分离某处皮肤，固定于扩散池系统，透皮药物由表皮层向真皮层渗透，定期在接受池中抽取样本，进行分析。以往报道的文献中，主要有Franz扩散池、Valia-Chien扩散池、两室流通扩散池及自制扩散池等。此方法简单易行，目前应用较多，如王锐等的牡丹皮流浸膏离体鼠皮扩散实验，高玉生等进行中药丹参、昆布、海藻等离体蛇皮实验。
3.1.2 在体实验：主要是在活体动物上做的实验，包括直接法与间接法。
(1)直接法：直接测定经皮给药后的体内药物及代谢物浓度。这种方法难度较大，尤其是对中药的研究，应用较少。
(2)间接法：通过标记药物在样品中的放射活性，间接获得药物体内作用过程。如赵洪武等以H3标记小檗碱作为示踪剂，放射性同位素示踪法测定在体皮肤如意金黄散中小檗碱的透皮速率与血药浓度。亦可通过测定与经皮所给药物有关的生理反应或引起的其它体内的化学物质浓度变化间接测得。
3.1.3 还有一种方法介于离体与在体动物实验之间，如将中药外用于动物体表某处，隔一定时间留一次血、尿标本，实验结束后，剥取动物的角质层，切取皮肤、心、肝、肾、膀胱等，进行分析、检测。
3.2 样本分析从外周药物透皮吸收实验中获取的样本测定药物及其代谢物浓度，以了解外用药的吸收、分布、代谢规律。
由于外用药物尤其是中药其成分多，纯品剂量极小，且不能完全穿透具有多层生物膜结构的皮肤，经皮吸收如体内的量有限，同时存在众多的干扰杂质，难以分离纯化，因而从透皮实验所获取的标本测定透皮药物的浓度仍有很大难度。目前较常用的方法有：高压液相色谱法、气相色谱法、气相色谱质谱联用法、放射免疫法、同位素示踪法等。
比较起来，放免法具有灵敏度高的特点，但由于存在抗体制备问题，其应用受到限制，而色谱法应用较为普及。同位素示踪应用亦较多，尤其为了获得经皮给药制剂的生物利用度。
虽然透皮实验已职累了一些经验，但检测中药外用在体内的吸收、利用、代谢情况难度仍然很大，并且许多方法目前还只能限于动物实验，不适于人体。直接测定经皮给药后的血药浓度仍是人们追求的目标。
(编辑燕山)
4 中药透皮吸收研究中若干问题
4.1 中药透皮制剂多为普通硬膏、软膏、油膏，缺少现代化的中药透皮给药系统，药物吸收较差，工艺简单，达不到理想的治疗效果。
4.2 对中药制剂的体外释放行为与体内药动学过程进行定量和定性研究是中药现代化的重要标志，这些参数对改进配方、选择剂型、制剂的工艺设计、质量评价与控制及临床合理用药有重要作用，但目前少见报道。
4.3 中药复方多，药味多，成分杂，各种成分含量低，为体内、体外透皮实验带来困难。
4.4 新型渗透促进剂的寻找仍是难点，经皮制剂的应用研究及临床化亟待加强。
参考文献
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收稿日期1999-01-28
皮肤科用药常识
皮肤是人体最大的器官，总重量占体重的5%-15%，总面积为1.5-2平方米，厚度因人或因部位而异，为0.5-4毫米。皮肤覆盖全身，它使体内各种组织和器官免受物理性、机械性、化学性和病原微生物性的侵袭。
人体皮肤的简单结构。
皮肤结构皮肤由表皮、真皮和皮肤组织构成，并含有附属器官（汗腺、皮脂腺、指甲、趾甲、血管、淋巴管、神经、肌肉等）。
表皮：表皮是皮肤最外面的一层，平均厚度为0.2毫米，根据细胞的不同发展阶段和形态特点，由外向内可分为5层。
（1）角质层：由数层角化细胞组成，含有角蛋白。它能抵抗摩擦，防止体液外渗和化学物质内侵。角蛋白吸水力较强，一般含水量不低于10%，以维持皮肤的柔润，如低于此值，皮肤则干燥，出现鳞屑或皲裂。由于部位不同，其厚度差异甚大，如眼睑、包皮、额部、腹部、肘窝、腘窝等部位较薄，掌、跖部位最厚。若角质层异常增厚，称为角化过度；若角质层有细胞核残存，称为角化不全。
（2）透明层：由2-3层核已消失的扁平透明细胞组成，含有角母蛋白。能防止水分、电解质和化学物质的透过，故又称屏障带。此层于掌、跖部位最明显。
（3）颗粒层：由2-4层扁平梭形细胞组成，含有大量嗜碱性透明角质颗粒。颗粒层细胞由正常的2-4层增至多层时，称为粒层肥厚，常伴有角化过度；颗粒层消失，常伴有角化不全，但正常粘膜无颗粒层（硬颚及舌背除外）。
（4）棘细胞层：由4-8层多角形的棘细胞组成，由下向上渐趋扁平，细胞间借桥粒互相连接，形成所谓细胞间桥。
（5）基底层：由一层排列呈栅状的圆柱状细胞组成。此层细胞不断分裂（经常有3%-5%的细胞进行分裂），逐渐向上推移、角化、变形、形成表皮其他各层，最后角化脱落。基底细胞分裂后到脱落的时间，一般认为是28日，称为更替时间，其中自基底细胞分裂后到颗粒层最上层为14日，通过角质层到最后脱落为14日。基底细胞间夹杂一种来源于神经嵴的黑色素细胞（又称树枝状细胞、明细胞），占整个基底细胞的4%-10%，能产生黑色素（色素颗粒），决定着皮肤的颜色。
真皮：来源于中胚叶，由纤维、基质和细胞构成。接近于表皮之真皮乳头称为乳头层，又称真皮浅层；其下称为网状层，又称真皮深层，两者无严格界限。
（1）纤维有胶原纤维、弹力纤维和网状纤维三种。
A、胶原纤维：为真皮的主要成分，约占95%，集合组成束状。在乳头层纤维束较细，排列紧密，走行方向不一，亦不互相交织。在网状层纤维束较粗，排列较疏松，交织成网状，与皮肤表面平行者较多。由于纤维束呈螺旋状，故有一定伸缩性。
B、弹力纤维：在网状层下部较多，多盘绕在胶原纤维束下及皮肤附属器官周围。除赋予皮肤弹性外，也构成皮肤及其附属器的支架。
C、网状纤维：被认为是未成熟的胶原纤维，它环绕于皮肤附属器及血管周围。
（2）基质：是一种无定形的、均匀的胶样物质，充塞于纤维束间及细胞间，为皮肤各种成分提供物质支持，并为物质代谢提供场所。
（3）细胞主要有以下几种：
A、成纤维细胞：能产生胶原纤维、弹力纤维和基质。
B、组织细胞：是网状内皮系统的一个组成部分，具有吞噬微生物、代谢产物、色素颗粒、异物等的能力，起着有效的清除作用。
C、肥大细胞：存在于真皮和皮下组织中，以真皮乳头层为最多。其胞浆内的颗粒，能贮存和释放组织胺及肝素等。
皮下组织：来源于中胚叶，在真皮的下部，由疏松结缔组织和脂肪小叶组成，其下紧临肌膜。皮下组织的厚薄依年龄、性别、部位及营养状态而异。有防止散热、储备能量和抵御外来机械性冲击的功能。
附属器
（1）汗腺
A、小汗腺：一般称为汗腺。位于皮下组织的真皮网状层。除唇红部、龟头、包皮内面和阴蒂外，分布全身。而以掌、跖、腋窝、腹股沟等处较多。汗腺可以分泌汗液，调节体温。
B、大汗腺：主要位于腋窝、乳晕、脐窝、肛周、外生殖器等部位。青春期后分泌旺盛，其分泌物由细菌分解，产生特殊臭味，是臭汗症的原因之一。
（2）皮脂腺：位于真皮内，靠近毛囊。除掌、跖外，分布全身，而以头皮、面部、胸部、肩胛间、阴阜等处较多。唇红部、乳头、龟头、小阴唇等处的皮脂腺直接开口于皮肤表面，其余开口于毛囊上1/3处。皮脂腺可以分泌皮脂，润滑皮肤和毛发，防止皮肤干燥，青春期以后分泌旺盛。
（3）毛发：分长毛、短毛和毳毛三种。毛发在皮肤表面以上的部分称为毛干，在毛囊内的部分称为毛根，毛根下段膨大的部分称为毛球，突入毛球底部的部分称为毛乳头。毛乳头含丰富的血管的神经，以维持毛发的营养和生成，如发生萎缩，则发生毛发脱落。毛发呈周期性地生长与休止，但全部毛发并不处在同一周期，故人体的头发是随时脱落和生长的。一同类型毛发的周期长短不一，头发的生长期约为5-7年，接着进入退行期，约为2-4周，而进入休止期，约为数个月，最后毛发脱落。此后再过度到新的生长期，长出新发。故平时洗头或梳发时，发现有少量头发脱落，乃是正常的生理现象。
（4）甲：可分为甲板和甲根两部分，露出部分为甲板，近端半月形白色区称为甲半月，被皮肤覆盖的部分为甲根。甲板深面是甲床，相当于棘细胞层和基底甲。甲床的最后部分为甲母，是甲的发生区。围绕甲板两侧和后部的皮肤皱褶，称为甲皱襞。指甲的生长速度较趾甲为快。
血管、淋巴管、神经和肌肉
（1）血管：表皮无血管。动脉进入皮下组织后分支营养皮下组织，上行至皮下组织与真皮交界处形成深部血管网，分支营养毛乳头、汗腺、神经和肌肉。
（2）淋巴管：起于真皮乳头层内的毛细淋巴管盲端，沿血管走行，至浅部和深部血管网处，形成浅部和深部淋巴管网，逐渐汇合成较粗的淋巴管，流入所属的淋巴结。淋巴管是辅助循环系统，可阻止微生物和异物的入侵。
（3）神经：分感觉神经和运动神经两种。感觉神经来自脊神经和脑神经，为有髓神经，其末端失去髓鞘，成为游离神经末梢，接受各种刺激。近年来研究表明，神经传导的速度与神经的直径成正比，不同刺激引起的神经冲动，其传导亦与此有关，如直径大于10微米，神经传导为30-60米/秒，对触觉、压觉等机械性刺激传导较好；中等直径的神经纤维，传导速度为10-20米/秒，对温度刺激传导较好；直径小于5微米的神经纤维，传导速度为1-2米/秒，与痛觉和痒觉悟的传导有关。运动神经来自植物神经系统，为无髓神经，分布于皮肤的血管、平滑肌和汗腺中，并调节其功能。
（4）肌肉：皮肤的肌肉除少数横纹肌外，主要为平滑肌。平滑肌中，主要是立毛肌，收缩时毛发竖立，对皮脂排出等起着重要作用。阴囊和乳晕的肌肉，均为平滑肌，血管壁、汗腺周围也为平滑肌，面部表情肌为横纹肌。
皮肤的功能皮肤的功能主要是参与整个人体的平衡及与外界环境的统一。
（1）保护作用：皮肤覆盖在人体的表面，表皮坚韧柔软，真皮富有弹性，皮下组织具有软垫作用，故能缓冲机械性的冲击。角质层和透明层是电流的不良导体，并能抵抗轻度酸、碱的刺激和阻止水分、细菌的侵入。角蛋白和黑色素能将大部分日光折射，并能吸收紫外线光谱，从而保护机体免受日光的损伤。
（2）感觉作用：皮肤内有大量感觉神经末梢，能接受外界刺激，能通过神经传导和大脑皮层的分析，产生冷、热、触、压、痛、痒等感觉。
（3）调节体温作用：皮肤是热的不良导体，以保持体温的恒定。外界气温降低时，皮肤的毛细血管收缩，汗液减少，以防止体内热量外散；外界气温升高时，血管扩张，汗液分泌增多（每蒸发1毫升汗液需0.5千卡热量），以利散热。此外，体表周围空气的对流和传导作用，对体温的调节也有一定意义。
（4）分泌和排泄作用
A、汗液的分泌：受体温调节中枢控制，平时成人不显性发汗每24小时可达500毫升左右，当气温升高、精神紧张、焦虑恐慌等可立即引起发汗，大量发汗可使钠、钾排出，造成电解质紊乱。在肾功不能不全时，发汗量可相应地增加，以协助排泄体内代谢后的产物。汗液呈酸性反应，其中水分占99%以上，其他为钠、钾、氯、乳酸、尿素等。
B、皮脂的排泄：皮脂的排泄不受神经的控制，皮脂呈酸性反应，脂肪酸、胆固醇等。皮脂在皮脂腺内积聚，到一定程度时，导管内压力增加，使皮脂从毛囊口排出到体表。在体表与汗液和体表水分形成一层乳化膜，当头皮皮脂排泄过多时，越用热水和肥皂洗头，皮脂排泄也就越多。此外，乳化膜还能使皮肤柔润，防止水分的过度蒸发和透入，中和碱性物质，抑制细菌、真菌的生长，起到保护皮肤的作用。
（5）吸收作用：皮肤具有一定的吸收作用，吸收的主要途径是渗透入角质层细胞，再经表皮其他各层到达真皮而被吸收；此外，尚可通过毛囊、皮脂腺和汗腺导管而被吸收。至于吸收程度和角质厚度、单位面积内皮肤附属器数量、皮肤含水量、药物的剂型和浓度有关。如掌、跖角质层较厚吸收作用就较差，耳后角质层较薄、附属器数量较多吸收就较强，皮肤被水浸软后吸收作用也就较强，水溶性物质不易被吸收，而脂溶性物质如维生素A、D、K 及酚类化合物、激素等则较易被吸收。所以，在使用外用药物时，要注意药物被吸收而引起中毒。
（6）代谢作用：皮肤除储藏着大量的水分和脂肪外，还有蛋白质、糖、维生素等，这些物质都参与整个人体的代谢，所以，当人体的代谢发生障碍时，可影响皮肤的正常代谢，导致某些皮肤病的发生。反之，皮肤的低谢发生障碍时，也可影响整个机体的代谢。皮肤是身体储藏水分的重要器官，约占人体水分的18%-20%。在皮肤有炎症时，一般可引起钠和水的增加，因此，限制水和盐的摄入，对疾病有一定好处。脂肪在代谢中起到重要作用，如在营养缺乏时，可氧化产生必需的能量，表皮内的7-脱氢胆固醇经紫外线照射后能转化为维生素D3。蛋白质的代谢对表皮细胞的分裂和分化，起重要作用。角质层含有丰富的角蛋白，如因患病而大量脱落时，则蛋白质也大量丢失。糖原在正常表皮细胞中含量较少，但在银屑病等时，细胞分裂加速，糖原也增加。肯皮中葡萄糖含量相当于血浆中含量的2/3左右。糖尿病患者皮肤中葡萄糖含量增加，易发生化脓性和真菌性感染，如疖、体癣、念珠菌病等。在表皮中，糖分解成乳酸，这对皮肤的酸性反应起一定的作用。维生素的代谢与皮肤的关系也很密切，维生素缺乏时，常先在皮肤上发生变化，如维生素A缺乏时，可产生角化过度。
影响药物经皮吸收的各种因素人体的皮肤具有吸收外界物质的能力，药物涂擦到皮肤表面必须透过皮肤组织，进而到达血管和淋巴管才能发挥治疗作用，这种过程称为“经皮吸收”。皮肤吸收主要通过角质层、毛囊皮脂腺和汗腺三个结构进行。而角质层几乎承担着皮肤屏障的全部任务。通过角质屏障的途径有二：一是穿透细胞膜吸收，二是通过角质细胞惮隙吸收。此外经过毛囊皮脂腺和汗管、汗腺透入少量药物也是一条不太重要的途径。
影响皮肤吸收的生理因素
（1）年龄与性别：新生儿与成人的皮肤通透性几乎相同，但早产儿的皮肤通透性比足月新生儿和成人皮肤大10倍。另外新生儿药物透皮吸收的增加与新生儿体表面积和体重比例有关，伴随体重增加，体表面积也亦在增加，但体表面积增加速度却较慢，每单位体重的相对体表面积，新生儿却比成人快7倍，因此在相同部位皮肤表面涂擦同一药物时，由于吸收的组织浓度在婴幼儿比成人高，由此导致全身中毒的危险性亦要比成人大得多，就此点而言注意药物的用量是很重要的。男、女性别之间的皮肤吸收几无差异。
（2）身体部位：人体各部位的皮肤通透性有明显差异，其中以阴囊皮肤的通透性最大，面部、前额和手背比躯干、前臂和小腿的透皮吸收好，四肢屈侧比伸侧好，以掌跖部最差。这主要是由于体位皮肤角质层的厚薄和毛囊皮脂腺的多少有关，例如掌跖部的角质层最厚，皮脂腺最少，因而屏障最大，相应透过的药物就会减少。
影响皮肤吸收的病理因素
（1）皮肤损伤：皮肤由于机械、物理、化学、创伤等损伤，破坏了皮肤结构，不同程度地损伤了角质层的屏障作用，致使吸收的途径敞开，对药物的吸收明显增加。
（2）炎症：皮肤发生炎症时血流加快，经表皮到真皮的药物很快被移去，使表皮与深层组织间的药物浓度差距加大，促使药物更易透入。
（3）皮肤水合程度：皮肤的角质层可被水合，所谓水合就是角质细胞与水分亲合，跟水分结合后使细胞体积膨大，角质层肿胀疏松。这是因为角质细胞膜实际上是一层半透性渗透膜，当含水量增加时，膜孔直径增大，组织紧密性降低，形成孔隙，使药物的渗透吸收增加。皮肤的水合程度决定了皮肤的柔软性，水合程度好使皮肤柔嫩细腻。一些药物或封包（即用塑料薄膜、胶布包裹皮肤）可显著地提高角质层的含水量，封包条件下的角质层含水量可由15%增加到50%，增加药物的吸收，提高疗效。
影响皮肤吸收的物理因素
（1）湿度：外界湿度低，角质层内水分降到10%以下时则角质层吸收水分能力明显增加。但当外界湿度升高时，由于角质层内外水分的浓度差减少而影响了皮肤对水分的吸收，因此随之对其他物质的吸收能力也相应降低。
（3）皮肤渗透促进剂（透皮促进剂）：透皮促进剂作用于皮肤上时，可改变皮肤渗透率，提高药物的溶解和扩散程度，导致药物的通透性增加。在外用药剂中加入前者可明显增加药物的释放、渗透和吸收。迄今已发现的透皮促进剂按化学性质可分为非极性、极性、表面活性三大类。常用的品种在二甲基亚砜（DMSO）和氮酮（AZONE）。前者是一种溶剂，能溶解多种药物，又被称为"万能溶媒"，它不但可增加药物在溶媒中的溶解可促进吸收；同时尚可延长药物在角质层的贮存时间以增加药效。氮酮可使皮肤角质层中的类脂产生不规则排列，进而使细胞中脂质包层开裂，促使药物易于通过。
影响皮肤吸收的药剂因素
（1）药物浓度：一般规律为药物浓度越高，经过皮肤吸收愈多，但也有少数药物浓度过高使角蛋白凝固，反而影响药物的吸收。例如酚在低浓度时皮肤吸收良好，而在高浓度时吸收不良并损伤皮肤。
（2）药物剂型：剂型对药物吸收有明显的影响。粉剂、水剂很难被吸收，霜剂中药物可被少量吸收，软膏或硬膏剂可促进药物的吸收。有机溶媒（乙醇、乙醚、丙酮等）可增加一些脂溶性和水溶性药物的吸收，另外水溶性药物则在水包油型乳剂（水层在外层）中易经皮吸收；而油溶性药物则在油包水型乳剂（油层在外层）中易于经过皮肤吸收。
（3）药物性质：一般脂溶性药物较水溶性药物易于穿透皮肤，如挥发油、苯酚、水杨酸、性激素、脂溶性维生素、肾上腺皮质激素等。也有另一论点认为皮肤的细胞膜是类脂性的，非极性较强，而组织液又是极性的，故既具有一定脂溶性并兼有适当水溶性的药物对皮肤的穿透力最大。例如有机磷农药兼具水溶和脂溶的特性，很易吸收而造成中毒。如药物在油、水中都难于溶解的则很难透过皮肤被吸收，而非常亲油的药物只聚积在角质层而不被吸收。另外，药物的颗粒大小也影响吸收，颗粒越小透过皮肤间隙的可能性越大。
皮肤科用药的选择与应用皮肤科用药包括外用和内服两个方面，而外用药则是治疗皮肤病的主要部分，选择和应用首先要针对病因处理，对症治疗，减轻或缓解患者的自觉症状，其次是合理选用药物，坚持治疗。
皮肤病的用药原则
（1）对症治疗：针对症状和引起的原因选用药物，如皮肤化脓性感染应选用消毒防腐药或抗生素（俗称消炎药）治疗；皮肤浅表性真菌（俗称霉菌）感染选用抗表浅性真菌药治疗；皮肤寄生虫感染（如疥虫、螨虫、阴虱）选用杀虫药处理；皮肤病毒性感染应选用抗病毒药；皮肤过度角质增生可选用角质剥脱药处理；如皮肤瘙痒时可选用局部麻醉药或清凉剂治疗。
（2）整体治疗：有些皮肤病的发生与病情发展与人的整体有着密切关系，因此治疗应从整体着手，则需配合口服给药。有时病因各异或暂时不清，但暂时可采用对症处理，减轻症状，继而全身治疗。
皮肤病的用药选择
（1）药物选择：首先要弄清药物的性质和作用，这是基于皮肤损伤的性质决定的。皮肤科的药和种类很多、性质和作用各异，主要有清洁药、温和保护药、局部麻醉药、止痒药、
消毒防腐药、抗生素、抗真菌药、抗病毒药、杀虫药、收敛药、角质生成药、角质剥脱药、腐蚀药、刺激药等。
（2）剂型选择：皮肤科用药，除必须掌握药物性质外，还应注意到浓度和剂型。例如水杨酸，浓度为1-2%时有促进角质生成作用，5%时有角质剥脱作用，而10%以上时则有腐蚀作用。又如急性湿疹，在渗出期采用湿敷方法可收到显著疗效，若用软膏剂反可使炎症加剧、渗出增加，也不可采用粉剂，因可使其结痂。相反对急性无渗出性糜烂则宜用粉剂或霜剂等。
（3）浓度选择：使用外用药时也应注意全身和患病的局部情况，较幼嫩皮肤处用药浓度宜稍低，待观察耐受情况后再酌增减浓度。皮肤病急性期用药宜平和，以免造成刺激；而慢性期用药宜加强，以争取早日痊愈，缩短治疗时间。另皮损面积过大时，用药浓度应慎重，必要时先局部试用，以防过敏。
给药方法也应注意，要认真、详细阅读药品说明书，如创面必须先于清洗后再用药，如应用粉剂或洗剂一日应多涂擦数次，以避免因用法不当而降低疗效或增加不良反应的发生率。刺激性药物不要用于急性病症。
皮肤病的预防皮肤病是常见病，预防时十分重要的，对保障人体健康，生活安宁和促进生产有着普遍的意义。在皮肤病的预防中，主要应注意以下几点：
（1）保护皮肤完整，避免损伤，对已发生的微小损伤应及时处理，以预防继发感染；
（2）保持皮肤清洁，减少刺激；
（3）加强体育锻练（冷水浴、日光浴、户外运动），提高抵抗力，改善皮肤营养状况；
（4）对已发生的皮肤病，应予及时的、合理的、妥善的治疗，有的放矢，早日消除病因，控制病程，缓解症状。
皮肤科用药标识物的内容要求各项内容必须符合《国家非处方药审批管理规定》第三章要求。
各种药物制剂应用各自的适应症、详细用法(包括应涂敷于何部位)、注意事项、禁忌证和可能产生的不良反应。
药品说明书上应有以下内容。
（1）本品说明书上有应有以下内容。
（2）在涂敷部位有烧灼感或产生瘙痒、局部发红、肿胀、出疹等情况，应停止用药，并将局部药物洗净，必要时应向医师咨询。
（3）本类药物（外用）一般连续应用不超过1周，如未好转应向医师咨询。
（4）本类药物应放置于儿童不能触及的地方。
药物代谢动力学
药物代谢动力学，简称为药动学，研究药物体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。药物在体内虽然不一定集中分布于靶器官，但在分布达到平衡后药理效应强弱与药物血浆浓度成比例。医生可以利用药动学规律科学地计算药物剂量以达到所需的血药浓度并掌握药效的强弱久暂。这样可以比单凭经验处方取得较好的临床疗效。
一药物体内过程
一、吸收
药物的吸收是指药物自体外或给药部位经过细胞组成的屏蔽膜进入血液循环的过程。多数药物按简单扩散物理机制进入体内。扩散速度除取决于膜的性质，面积及膜两侧的浓度梯度外，还与药物的性质有关。分子量小的（200D以下），脂溶性大的（油水分布系数大的），极性小的（不易离子化的）药物较易通过。药物多是弱酸性或弱碱性有机化合物，其离子化程度受其pKa（酸性药物解离常数的负对数值）及其所在溶液的pH而定，这是影响药物跨膜被动转运，吸收分布排泄的一个可变因素。按Handerson-Hasselbalch公式,不论弱酸性或弱碱性药物的pKa都是该药在溶液中50%离子化时的pH值，各药有其固定的pKa值。当Pka与pH的差值以数学值增减时，药物的离子型与非离子型浓度比值以指数值相应变化。非离子型药物可以自由穿透，而离子型药物就被限制在膜的一侧，这种现象称为离子障。例如弱酸性药物在胃液中非离子型多，在胃中即可被吸收。弱碱性药物在酸性胃液中离子型多，主要在小肠吸收。碱性较强的药物如胍乙啶（pKa=11.4）及酸性较强的药物如色甘酸钠（pKa=2.0）在胃肠道基本都已离子化，由于离子障原因，吸收均较难。pKa小于4的弱碱性药物如安定(pKa=3.3)及pKa大于7.5的弱酸性药物如异戊巴比妥(pKa=7.9)在胃肠道pH 范围内基本都是非离子型，吸收都快而完全。
少数与正常代谢物相似的药物，如5-氟尿嘧啶、甲基多巴等的吸收是靠细胞中的载体主动转运而吸收的，这一主动转运机制对药物在体内分布及肾排泄关系比较密切。易化扩散是靠载体顺浓度梯度跨膜转运方式，如葡萄糖的吸收，吸收速度较快。固体药物不能吸收，片剂、胶囊剂在胃肠道必须先崩解、溶解后才可能被吸收。
1．胃肠道给药口服给药是最常用的给药途径。小肠内pH接近中性，粘膜吸收面广，缓慢蠕动增加药物与粘膜接触机会，是主要吸收部位。药物吸收后通过门静脉进入肝脏。有些药物首次通过肝脏就发生转化，减少进入体循环量，叫做首关消除)。多数药物口服虽然方便有效，但其缺点是吸收较慢，欠完全，不适用于在胃肠破坏的，对胃刺激大的，首关消除多的药物，也不适用于昏迷及婴儿等不能口服的病人。舌下及直肠给药虽可避免首关消除，吸收也较迅速，但吸收不规则，较少应用。
2．注射给药静脉注射可使药物迅速而准确地进入体循环，没有吸收过程。肌肉注射(im)及皮下注射(sc)药物也可全部吸收，一般较口服快。吸收速度取决于局部循环，局部热敷或按摩可加速吸收，注射液中加入少量缩血管药则可延长药物的局部作用。动脉注射(ia)可将药物输送至该动脉分布部位发挥局部疗效以减少全身反应。例如将溶纤药直接用导管注入冠状动脉以治疗心肌梗塞。注射给药还可将药物注射至身体任何部位发挥作用，如局部麻醉。注射给药需要医护进行，不方便，如果计算剂量有误，过量注入将无法回收。
3．呼吸道给药肺泡表面积大(达200m2)，与血液只隔肺泡上皮及毛细管内皮各一层，而且血流量大，药物只要能到达肺泡，吸收极其迅速，气体及挥发性药物（如全身麻醉药）可直接进入肺泡。药物溶液需要经喷雾器分散为微粒，气雾剂可将药液雾化为直径达5μm 左右微粒，可以达到肺泡而迅速吸收，如在雾化器及口鼻罩间加用一个气室则效果更好。2～5μm直径以下的微粒可重被呼出，10μm直径微粒可在小支气管沉积。后者可用于异丙肾上腺素治疗支气管哮喘。较大雾粒的喷雾剂只能用于鼻咽部的局部治疗，如抗菌、消炎、祛痰、通鼻塞等。
4．经皮给药除汗腺外，皮肤不透水，但脂溶性药物可以缓慢通透。许多杀虫药可以经皮吸收中毒。利用这一原理可以经皮给药以达到局部或全身药效，近年来有许多促皮吸收剂加氮酮(azone)，可与药物制成贴皮剂，如硝苯地平贴皮剂以达到持久的全身疗效，对于容易经皮吸收的硝酸甘油也可制成缓释贴皮剂预防心绞痛发作，每日只贴一次。
二、分布
药物进入循环后首先与血浆蛋白结合。酸性药物多与清蛋白结合，碱性药物多与_1酸性糖蛋白结合，还有少数药物与球蛋白结合。这种结合和药物与受体蛋白结合情况相似：可见药物的血浆蛋白结合量（[DP]）受药物浓度（[D]），血浆蛋白（P）的质和量及解离常数（KD）影响，各药不同而且结合率（血中与蛋白结合的药物与总药量的比值）随剂量增大而减少。药理学书籍收载药物的血浆蛋白结合率是在常用剂量范围内对正常人测定的数值。药物与血浆蛋白的结合是可逆性的，结合后药理活性暂时消失，结合物分子变大不能通过毛细管壁暂时“储存”于血液中。上述反应式中纵向虚线代表毛细管壁，在吸收过程中游离药物穿透毛细管壁进血液后与血浆蛋白结合，反应平衡向右移，有利于吸收。在消除过程中（如肝摄取及肾小管分泌），血中游离药物被除去，反应平衡左移，有利于消除。药物与血浆蛋白结合特异性低，而血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象。如某药结合率达99%，当被另药置换而下降1%时，则游离型（具有药理活性）药物浓度在理论上将增加100%，可能导致中毒。但一般药物在被置换过程中，游离型药物会加速被消除，血浆中游离型药物浓度难以持续增高。药物也可能与内源性代谢物竞争与血浆蛋白结合，例如磺胺药置换胆红素与血浆蛋白结合，在新生儿可能导致核黄疸症。血浆蛋白过少（如肝硬化）或变质（如尿毒症）时药物血浆蛋白结合率下降，也容易发生毒性反应。
吸收的药物通过循环迅速向全身组织输送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的组织转移，这种现象称为再分布，如硫喷妥先在血流量大的脑中发挥麻醉效应，然后向脂肪等组织转移，效应很快消失。经过一段时间后血药浓度趋向“稳定”，分布达到“平衡”，但各组织中药物并不均等，血浆药物浓度与组织内浓度也不相等。这是由于药物与组织蛋白亲和力不同所致。因此这种“平衡”称为假平衡，这时血浆药物浓度高低可以反映靶器官药物结合量多少。药物在靶器官浓度决定药物效应强弱，故测定血浆药物浓度可以估算药物效应强度。某些药物可以分布至脂肪、骨质等无生理活性组织形成储库，或结合于毛发指（趾）甲组织。药物的pKa及体液pH是决定药物分布的另一因素，细胞内液pH（约为7.0）
略低于细胞外液（约7.4），弱碱性药物在细胞内浓度略高，弱酸性药物在细胞外液浓度略高，根据这一原理，弱酸性药物苯巴比妥中毒时用碳酸氢钠碱化血液及尿液可使脑细胞中药物向血浆转移并加速自尿排泄，是重要救治措施之一。
血脑屏障脑是血流量较大的器官，但药物在脑组织浓度一般较低，这是由于血脑屏障所致。在组织学上血脑屏障是由血-脑、血-脑脊液及脑脊液-脑三种屏障的总称，实际上能阻碍药物穿透的主要是前二者。脑毛细血管内皮细胞间紧密联接，基底膜外还有一层星状细胞包围，药物较难穿透。脑脊液不含蛋白质，即使少量未与血浆蛋白结合的脂溶性药物可以穿透进入脑脊液，其后药物进入静脉的速度较快，故脑脊液中药物浓度总是低于血浆浓度，这是大脑自我保护机制。治疗脑病可以选用极性低的脂溶性药物，例如磺胺药中的磺胺嘧啶。为了减少中枢神经不良反应，对于生物碱可将之季铵化以增加其极性，例如将阿托品季铵化变为甲基阿托品后不能通过血脑屏障，即不致发生中枢兴奋反应。
胎盘屏障是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，由于母亲与胎儿间交换营养成分与代谢废物的需要，其通透性与一般毛细管无显著差别，只是到达胎盘的母体血流量少，进入胎儿循环慢一些罢了。例如母亲注射磺胺嘧啶2小时后才能与胎儿达到平衡。利用这一原理可以在预期胎儿娩出前短时内注射镇静镇痛药，新生儿不致遭受影响。应该注意的是几乎所有药物都能穿透胎盘屏障进入胚胎循环，在妊娠期间应禁用对胎儿发育有影响的药物。
三、生物转化
药物，作为外来活性物质，机体首先要将之灭活，同时还要促其自体内消除。能大量吸收进入体内的药物多是极性低的脂溶性药物，在排泄过程中易被再吸收，不易消除。体内药物主要在肝脏生物转化而失去药理活性，并转化为极性高的水溶性代谢物而利于排出体外。生物转化与排泄统称为消除。
生物转化分两步进行，第一步为氧化、还原或水解，第二步为结合。第一步反应使多数药物灭活，但少数例外反而活化，故生物转化不能称为解毒过程。第二步与体内物质结合后总是使药物活性降低或灭活并使极性增加。各药在体内转化过程不同，有的只经一步转化，有的完全不变自肾排出，有的经多步转化生成多个代谢产物。
肝脏微粒体的细胞色素P-450酶系统是促进药物生物转化的主要酶系统，故又简称肝药酶，现已分离出70余种。此酶系统的基本作用是从辅酶_及细胞色素b5 获得两个H+，另外接受一个氧分子，其中一个氧原子使药物羟化，另一个氧原子与两个H+结合成水(RH+NADPH+O2+2H+_ROH+NADP+ +H2O)，没有相应的还原产物，故又名单加氧酶，能对数百种药物起反应。此酶系统活性有限，在药物间容易发生竞争性抑制。它又不稳定，个体差异大，且易受药物的诱导或抑制。例如苯巴比妥能促进光面肌浆网增生，其中P-450酶系统活性增加，加速药物生物转化，这是其自身耐受性及与其他药物交叉耐受性的原因。西米替丁抑制P-450酶系统活性，可使其他药物效应敏化。该酶系统在缺氧条件下可对偶氮及芳香硝基化合物产生还原反应，生成胺基。微粒体内还存在水解酶及葡萄糖醛酸转移酶。
生物转化的第二步反应是结合。多数经过氧化反应的药物再经肝微粒体的葡萄糖醛酸转移酶作用与葡萄糖醛酸结合。有些药物还能和乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合。这些结合反应都需要供体参加，例如二磷酸尿嘧啶是葡萄糖醛酸的供体。药物在体内转化过程，举例说明见表。
表药物生物转化类型举例
转化类型转化反应通式酶系药物举例
1．氧化
脂肪族羟化
芳香族羟化
N去烷基
O去烷基
硫氧化
去硫
去卤
环氧化R→ROH
Ar→ArOH
CH3 | R1―N―R2→R1―NH―R2
R―O―CH3→ROH
O ‖ R1―S―R2→R1―S―R2
S O ‖ ‖ R1―P―R2→R1―P―R2
X OH | | R1―CH―R2→R1―CH―HX O 微粒体酶微粒体酶
微粒体酶
微粒体酶
微粒体酶
微粒体酶
微粒体酶
微粒体酶司可巴比妥
苯妥英
地西泮
可待因
氯丙嗪
对硫磷
氟烷
30 醇类氧化
醛类氧化
胺类氧化
嘌呤氧化
2．还原
硝基还原
偶氮还原
醛类还原
酮类还原
3．水解
酰胺键水解
酯键水解
4．结合
葡萄糖醛酸
结合
乙酰化R2+ R1―CH=CH―R2→R1―CH―CH―R2 R―CH2OH→RCHO
RCHO→RCOOH
→RCHO+NH2
Ar(N)→Ar(O)
ArNO2→ArNH2
Ar1―N=N―Ar2→Ar1NH2+
RCHO→RCH2OH
O OH ‖ | R1―C―R2→R1―CH―R2
R1―CONH―R2→R1COOH+
R1COOR2→R1COOH+R2OH
RCH2NH2
Ar2NH2
R2NH2非微粒体酶
非微粒体酶
非微粒体酶
非微粒体酶
微粒体酶
微粒体酶
非微粒体酶
非微粒体酶
微粒体酶
非微粒体酶
微粒体酶
非微粒体酶苯并芘(致癌物)
乙醇
乙醛
肾上腺素,组胺
茶碱
氯硝西泮
百浪多息
水合氯醛
纳洛酮
利多卡因,普鲁卡因胺
乙酰胆碱,普鲁卡因
氯霉素,吗啡
异烟肼
载体：UDP-葡萄糖醛酸
载体：乙酰辅酶A
四、排泄
药物在体内最后的过程是排泄，肾脏是主要排泄器官。游离的药物能通过肾小球过滤进入肾小管。随着原尿水分的回收，药物浓度上升。当超过血浆浓度时，那些极性低、脂溶性大的药物反向血浆扩散（再吸收），排泄较少也较慢。只有那些经过生物转化的极性高、水溶性代谢物不被再吸收而顺利排出。有些药物在近曲小管由载体主动转运入肾小管，排泄较快。在该处有两个主动分泌通道，一是弱酸类通道，另一是弱碱类通道，分别由两类载体转运，同类药物间可能有竞争性抑制。例如丙磺舒抑制青霉素主动分泌，使后者排泄减慢，药效延长并增强。碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿液使碱性药物在尿中离子化，利用离子障原理阻止药物再吸收，加速其排泄，这是药物中毒常用的解毒方法。但不是药物排泄的主要途径。药物自胆排泄有酸性、碱性及中性三个主动排泄通道。有些药物在肝细胞与葡萄糖醛酸等结合后排入胆中，随胆汁到达小肠后被水解，游离药物被重吸收，称为肝肠循环。在胆道引流病人，药物的血浆半衰期将显著缩短，如氯霉素、洋地黄等。乳汁pH略低于血浆，碱性药物可以自乳汁排泄，哺乳婴儿可能受累。胃液酸度更高，某些生物碱（如吗啡等）注射给药也可向胃液扩散，洗胃是中毒治疗和诊断的措施。药物也可自唾液及汗液排泄。粪中药物多数是口服未被吸收的药物。
肺脏是某些挥发性药物的主要排泄途径，检测呼出气中的乙醇量是诊断酒后驾车的快速简便的方法。
透皮吸收促进剂的研究应用
(2001-06-15)
透皮吸收促进剂（简称促透剂）系指可以加快药物穿透皮肤的速度而不对皮肤形成严重刺激和损害的物质。
促透剂的作用机制主要是通过可逆性改变皮肤结构来渗透进入皮肤并降低药物经过皮肤所受阻力，达到促进药物全身吸收或局部治疗的目的。现在研究应用较为多见的促透剂类型主要有：
①天然促透剂。包括萜类、精油及内酯等，如簿荷脑、龙脑、桉油及川芎、小豆蔻提取物等。
②合成促透剂。主要有吡咯烷酮类、磷脂及磷酸盐类、有机酸及酯类和酞胺类等，其中最有代表性的是月桂氮酮（氮酮、Azone）。迄今为止，研究应用最多并以此为实验参照物的仍为Azone。
③二元或多元促透剂。随着促透剂开发品种的增多及有关研究的延伸，一些天然与合成促透剂复合而成一元或多元的促透剂也进入研究视野，结果发现，按一定比例配成的多元促
透剂可以达到单一促透剂无法比拟的效果，但前者并非都比后者好，主要还是与药物的溶解性等理化性质有关。
天然促透剂
薄荷脑（薄荷油、簿荷醇）属于单萜类化合物，常用于皮肤外用制剂中，发挥局部止痒、止病和清凉及轻微局麻作用。近年来发现其具有显著促透作用，一般在1％～5％范围内呈剂量效应关系。其渗透作用随着浓度增大而增强，但达到一定程度后则作用不再增强，而且对于不同的药物此浓度界限也不同。其促透作用与Azone相似或更强，且起效快。经实验证实，薄荷脑作为促透剂单独使用可对解热镇痛药如水杨酸、扑热息痛等，抗炎药如酮洛芬、双氯芬酸等，抗肿瘤药如氟尿嘧啶，激素类药如曲安缩松、氟轻松、氯氟轻松等，抗生素、抗菌药如酮康吡、替硝唑等，心血管类药如普萘洛尔等均有良好的促透作用，可与Azone 相媲美。龙脑（冰片）也常用于局部皮肤制剂中，起凉爽、止痛、止痒作用。有实验表明，它可增加水杨酸、甲硝唑、氟尿嘧啶的透皮吸收，是一种有效的促透剂。另外，桉油能促进马来酸噻吗洛尔、丙酸氯倍他索等药物经皮吸收，也是一种有研究阶值的促透剂。总之，由于天然促透剂本身具有无毒、无污染的特点，加上我国在天然药物方面独有的优势，加紧对其研究应用应是发展方向。
合成促透剂
Azone为新型高效促透剂，其特点是对许多亲水、亲油合成药物均有较好促运作用。作用机理可能是通过使皮肤角质层中类脂质产主不规则的排列和溶解皮肤类脂质来达到增加药物吸收的目的。曾有人用电镜观察Azone所致小鼠表皮和S－180瘤细胞超微结构改变时，发现皮肤角质层细胞膜屑增加，小疱鼓起，表面裂隙增加等，表明其能使生物脂质膜不连续性增大，由此可见Azone有明显增加药物穿透皮肤的能力。另外，其对天然药物的皮肤穿透作用也相当明显。如有人采用仪器法测定以洋金花等13种中药分别或混合制成的贴膏或软膏等制剂，以观察Azone对药物吸收的影响，结果表明，其对13种中药均有显著促透皮吸收作用，从而提示这种促透剂对中药TTS（经透皮治疗系统）制剂的开发研究也具有重要意义。此外，专家们对其它合成促透剂也有不同程度的研究。最近有研究表明，4-十二醇硫代吗福啉、N－十二烷－α－毗咯啉酮和N－十二烷－2－哌啶酮对5－氟尿嘧啶和氢化可的松均具有促透作用，且作用比Azone强。N－乙酰脯氨酸戊醇酯对苯甲酸的促透作用与Azone 一致。还有人发现，对尼莫地平透皮给药选用不同促透剂的结果显示，十四烷醇，辛酸、油酸等促透作用较强，其中油酸是较有前途的促透剂。磷脂可有效地促进非洛地平的透皮吸收，有人研究证明，其最佳促透浓度为1.77%左右。
多元促透剂
二元或多元促透剂有时往往会得到比单一促透剂更好的效果。多元组合包括促透剂之间的组合，如天然或合成促透剂可组成多元组合，助透剂如丙二醇（PG）、乙醇等与促透剂之间也可得到良好组合。如有人应用多元组合促透剂考察对黄体酮凝胶的透皮作用的影响，结果透皮效果为：PG＋Azone>Azone＋PG＋油酸>PG，Azone理想浓度为1％,PG为10％。另有一系列实验表明，2％桉油＋PG（1：1）能有效促进马来酸噻吗洛尔吸收。15％PG＋5％油酸＋1.5％Azone为东莨菪碱最优促透剂。l％薄荷醇＋l％Azone明显促进氯霉素吸收，作用与Azone相似，且给药36小时后，其促透作用比后者强。多项资料显示，多元促透剂的使用关键在于促透剂的剂量组合，而这又取决于被透药物本身理化性质、基质环境等因素，因此只有通过体外实验探索筛选出合理有效的组合剂量。
药物经皮吸收由于具有避免肝首过效应及在胃肠降解、可恒速释药和降低药物不良反应等独特优点，近年来一直是药剂研究的热点。目前由促透剂促透的TTS制剂主要涉及激素类、抗生素类、非凿体抗炎药、抗高血压药、抗心律失常药、抗肿瘤药、镇痛药及中药类等。虽然有些药物经皮吸收还不能达到理想的血药浓度和治疗效果，但随着促透剂研究应用的深入和招展，相信被称为“第三代制剂”的TTS制剂品种会有更广泛的应用。
星光医药网
体外受药
体外受药的基本方式
既然不直接进入体内，药物就只有通过皮肤渗透入身体了。事实上，这也是现有体外受药的唯一途径，被称为经皮吸收或者经皮给药系统。
使用膏剂涂抹或膜剂粘贴是最常见的体外受药手段。比如对付晕车、晕船、关节炎的贴剂等等。皮下植入是另外一种方式。在皮肤上切一个小口，将药物植入，再轻轻缝合，让药物缓缓发生作用。一些避孕药采用的就是这种方式。
体外受药的利弊
体外受药在国外已经被普遍认同，而在国内，体外受药运用于避孕、糖尿病等技术也日臻成熟，但由于观念的滞后，若普遍应用，还需一个过程。那么，体外受药有哪些利弊呢﹖无痛苦是体外受药最显而易见的优点。此外，体外受药尤适于预防性及需要频繁、长期、固定用药的疾患，比如糖尿病、关节炎、避孕等等。这是因为上述病症需要患者频繁用药，如一天数次采用口服或者注射，机体极易产生抗药反应，此外副作用也比较大。另外，口服药经过肝脏时，药物成分已被过滤掉差不多一半，天天如此，只能事倍功半。相对于此，体外受药的益处就十分明显。比如皮下埋植的药物可以制成缓释或控释制剂，让药效缓慢有节奏地发挥效用。这可以使得药物的浓度稳定，药效持续时间比较长。比如糖尿病患者，需要天天注射胰岛素，采用皮下植入后，就免去了天天注射的疼痛及烦恼。而且一旦不需要再施药时，可以把植入的药物取出，机体的损伤并不大。
但体外受药的弊端正如它的优点一样明显，尤其是在技术方面。众所周知，皮肤是人体一大屏障，连无孔不入的细菌都很难钻入，更不要提药了。因此为了促进吸收，不得不提高药物浓度，或加入渗透促进剂。但这对皮肤的刺激就会增强，显然没什么好处。因此在选用此类药剂时，一定要搞清楚它的浓度和对皮肤的刺激程度，不可贪图舒服马虎待之。
世界透皮给药系统新方法新技术研究开发概况
所谓透皮给药系统（trandermal therapeutic systems，TTS）是指在皮肤表面给药，使药物以恒定速度（或接近恒定速度）通过皮肤各层，进入体循环产生全身或局部治疗作用的新剂型。TTS是无创伤性给药的新途径，其优点表现为：药物吸不受消化道内PH、食物和药物在肠道移动时间等复杂因素影响；避免药物在肝脏的首过效应；可持续控制给药速度；用药部位在体表，中断给药方便。在TTS研究中对药物的理化性质有严格的要求，如适宜的溶解度、分子量、较低的熔点、适宜的辛酸-水分配系数及pH等。而皮肤的屏障作用是决定药物渗透速度的关键。皮肤的渗透速度存在着个体差异及身体不同部位之间的差异。人体各部位渗透速度按下列顺序依次增加：足底、前臀、脚背、头皮、腹股沟、阴囊、耳后。由于皮肤的屏障作用，使大多数药物．即使剂量低、疗效高的药物，透皮渗透速度也难以满足治疗需要。因此克服皮肤屏障作用，促进药物在一定时间内透皮渗透达到治疗量，是许多药物透皮给药系统研究的关键问题之一。
根据不同药物，促进其透皮渗透的方法有很多，主要有：①透皮吸收促进剂；②超声波法；③离子导入法；④电穿孔法。
1 透皮吸收促进剂与透皮吸收
凡是能帮助药物穿过皮肤角质层和表皮扩散的物质即为透皮促进剂及吸收促进剂，总称为促进剂。它是现代TTS研究中最活跃的成分之一。Kontturi研究认为透皮促进剂似乎是通过打开新的渗透途径，增进类脂骨架无序性而增加皮肤的非均匀性，从而促进药物渗透。早期的研究多限于有机溶剂如丙二醇、二甲基甲酸肢、二甲基亚砜等，其中以二甲基亚砜最好。但毒性和皮肤的刺激性限制了它的临床应用。目前研制和使用的透皮促进剂以月桂氮卓酮（azone）最好．可以说是透皮促进剂的一个典型代表。近来研究认为月桂氮卓酮促进渗透作用强．有效浓度低，性质稳定，毒性低．无副作用．可广泛用于透皮给药系统。
已证明月桂氮卓酮对药物的透皮促进作用，只有在最佳浓度时才发挥最佳的促进作用，有研究认为月桂氮卓酮产生最佳渗透作用的浓度在2％～6％之间，但因药而异。潘旭初利用简单小试法，以蛇皮为透皮屏障，使用不同浓度的月桂氮卓酮测定奥沙普秦的透皮吸收量，结果表明0.5％～3.0％月桂氮卓酮均能促进奥沙普秦的透皮吸收，其中以含0.5的月桂氮卓酮效果最佳，郭庆东等研究表明1％～3％的月桂氮卓酮对阿片类镇痛药二氢埃托啡的渗透有很强的促进作用。
值得注意的是，透皮吸收促进剂配合使用有协调作用的药物即可减少促进剂的使用量，降低不必要的毒副作用，又可使主药量少而效倍。张奇等根据《伤寒论》中经典有效方小青龙汤，利用添加透皮促进剂改制成青龙贴剂，对月桂氮卓酮、丙二醇、冰片、薄荷油等4种透皮促进剂单独和任意2种合用考察其促渗效果，结果表明月桂氮卓酮和丙二醇合用促渗
效果最优，药物透皮速度大于不同透皮促进剂单独应用时的促渗效果。高玉升等的研究也表明多元促进剂的使用较单一使用效果好。
目前，从中药中寻找新的透皮促进剂是研究方向之一，研究较多的是油酸、薄荷油、桉叶油、冰片等。陈森等通过对尼莫地平吸收贴剂的体外试验．对几组不同浓度的油酸和月桂氮卓酮为渗透促进剂的处方进行了筛选，结果表明10％的油酸处方渗透性最好。李娟等以2％桉叶油为透皮吸收剂，将新型非甾体类抗炎镇痛药--非诺洛芬钙研制成水凝胶型透皮吸收系统，克服了口服制剂常见的胃肠道不良反应，取得满意效果。Hanif等对香叶醇作为5一FU的透皮促进剂进行研究，表明香叶酸与月桂氮单酮相似，通过影响药物的扩散过程，增加5－FU的渗透系数，但作用弱于月桂氮卓酮。
2 离子电渗法与速度吸收
近20年的研究表明，离子导入技术是一种促进药物透皮吸收很有潜力的方法，尤其适用于那些采用透皮促进剂难以奏效的药物，如多肽蛋白质等大分子药物和离子型药物等。该方法是通过在皮肤上应用适当的电场而增加药物分子透过皮肤进入机体。其机制主要包括离子在电场中的相互作溶剂对流流动和电流引起的皮肤渗透性的增加。影响药物离子导入效率的因素很多，例如电流方式、强度及通电时间，药物理化性质、浓度，分子量大小，离子强度，皮肤因素以及离子导入仪器因素等。
透皮促进剂与离子导入技术联合应用，可以有效提高某些药物透皮吸收，特别是大分子多肽类。Hao等考察了几促进剂对胰岛素单体经皮离子导人渗透性的影响，结果表明，月桂氮卓酮、丙二醇均具有协同作用，而二者合用的促渗效果最佳。
3 超声波与透皮吸收
超声波法（phonophoresis或sonophoresis）是指药超声波的作用下，通过皮肤进入组织的过程。
超声波促进皮肤给药的机理可能是：①给药局部的热效应，造成药物通透性增加；②给药局部辐射压作用，使药物沿着波传播方向推动，促进其渗透；③给药局部声微流作用，够引起药物的对流转运透过皮肤，特别是通过毛囊和汗腺的转运；④超声波产生空化作用，造成皮肤角质层脂质双层的无序化排列，促进药物经皮渗透。
与离子导入法相比较，超声波法可透过皮肤以下5cm，而离子导人法达到的深度不超过1cm。超声波促进抗生素、甾体类药物、烟酸酯类药物及胰岛素等药物透皮给药系统都已见报道，超声波导入的药量与使用的频率、强度和暴露时间相关并与导入药物分子量和暴露皮肤的部位有关。
4 电致孔法与透皮吸收
电致孔法（electroporation,EP）是采用脉冲电场暂时地、逆地增加细胞及组织膜的渗透性，从而有助于药物分子的迁移。现代EP促渗透理论是：应用短电脉冲改变了类脂分子的定向而使分子有序排列，形成新通路而增加渗透性。脉冲电场结束时，类脂分子重新恢复其原先的无序定向，从而关闭通道。临床上利用肝素抗凝血和预防血栓栓塞时，口服生物利用度趋于零，小剂量给药时采用皮下注射，大剂量给药时只能采用静脉滴注（肝素生物半衰期短，而剂量偏大有出血危险）。因此控制速度的透皮给药是最理想的方法。Prausintz的实验为肝素的EP给药系统在临床上的应用奠定了基础。最近的研究，特别是在肽类药物的透皮给药方面已取得了较大进展，故有人认为EP技术有可能使那些不能采用传统透皮给药系统的药物成为透皮给药的待选药物。
5 其他技术与透皮吸收
Michael等将亲脂性强，用离子导入也难以渗透皮肤的2种药物制成脂质体用于透皮治疗。结果表明，脂质体对亲脂性强，用其他基质难以使之渗透皮肤的药物，仍有促进作用。另有研究表明，将皮肤反复暴露于激光中，皮肤透过性将增加100倍以上，因此，有研究者认为，激光能促进药物透皮吸收是各种治疗药物透皮给药中较好的方法。
总之，透皮给药系统是一类新型的给药系统。随着研究的逐渐深入，将会开发出更多的新技术与新方法，也必将有越来越多的透皮给药系统应用于临床。
近代中药外用剂型发展简介
赵波
中药外用剂型，是中医临床应用较多的剂型。它具有疗效迅速、安全稳定、简便易行等特点，是中医治疗急重症的重要手段。随着科学技术与生产力的发展，广大医药工作者除了
对传统的老剂型进行研究，扩大其应用范围外，还不断地研制新的外用剂型。这些新的剂型为中医解决急重症提供了有力的保障。
1 控释贴剂
控释贴剂，是具有防护膜、活性物质胶体、控制释放的微孔膜和含药粘附层等结构的贴剂，其药物释放可持续72 h或更长。它具有药物均匀进入体内，作用时间长，血药浓度稳定，不受胃肠因素及肝肠首过效应等影响，给药次数少，使用方便，适用于病情经常发作者等特点，深受广大患者欢迎。如常州研制的"复方洋金花止咳平喘膏"等。
2 涂膜剂与膜剂
涂膜剂，系采用有机溶媒溶解成膜材料(如火棉胶)或采用其它成膜材料与药物制成的一种外用剂型。用时涂于患处，溶媒挥发后即形成薄膜，以保护创面并逐渐释放药物发挥治疗作用。
膜剂，是药物溶解或混悬于合成材料(如聚乙烯醇)或天然材料(如明胶)中，经涂膜干燥，分剂量而制成的一种含药薄膜。膜剂可分别经舌下、眼内、鼻腔、阴道、体内植入、皮肤或粘膜创伤、烧烫伤或炎症表面覆盖等各种途径给药，发挥局部或全身性的治疗作用。如用于治疗妇女宫颈糜烂的“宫颈膜片”等。
3 透皮涂布剂
透皮涂布剂，又称擦剂或搽剂。它是指药液中含有透皮吸收促进剂的液体剂型。其特点是可使药特呈分子或亚分子状态均匀分布于基质，迅速、均匀的透皮吸收，起局部或全身性治疗作用。如用于治疗骨质增生“骨友灵搽剂”；用于驱虫的“高效驱虫透皮涂布剂”等。
4 雾化剂
4.1 气雾剂：它是指包装在带有阀门的耐压容器内的液体制剂。用时借容器内抛射剂的压力从阀门以雾状喷射出来。按其用途又可分为吸入气雾剂和局部外用气雾剂。
4.1.1 吸入气雾剂：经口腔喷入，直接吸入肺泡囊内，不但能迅速起局部治疗作用，而且可迅速吸收起全身治疗作用。其吸收迅速甚至不低于静脉注射剂，如中药宽胸气雾剂、心痛气雾剂等，用于心绞痛急性发作，均能在数分钟内奏效。
4.1.2 局部外用气雾剂：是专供局部外用的，不可吸入。局部外用气雾剂，具有使用方便，剂量准确，奏效快；减少了局部涂药的疼痛(如烧伤和敏感皮肤病患者)与感染；药物直达病灶分布均匀，吸收完全等特点。如用于伤科的好得快气雾剂等。
4.2 喷雾剂：是类似于气雾剂的剂型，它是将药液或药粉装入超声雾化器、喷雾器或喷粉器内，使之雾化成蒸气、雾气或气溶胶，供治疗用。如用于治疗咽喉肿痛的清解喷雾液；用于烫火伤的制痂酊等。
5 注射液
中药注射剂，是近几十年发展起来的一种新剂型。它是将药物制成无菌溶液、无菌混悬液或供临用前配制成液体的无菌粉末，专供肌肉和静脉注射用的剂型。
注射剂的特点是：药物奏效快，适用于急救；病人不省人事，不能口服给药或消化道障碍者可用注射法给药；可使个别药物发挥定位作用；药物不受消化液和食物的影响；可以穴位注射发挥疗效；便于贮存保管等。如参麦注射液、参附注射液、天花粉粉针、双黄连粉针等。
6 胶囊剂
胶囊剂，是将药物粉末或溶液装入胶囊内而制成的一种固体剂型。外用胶囊是专供塞入肛门、阴道等腔道用的。它在常温下为固体，纳入人体后，在体温与分泌液的作用下，能迅速溶化，崩解释放出药物而发挥作用。如用于妇科疾患的妇炎灵胶囊等。
7 橡皮膏
橡皮膏，是以橡胶为主要原料与脂肪性物质或树脂和药物混合后，推摊涂于裱背材料上而制成的一种贴剂。
它与传统的膏药相比，有许多优点：一是所含的成分比较稳定，粘着力强，发挥作用快；二是不经预热可直接贴于患处，亦不产生配伍禁忌；三是对机体无损害，不污染衣物，携带使用方便。如关节止痛膏、麝香壮骨膏等。
8 海绵剂
中药海绵剂，是采用亲水胶体溶液与药物经打泡干燥，而制成的一种吸水性极强的海绵状固体制剂。它具有持久性的止血效果，并能被组织吸收而无明显的组织反应。如复方大黄止血粉等。海绵剂的出现为外科手术提供了极大的方便。
9 洗涤剂
中药洗涤剂，是在传统中药洗剂的基础上发展起来的一种新剂型，它是在药物中加入了洗涤剂而制成的，并将清洁洗涤与治疗有机地结合在一起。如洁尔阴洗剂、复方硫磺软膏等。
10 肛肠注入剂
肛肠注入剂，是汤剂的一种新用法。它是经肛门给药，既可起局部治疗作用，又可起全身治病作用。其特点是，可根据临床辨证施治的需要，随时调整点滴速度、药液浓度、温度与药物的组成；并特别适用于小儿及口服药有困难或大便秘结的患者。其疗效速度介于肌肉注射与静脉注射之间。如小儿发热，可用黄芩、板蓝根、生石膏、防风、连翘、金银花等煎剂制成灌肠液，直肠点滴。用麻黄汤煎剂直肠点滴治疗支气管哮喘，用药15 min即可见汗出喘平。
11 其它
11.1 微型包囊：微型包囊又称微囊。是近年发展起来的新技术，它是将药物微粒或液滴包上一层薄膜而形成密闭的囊状粒子，其体积很小，一般以微米测算。直径大小常在1 μm 至几百个μm范围内。它的用途十分广泛，可根据临床需要制成速效、长效或缓释剂型。
11.2 药物电离子导入：系采用多层纱布为载体，沾上药液，趁热敷于患处，再通上直流电，使药物离子迅速导入体内的一种新的外治法。它是传统的汤剂与现代科学相结合的产物，是目前治疗骨质增生、风湿痹痛及扭伤的有效方法。深受患者的欢迎。
11.3 保健用品：随着科学技术与生产力的发展，人们的生活水平也在不断的提高，对预防保健的要求也越来越高。因而，一些保健治疗用品也应运而生，如"505"神功袋、药枕、参皇霜等。这些产品都是应用了祖国医学"内病外治"的理论而开发出来的。它将预防、保健、治疗同人们的日常生活有机地结合在一起。
赵波（山东省乳山市中医院264500）
中药制剂的研究
优统中医药最大的优势在临床，多年的临床实践是对中药方剂的最好筛选。很多精典名方之所以久用，是因为安全有效。中药制剂长期存在的一些技术问题尚未解决，如中药液体制剂稳定性较差，固体制剂吸湿性强的问题，中药新剂型制剂仍很少，中药制剂体内代谢规律掌握太少，使中药制剂体内过程的评价和给药方案的制定缺乏依据。
1．中药制剂的体内化和标准化研究
复方与单味并重探索其疗效的物质基础，重点在于研究体内化和标准化。
① 体内化
对中药制剂的体外释放行为（固体、半固体制剂）和体内药物动力学过程进行定性和定量研究是中药现代化的重要标准。中药成份复杂，代谢途径不详，有效部位多不明确，而且在体内代谢过程中可能产生新的有效成份，采用动物的“标准血清”进行实验，这样可能更接近于用药实际，结论与临床也更为一致，同时还可以进行血清药理作用强度与体内给药的量效关系研究。目前常用于研究中药制剂体内药物动力学的方法主要有：1）以某一成份作代表研究体内药物动力学，它适于化学成份比较明确的制剂。2）生物效应法：包括药理效应法和药物累积法。前者对于有效成份不明或缺乏适当测定方法的制剂是行之有效的，但选用的药效指标最好能反应原方的主要临床功效；后者适用于毒理与药理效应为同一组分产生的制剂，它只能在某种程度上反映毒性成份药物动力学过程，而且由于药量大于临床剂量，有可能导致药物动力学的改变。
释放度在一定程度上可间接反映药物的体内情况，是重要的质量指标，同时测定释放度，还可为改进配方、选择剂型、制定工艺提供依据。工艺、设备及原辅料的不同对释放度影响很大。目前中药制剂一般只有崩解时限的标准，而没有把释放度作为质量指标，这是不妥当的。
② 标准化
其目的是保证研究的科学性和结果可比性，为“国际化”服务。它主要体现在以下两个方面：一是质量的可控和稳定；二是新药研究的规范化。包括中药有效部位的制备与化学－药效－毒性指纹图谱的建立与应用。
2．中药复方制剂的研究
中药复方研究需要物理学、植物化学、分析化学、统计学、分子生物学等多种学科的交叉渗透。中药剂型取决于中药复方的体内外物质基础和药效学，基础与中药理论的有机结合。应用分子生物学相关技术及现代分离分析技术等技术手段，中药的组合效应，中药的物质基础研究，是基于中药组合基础上的，即２个以上中药组方后，产生一种或几种原单药所不具备的效能，而这正是中药治病达到有效性的关键所在，中药方剂用水煎煮时，由于方剂和煎煮时的高温以及溶液中复杂的化学环境，可能在溶液中发生固有物质间的络合、水解、氧化、还原等反应，从而生成溶液中原来没有的某些新物质。
① 中药复方采用适当的方法提取有效浸膏有效部位和有效成份。
1）有效浸膏中药复方经浸渍提取去杂后的浓缩（干燥）品。浸膏虽较药材是去粗了，但成份仍不明确，质量难控制，有效浸膏与汤剂十分接近的，但由于工艺问题同一处方浸膏疗效远不如汤剂。
2）有效部位中药或复方中提取的总生物碱、总黄酮、总蒽醌、总氨基酸等某类有效成份，有效部位群是两个或两个以上有效单位的和。
3）有效成份中药的有效单体，有的是从复方中分离的，也有将复方筛选出有效单味药后提取的。
② 目前对中药的研究，一是用现代药理研究模式寻找复方药中的有效成份，并分析其化学结构，为开发中药制剂提供目标先导化合物。二是把复方药作为一个整体进行研究，这更有利于发挥中药复方的优势，应予重视。
③ 中药及其复方的临床疗效、药理作用的物质基础肯定是其中的化学成份。
复方的多种功效主要是多成份、多系统、多靶点相互作用的结果。因此复方化学的研究重点应根据药理的多指标的结果，分析口服给药后能进入血液的成份寻找成份间的相互作用规律。围绕临床、药理、化学的机制，应该是中药复方研究最后归宿之一。制剂研究采用最佳组合的成分及药理和化学研究。当今理论的不断突破，技术手段的进步，中药单味到复方系统研究的过程将加快。
3．中药制剂质量的研究
中药制剂研究必须在处方固定和原料质量、制备工艺稳定的前提下方可拟订质量标准草案，质量标准应切实反应和控制最终产品质量。
中药成份复杂，互相干扰，难以找到适合的含量测定方法，中成药有效成份的含量限度较大程度决定于药材，而药材的有效成份含量受产地、采集季节、贮藏时间与条件等多因素的影响，波动很大，有时达几十倍，中成药新产品必须有至少２种有效成份的含量测定或一种有效成份及１种指标成份的含量测定，并提出一个供参考使用的要求范围。
中药制剂质量稳定性的研究稳定性是其质量的重要评价指标之一，是确定新药有效期的主要依据。
二、新工艺、新辅料在中药制剂中的应用
１．中药剂型和工艺
剂型是药物使用的必备形式。中药剂型的选择应根据临床需要、药物性质、用药对象与剂量等为依据，通过文献研究和预试验予以确定。制剂处方设计是根据半成品性质、剂型特点、临床要求、给药途径等筛选适宜的辅料及确定制剂处方的过程。制剂成型工艺是将半成品与辅料进行加工处理，制成剂型并形成最终产品的过程。
制备工艺是中药制剂研究的一个重要环节，制备工艺研究应以中医药理论为指导，对方剂中药物进行方药分析，应用现代科学技术和方法进行剂型筛选、工艺路线设计、工艺技术条件筛选和中试等系列研究，并对研究资料进行整理和总结，使制备工艺做到科学、合理、先进、可行，使研制的新药达到安全、有效、可控和稳定。制备工艺研究应尽可能采用新技术、新工艺、新辅料、新设备、以提高中药制剂研究水平。提取溶剂技术的进步，现代各种有机溶剂的应用，使药中的各种有效成份经不同的溶剂处理得以充分提出。新的方法如二氧化碳超临界提取也已开始应用于中药材有效成份的研究与生产中。早先的分离是靠溶剂萃取，而现代层析方法已被广泛应用于中药的化学分离中，随着层析载体如硅藻土、氧化铝、活性炭、硅胶、聚酰胺、纤维素、离子交换树脂、大孔吸附树脂以及凝胶等的不断出现，各种层析方法也相继问世，运用这些方法不仅能将有效成份进行分离，还可以对所分离的组分进行初步鉴定。现代分离分析仪器的出现，使得中药制剂质量又提高了一步。
2．先进生产工艺在中药制剂中的应用
① 提取工艺
由于中药制剂的研制一般以中药材为起始原料，为了达到疗效高、剂量小的要求，一般药材都需要经过提取。针对影响提取效果的多种因素。
在工艺设计前应根据方剂的功能，分析每味中药的有效成份与药理作用；结合临床要求与新药类别，所含有效成份或有效部位及其理化性质；再根据提取原理与预试验结果，选择适宜的提取方法，设计合理的工艺路线。
中药提取应用现代技术，提高了提取效率。中药提取装置，已从敞口直火加热锅发展到夹层蒸汽加热锅、多功能提取缸具有水煎、乙醇提取，从静态提取发展到动态提取，从单元设备提取发展到多缸连续提取，芳香性成份蒸馏提取等多种功能。最新推广的是逆流缸组提取技术以及药酒恒温循环提取技术。
② 分离与纯化工艺
分离与纯化工艺包括根据粗提取物的性质，选择相应的分离方法与条件，以得到药物提取物质。将无效和有害组分除去，尽量保留有效成份或有效部位，可采取各种净化、纯化精制的方法，以为不同类别新药和剂型提供合格的原料或半成品，提供纯化物含量指标及制订依据。常见的分离方法有沉降分离法，滤过分离法、离心分离法。常见的精制方法有水提醇沉法（水醇法）、醇提水沉法（醇水法），酸碱法、盐析法、离子交换法和结晶法等。近年来出现了一些分离和精制的新方法，如絮凝沉淀法，大孔树脂吸附法、超滤法、高速离心法等。
③ 浓缩与干燥工艺
浓缩与干燥应根据物料的性质及影响浓缩干燥效果的因素，优选方法与条件，使达到一定的相对密度或含水量，并应以浓缩、干燥的收率及指标成份含量，评价本工艺过程的合理性与行性。
喷雾干燥是流化技术用于液态物料干燥的一种方法。由于是瞬间干燥，所以特别适用于热敏性物料。
冷冻干燥是将干燥液体物料冷冻成固体，在低温减压条件下利用水的升华性能，使物料低温脱水而达到干燥的一种方法。由于物料在高度真空及低温条件下干燥，故对某些极不耐热物品的干燥很适合。
④ 制粒技术
流化床制剂技术一步制粒的特点为可大大减少辅料的用量。浸膏在颗粒中的含量可达50％－70％，颗粒在沸腾状态下形成，表面圆整，流动性好，成品质量能得到更好的保障。
⑤ 包衣技术
包衣可分为药物衣、糖衣、薄膜衣等。
随着高分子学科的发展，新的薄膜包衣材料不断出现。传统薄膜包衣材料主要有胃溶和肠（小肠）溶型，新的ＰＨ敏感包衣材料的合成也使大肠和结肠定位给药成为可能，通过选择包衣材料和设计包衣处方形成的包衣膜，可在一定的ＰＨ值范围内溶解或崩解，也可控制膜的渗透性，使包衣的药物在体内逐步释放出来，达到恒释、缓释的目的；或者将药物制成在作用点释放的定位片，以及将药物确切送入靶组织的靶向制剂。这些都使薄膜衣具有强大的生命力和广泛的发展前景。花红片可否做成结肠给药片，使药物直达病灶部位
⑥ 固体分散技术
固体分散技术指药物以微粒、微晶或分子状态等均匀分散在某一固态载体中的技术。
⑦ 包合物技术
β－环糊精包合物是一种超微型药物载体，其原料是环糊精（ＣＤ），药物分子被包合嵌入环糊精的筒状结构内，形成超微粒分散物。
⑧ 微型包囊技术
微型包囊技术是利用高分子材料（通称囊壁），将药物微粒或药液微滴（通称囊心）包埋成微小囊状物的技术，其制品称为微囊剂。
3．新辅料在中药制剂中的应用
中药剂型改革与创新建立在新辅料应用的基础上，新辅料的进展为中药新剂型，新制剂设了良好的条件，推动着中药制剂的发展。
三、中药的新剂型
传统中药剂型的发掘提高无疑是中药剂型现代化的捷径。应用当今技术加以研究，从中开发出新技术、新剂型。以去除其显效慢、使用不便、疗效不稳定、质量不易控制的缺点。传统中药剂型广泛应用卓有成效。中药复方是中医理法方药的具体运用，是多靶点发挥药效，对症治疗的主要手段。借鉴现代制剂技术，扬长避短，是中药剂型改革的主要途径。片剂、胶囊剂、膜剂、滴丸、滴眼剂、气雾剂、针剂都已成功实现产业化。
１．口服给药剂型
① 颗粒剂
中药颗粒剂的研制，是传统中药饮片改革的一个方面，颗粒剂生产采用动态中温提取、药渣药液高速离心分离，药液喷雾干燥以及一步制颗粒等技术，在全封闭条件下使有效成份提取完全、质量稳定、服用量小，服用方便等。
② 胶囊剂
胶囊剂分硬胶囊剂和软胶囊剂两种，胶囊内容物包括中药细粉、中药浸膏或提纯物。近年来，在一般硬胶囊剂制备的基础上，肠溶胶囊剂、缓释胶囊剂和软胶囊剂的开发受到重视，同时能够有效的提高制剂的稳定性，保证药物的疗效。
中药微型胶囊的研究拓展了新型的中药散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂等，使得这些常见的中药剂型更加有效、安全、方便。
③ 片剂
中药片剂目前已成为临床上广泛应用的主要剂型之一。中药片剂可分为半浸膏片、全浸膏片、全粉末片和提纯片，其制备方法多采用颗粒压片法。半浸膏片中稠浸膏和药材细粉除具有治疗作用外，稠浸膏还有粘合剂作用，而药材细粉同时还具有崩解剂的作用。全浸膏因不含药材细粉，服用量少，易达到卫生标准，尤其适用于有效成份含量较低的中药材制片。中药片剂尤其是浸膏片，因含大量引湿成份易受潮，变软、粘结和霉变。挥发油微囊化以及包合物（如β－环糊精）技术的出现，不仅可将挥发油包合成粉，便于制粒，而且可减少挥发油在贮存过程中的挥发损失。
近年来，胃内漂浮片、中药含片、中药泡腾片等多种片剂发展迅速。片剂在胃内滞留时间长，持续释放药物有效成份，可提高药物对幽门螺杆菌的直接杀灭作用，产生较为理想的疗效。口腔速溶片是一种新型口服固体制剂，这种剂型的最显著特点是不需用水送服，服用方便在口腔内迂到唾液就能够迅速溶解。
④ 滴丸剂
采用滴制法制成的丸剂。中药滴丸剂主要有两类，一是将油性成份分散在基质中，采用滴制法设备，另一类是将不溶于水，溶出速度慢、吸收不好的中药成份或有效部位，采用固体分散技术制备速效滴丸。由于滴丸载药量小，因而中药要制备滴丸必须精制，浓缩有效成份或有效部位，使得滴丸成份明确，质量易于控制。
⑤ 口服液
在传统汤剂基础上发展起来的一种口服灭菌液体制剂。随着中药提浸技术的发展，由于其剂型服用方便，质量稳定能包容溶液型、胶体溶液型、乳浊液型、混浊液型等多种分散体系，适合于剂量较大的中药复方剂制备的特点，已成为中药口服液制剂的主要剂型。
⑥ 中药呼吸道粘膜给药剂型具有速效作用，药物通过喷雾或其它形式给药，能很快地被机体吸收，从而发挥治疗作用，且具有使用方便、剂量小的特点。目前呼吸道给药的中药制剂主要是气雾剂。
２．注射给药剂型
中药注射剂的研制与发展是传统中药给药途径的重大突破，是对中药剂型的补充和完善，可以说代表着中药剂型的最高水平。随着制药技术的发展采用膜分离技术、冷冻干燥等高新技术，中药注射剂的质量和稳定性有了明显的提高。制剂品种有溶液型、乳浊液型、混悬液型注射剂和固体粉针剂，给药途径包括肌肉注射、穴位注射、静脉注射等。中药注射剂的开发为更好地发挥中药疗效提供了有效的手段，也提示中药注射剂的发展为更好地发挥中药疗效提供了有效的手段，也提示中药注射剂发展潜力巨大。作为中药现代化的一个重要标志，值得重点加以开发研究。目前中药注射剂的制备更加注重提取分离方法的改进，以中药有效单体成份或有效部位为原料，提高注射剂中有效成分的含量。同时，广泛采用新技术，使中药注射剂达到缓释、控释、靶向制剂的要求，切实保证药物的临床疗效。
３．透皮给药剂型
促进透皮吸收的中药 -------------------------------------------------------------------------------- 潘青叶仲源 现在世界上透皮药物的销售额正以每年15%的速度增长。一些非透皮药物，如肝素、胰岛素、肽类、蛋白质等大分子化合物等，在促透技术的协助下，也大大提高了渗透质量。透皮制剂中的促渗辅料，有时比药物成分更重要。为此，搜索、研究新的促透剂已在药学界成为热点，国外不少药物研究机构，受中药促透药物大多是含挥发油、芳香成分的启发，欲从含这类成分的植物中制取促透剂，这确实比从亿万万个化学合成式中逐个筛选实验，浓缩了空间，且直接收益。而且中药促透剂还有促透、治疗、芳香、防腐等多重作用的特点。如薄荷类有清凉、止痛、防腐的作用；肉桂有温中散寒、止痛作用；川芎扩血管；醋能与中药中的生物碱转变成盐类，更易水溶渗透。现就已开发、应用中的中药促渗剂，做以下综述： 乙醇在我国汉字中医字的一半是酒字的一半，古时治病离不开酒。酒精为极性溶剂，实验已证实，乙醇能提高一些药物经皮渗透率。主要是膨胀和软化角质层，可使汗腺、毛囊的开口变大从而有利于药物离子通过皮肤附属器的转运。乙醇又可与其它促渗剂相伍配成复合促渗剂。另外我国生产的白酒、米酒、黄酒中除乙醇外，尚含一些氨基酸、糖化物等，对皮肤起软化、柔和的作用，也协助渗透。 醋现代科学研究证实醋中的醋酸、乳酸、氨基酸、甘油和醛等化合物，对皮肤有柔和的刺激作用，使小血管扩，增加皮肤的血液循环。酸性环境有助于药物穿透皮肤可能与人体皮肤的生理特性有关，有实验结果显示，酸性条件有助于大黄中有效成分(有机酸及其苷)的透皮吸收。醋对主药成分还起化学修饰作用，能改变药物理化性质，与植物中的生物碱类形成盐类，水溶性增大，从而改变药物分子的皮肤分配行为。如有实验报道酸性条件下有利于川乌中有效成分生物碱透皮吸收就是如此。 薄荷类薄荷类包括薄荷脑、薄荷醇、薄荷油等，是从中药薄荷植物中提取、精制而成的芳香物。易溶于水、醇、醚等溶剂中。众多的实验研究证实，薄荷类对许多种类的药物都有促渗作用。现报道的有双氯灭痛、氯霉素、吲哚美辛、氟脲嘧啶、曲安西龙、达克罗宁等。德平等实验证明，薄荷脑具有显著促进扑热息痛透皮吸收作用，并在扫描镜下观察到，用薄荷脑实验组的胎儿皮肤皱褶增多，多质层局部断裂脱屑，翻卷呈破棉絮状，表皮细胞间隙加宽，毛囊口扩展，毛干的毛小皮剥脱而变细。提示薄荷脑促扑热息痛的透皮吸收机制 与改变表皮结构密切相关。这也可能是薄荷类促进药物透皮的机理。薄荷类药物与其它促渗剂共同使用配成复合型促渗剂，其作用明显加速加强。 肉桂有人从肉桂中提取一种物质，加入另一种芳香提取物按2：1比例混合制成C2－的中药促渗剂。用扑热息痛做透皮试验，证实C2－有良好的促渗作用，其起效时间比氮草酮快，用后3小时即有明显差别，氮草酮则有10小时滞后期。 甘草从甘草中分离出的甘草皂苷、甘草甜素、甘草次酸钠、甘草次酸二钾和琥珀酸甘草次酸二钠，均有促进药物粘膜吸收的作用，其中以皂苷为最强，用量1%以下。用甘草次酸二钠配
山东医药2007年第47卷第11期 ?基础研究? 几种透皮吸收促进剂的作用机理探讨 宇克莉1, 2, 孙建华1 (1天津师范大学化学与生命科学学院, 天津300074; 2天津大学化工学院 [摘要]将35只昆明种小鼠随机分为空白对照组、薄荷醇组、冰片组、氮酮组、冰片+薄荷醇组、冰片+氮酮组、混合组各5只, 均于实验前1h 行腹部脱毛处理:脱毛处皮肤分别滴加含不同透皮吸收促进剂的柴胡解热方水提液0. 5ml , 其中薄荷醇组含2%薄荷醇, 冰片组含2%冰片, 氮酮组含2%月桂氮卓酮(下称氮酮 , 冰片+薄荷醇组含2%冰片+2%薄荷醇, 冰片+氮酮组含2%冰片+2%氮酮, 混合组含2%冰片+2%薄荷醇+2%氮酮。8h 后用扫描电子显微镜观察小鼠皮肤超微结构变化。结果除对照组外, 其余6组均出现皮肤超微结构改变, 表现为角质细胞疏松、细胞间隙增大、毛囊口孔径加宽, 其中氮酮组和混合组最为明显。认为薄荷醇、冰片、氮酮联用对药物的透皮吸收有协同作用。 [关键词]薄荷醇; 冰片; 氮酮; 透皮吸收; 柴胡解热方水提液; 超微结构 [中图分类号]R 283[文献标识码] B [文章编号]1002-266X (2007 11-0030-02 目前关于透皮吸收促进剂促进药物透皮吸收的微观机制报道较少。2006年1～6月, 我们对几种不同透皮吸收促进剂对柴胡解热方水提液体外透皮吸收的作用机理进行了实验研究。现报告如下。1材料与方法 1. 1材料1药品:柴胡解热方水提液(以柴胡∶甘草=2∶1按中药输液制剂的提取制作方法制成浓度2g/m l 溶液, 以输液瓶灭菌保存备用, 每瓶20 o试剂:薄荷醇, 冰片, 月桂氮卓酮(下称氮酮 , ml 。
促进皮肤吸收中药的外用药剂 外治疗法中很多是应用中药敷贴在皮肤表面而起治疗作用的,为加强疗效,有必要在外用药中加进促进透皮吸收的中药。国外不少药物研究机构,受中药促透药物大多是含挥发油芳香成分的启发,欲从含这类成分的植物中制取促透剂,以作为外用药的辅助用药。中药促透剂还有促透、治疗、芳香、防腐等多重作用的特点。如薄荷共有清凉、止痛、防腐的作用;肉桂有温中散寒、止痛作用;川芎扩张血管;醋能与中药中的生物碱转变成盐类,更易水溶渗透。掌握这些知识有助于提高中药外治的疗效。常用的中药促渗透剂有以下数种: 1.乙醇 在我国汉字中繁写的“醫”字,一半是“酒”字的右边，古时治病离不开酒。酒精为极性溶剂。实验巳证实,乙醇能提高一些药物经皮渗透率。主要是膨胀和软化角质层,可使汗腺、毛囊的开口变大,从面有利于药物离子通过皮肤附属器的转运。乙醇又可与其它促渗剂相伍配成复合促渗剂。另外我国生产的白酒、米酒、黄油中除乙醇外,尚含有一些氨基酸、糖化物等,对皮肤起软化、柔和的作用,也能协助渗透。中医还认为酒性辛热,能理气活血，散寒通络,辛窜通行,故中药敷贴剂常用黄酒、白酒作为调和剂,以助药力透于皮下,走脏入络。2.醋 现代科学研究证实醋中的醋酸、乳酸、氨基酸、甘油和醛等化合物,对皮肤有柔和的刺激作用,使小血管扩张,增加皮肤的血液循环。酸性
环境有助于药物穿透皮肤可能与人体皮肤的生理特性有关。有实验结果显示,酸性条件有助于大黄中有效成分(有机酸及其苷)的透皮吸收。醋对主药成分还起化学修饰作用,能改变药物理化性质,与植物中的生物碱类形成盐类,水溶性增大,从而加强药效,如在用醋制的条件下有利于川乌中有效成分生物碱透皮吸收就是如此。 3.薄荷类 薄荷类包括薄荷脑、薄荷醇、薄荷油等,是从中药薄荷植物中提取、精制而成的芳香物。易溶于水、醇、醚等溶剂中。众多的实验研究证实,薄荷类对许多种类的药物都有促渗作用。现报道的有双氯灭浦、氯霉紫、吲哚美辛氟脲嘧啶、曲安西龙、达克罗宁等。一些专家的实验证明,薄荷脑具有显著促进扑热息痛透皮吸收作用，并在扫描镜下观察到,用薄荷脑实验组的胎儿皮肤皱褶增多,多质层局部断裂脱屑,翻卷呈破棉絮状,表皮细胞间陳加寬,毛囊口扩展,毛千的毛外皮剥脱而变细。提示薄荷脑促扑热息痛的透皮吸收机制与改变表皮结构密切相关。这也可能是薄荷类促进药物透皮的机理。薄荷类药物与其它促渗剂共同使用配成复合型促渗剂,其作用明显加速加强。故许多治疔皮肤病的外用药中均配有薄荷脑。 4.肉桂 有人从肉桂中提取一种物质,加人另一种芳香提取物按2:1比例混合制成C2-的中药促渗剂。用扑热息痛做透皮试验，证实C2-有良好的促诊作用。中医认为肉桂辛热,辛香走窜,通络散寒,能扩张血管,活血化淤。
112 第15卷 第5期 2013 年 5 月 辽宁中医药大学学报 JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCM Vol. 15 No. 5 May，2013 节、机体生理功能和抗感染等方面发挥重要作用，另 一方面若持续释放或产生过多则产生剧烈的免疫反应，呈现其毒性作用。同时，TNF-α是对其他炎性细胞因子具有强大的诱导分泌能力，如：IL-1、IL-6、IL-8以及粒细胞-单核细胞集落刺激因子。在炎症过程中，TNF-α其分泌峰值早于IFN-γ，TNF-α通过刺激成纤维细胞分泌细胞间黏附分子如ICAM 等来促进炎症。在中国人群中，TNF-α细胞因子基因型是以低分泌型占优势，其低分泌基因型的分 布频率分别为90.1%[2] 。庞学丰等[3]在“中药对类风湿关节炎肿瘤细胞坏死因子TNF-α的影响”一文中，引用了数十位中医研究者的研究表明中药免疫调节在组织学上减轻慢性炎症，血清检测明显降低TNF-α水平。因此降低TNF-α在血清中的表达，可以抑制炎症反应，这对于慢性盆腔炎的治疗是至关重要的机制之一已经成为一种共识。 TNF-α在慢性炎症的患者中会有所表达，它的阳性表达与疾病的发生、发展以及病情的严重程度 成正比[4] 。妇炎宁汤在对TNF-α的阳性表达方面可以起到明显的降低作用，尤其是在阳虚型盆腔炎中、高剂量组，其治疗效果与模型组比有明显差别，可是在妇炎宁汤高中低剂量组分别与单纯盆腔炎模型组相比没有体现出差异，这是一个值得探讨的 问题。实际上妇炎宁汤是在清热利湿、活血化瘀药 物的基础上加上黄芪、白术、巴戟天等补益阳气的药物，在治疗慢性盆腔炎的过程中即使只有其他药物的疗效，理论上讲也不应该出现没有疗效的情况。但是由于阳虚型慢性盆腔炎这个病证结合模型报道不多，因此没有过早下结论，需日后重复实验已确定是否有实验误差的可能。 综上所述，由于慢性盆腔炎病程长，病情反复发作，易损伤患者脾肾阳气，而既往的治则多侧重于清热利湿。中医认为“正气存内，邪不可干”，只有正气充足，才能够鼓邪外出，因此在治疗过程中要注意脾肾阳气的固护，但本实验没有证实单纯盆腔炎模型妇炎宁汤具有较好的治疗效果，还需要进一步实验以确定最终结论。◆ 参考文献 [ 1 ] Chang J H，Ryang YS，Morio T，et al.Trichomonas vaginalis inhibits Proinflammatory cytokine Production in macrophages by suppressing NF-KB activative[ J ] .Mol Cells，2004，18 ( 2 )： 177-185.[ 2 ] 田野，马威然，张玉海.细胞因子基因型多态性对肾移植效果 的影响[ J ] .中华医学杂志，2001，81 ( 12 )：719-721.[ 3 ] 庞学丰，任志宏，张红，等. 中药对类风湿关节炎肿瘤坏死因 子-α的影响[ J ] .中医正骨，2008，20 ( 8 )：67-69.[ 4 ] 陈莹，田璐，王昕，等.妇炎宁颗粒对慢性盆腔炎模型大鼠的 IL-2 IL-6影响[ J ] .中华中医药学刊，2008 ( 8 )：1705-1706. 中药透皮吸收促进剂研究 单玲玲1，靳光乾2，王平2，刘善新2 （1.山东中医药大学，山东 济南 250335；2.山东省中医药研究院，山东 济南 250014） 摘 要：目的：介绍中药透皮吸收促进剂在经皮给药系统中的应用。方法：查阅近年来的相关文献，对中药促 透剂的促透机制、促透特点以及在经皮给药中的应用进行综述。结果：多种中药在经皮给药制剂中均具有较好的促透作用。结论：中药促透剂具有起效快、效果好、副作用小、价格低廉等独特的优势，在经皮给药领域具有广阔的发展前景。 关键词：经皮给药；中药；促透剂 中图分类号：R285 文献标志码：A 文章编号：1673-842X (2013) 05- 0112- 03 收稿日期：2012-11-19 基金项目：山东省科技发展计划项目（2010GSF10278）；济南市青年科技明星计划项目[济科合字（2011）第01-0117]；山东省中医药科技 发展计划项目（2009-128、2011-167）；山东自主创新成果转化重大专项项目（2012 ZHZX1C0405）作者简介：单玲玲（1986-），女，山东龙口人，2010级硕士研究生，研究方向：中药新制剂、新剂型的研究。 Research of Traditional Chinese Medicine Transdermal Enhancers SHAN Lingling 1，JIN Guangqian 2，WANG Ping 2，LIU Shanxin 2 （1.Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Ji'nan 250335，Shandong，China ； 2.Shandong Academy of Chinese Medicine，Ji'nan 250014，Shandong，China） Abstract ： Objective ：To introduce Chinese medicine transdermal absorption enhancers in transdermal drug delivery system. Method ： The relevant literature in recent years was consulted，penetration enhancers mechanism，features and applications were reviewed. Result ： A variety of traditional Chinese medicine has a good role in promoting transparent transdermal preparation. Conclusion ： Herbal penetration enhancers have a rapid onset，with few side effects，and is inexpensive，and has broad prospects for development in the field of transdermal drug delivery. Key words ：transdermal drug delivery ；traditional Chinese medicine ；penetration enhancers DOI ：10.13194/j.jlunivtcm.2013.05.114.shanll.086
中药透皮技术的使用方法 透皮贴临床称之为药物载体，临床分干贴和湿贴两种 方法。 干贴：是用药片直接贴于患处或用中药粉末敷于药片上贴于患处，用纱布包扎。 (药针剂）或西药调和后贴于穴位或患处。 中医诊治的理论基础.诊法：望,望精神、面容、形态、舌体、舌苔; 闻：听声音、闻气味;问：一问寒热二问汗，三问饮食四问便，五问头身六胸腹，七聋八渴俱当辨，九问旧病十问因；再兼服药参机变，妇科应问经带产，小儿当问麻疹斑。切：人体大致有28种脉象，每一种脉象都是对人体机能的反映，都有所对应的病症范围。 寒热辨证，系八纲辨证（指阴阳、表里、寒热、虚实八类证候,为中医辨证学的基本纲领）的具体内容之一。八纲辨证
的特点在于把握疾病发生发展过程的整体性、确定性与相关性。寒热是用以辨别疾病病因最基本的两个纲领。 寒证是感受寒邪或体内阳气不足时所表现的证候。恶寒、冷痛、喜暖、口淡不渴、手脚冰凉，精神萎靡不振，痰、涎、涕清稀，小便清长，大便稀溏；面色苍白，舌淡苔白而润，脉紧或迟等。以冷、淡、稀、润、静为特征。 热证是感受热邪或阳气亢盛阴液不足时所表现的证候。发热、恶热喜凉、口渴欲冷饮、面赤、烦躁不宁、痰涕黄稠、小便短黄、大便干结；舌红苔黄，干燥少津，脉数。以热、赤、稠、燥、动为特征。 一、腹泻 A、寒湿型：面色苍白或萎黄、无精打采、嗜睡、不思饮食、口不渴、口唇白或青紫、恶寒、四肢不温、舌苔白、厚腻、腹胀发凉、腹痛喜按、大便稀溏或不成型、伴有泡沫、绿便伴有食物残渣或奶瓣、无腥臭。
治疗：温中散寒、健脾利湿。用寒泻散3-5g，沙蒿子加溶媒，6542针1支,湿贴于神阙穴，口服益生菌、健脾颗粒（参苓白术颗粒）。 B、湿热型：面红耳赤、精神烦躁、不思饮食、恶心呕吐、 口唇色红、口渴、喜冷饮、舌尖红、舌苔黄腻、脘腹胀痛、大便量多、味腥臭、便色黄、如蛋花样、严重者出现水样便、脓血便、肛门红肿。 治疗：除热燥湿。用热泻散3g，沙蒿子加溶媒，苯乙哌啶 片2-4片,藿香正气水适量，湿贴于神阙穴。口服庆大霉素 颗粒、洛哌丁胺胶囊，有脱水者补水。1次见效，1-3次治愈。 C、消化不良性腹泻、生理性腹泻：不思饮食、脘腹胀满、 消化不良、大便不成形。 治疗：健脾利湿、温中散寒。参苓白术散（加减），沙蒿 子加溶媒， 6542针，湿贴神阙穴。口服益生菌和参苓白术颗粒（健脾颗粒）。7天1疗程。 D、小儿秋季腹泻：初期不可直接止泻，如脱水可补液，治疗期间节食，忌口母乳、奶粉、鸡蛋等高蛋白食物，改食面
一、中药透皮技术（即消肿止痛贴）的适用方法： 消肿止痛贴临床称之为药物载体，临床分干贴和湿贴两种法方。1、干贴是指用载体直接贴于患处或用中药粉末敷于载体上贴于患处的一种简单方法。2、而湿贴是将消肿止痛合剂融于载体和中药粉末（醋调、蜜调、酒精调）等以西药直接同消肿止痛合剂混合贴于患处及穴位的一种常用法方。 二、中药透皮技术（即内病外治）适应证： 1、儿科部分： ①、发热：在小儿发热的临床治疗过程中遵循“急则治标，缓则治其本”的原则，先用安乃近注射液混合消肿止痛贴于大椎穴，疗效甚佳，一般30分钟以内体温下降，贴敷12~24小时，待热退后，再用黄芩、薄荷、葛根、生石膏各等份共研细粉每次3至5克，75%的酒精调和同消肿止痛合剂敷入载体之上贴于大椎穴，24小时更换一次，连用2至3天，其功用为清热解毒，疏风透热，用于小儿外感高热，效果良好。如：高热、心烦口渴、苔黄，用栀子、黄连、黄芩、黄柏、龙胆草各等份研末同上使用。摊于渗透贴湿贴于大椎穴。如鼻塞不通，用黄芩、薄荷、葛根、生石膏各等份加苍耳子2:1份，用法同上。 ②、小儿咳嗽： A：热咳：用麻黄、杏仁、石膏、甘草共研末用3克至5克同消肿止痛液共敷于载体上贴于膻中，肺俞穴，每24小时更换一次。（其中药粉最好用蜂蜜调和）。 B、寒咳：用麻黄、桂枝、杏仁、甘草各等份共研细末用3至5克用消肿止痛合剂混入贴于背部定喘、肺俞、前胸膻中穴上，24小时更换一次。 ③、小儿哮喘： A喘促较重者，先以平喘为主，用氨茶碱注射液（根据年龄掌握计量）混合消肿止痛液溶入载体贴于膻中，定喘、肺俞穴上，见效迅速。 B一般哮喘（病程较长者）：用麻黄1份，自芥子4份，甘遂2份，细辛1份，玄明粉，前胡各3份，桑白皮6份共研细粉用蜂蜜做成饼状，待消肿止痛水溶于载体后，将饼放在载体之上贴于肺腧，涌泉穴之上，每天贴6小时。 ④、小儿腹泻： A、丁香、肉桂各等份研末和匀，取2至3克，将药粉置于脐中，消肿止痛水溶于载体贴于上，24小时更换一次主要功用为温中止泻，适用于小儿脾虚及虚寒性腹泻。 B、樟脑、石榴皮、松香各等份三药研末，取2~3克敷于脐中，药水溶于载体贴于上外敷，其功用为温散止痛，固肠止泻，用于婴幼儿单纯性消化不良型腹泻。 C、肉桂、吴茱萸、车前子、白胡椒各等份研成粉末，取2至3克置于脐中，用消肿止痛液溶于载体后敷于之上。其功用为温中散寒，利湿止泻，用于伤食泻及寒湿泻。 D、用葛根、黄芩、黄连、黄柏各等份，研末置于脐中，用消肿止痛水溶于载体贴于上，其功用为清热腹泻及婴幼儿伤热腹泻及细菌性痢疾。 ⑤、小儿腹痛：元胡、肉桂、白胡椒各等份共研末，将消肿止痛水敷入载体贴于上，将药粉置于肚脐中，外贴24小时更换一次，用于小儿各种腹痛及现代肠系淋巴结炎疗效甚佳。 2、妇科部分： ①痛经： A在痛经发作期，用654~2注射液10毫升混合消肿止痛液溶入载体上，贴敷入关元穴，30分钟缓解痛疼。 B山楂、葛茛、甘草、生白芍、乳香、没药、元胡各等份用醋或黄酒调和做成饼状，消肿止痛液溶入载体后将药饼放入上，贴肚脐（神厥）及关元穴，月经来潮前2天应用，或初感痛时应用，其主要功用是行气活血止痛。屡用效佳，多次痛止。 ②闭经：丹参5份，穿山甲1份，两药研末，以醋、酒各半调和成糊状，摊于载体之上，帖神厥、关元穴24小时换药1次，5次为一疗程，连贴以经通为度。其功用为养血调经。主治：闭经。 ③乳腺炎：（乳痹）：乳香、没药、穿山甲、大黄、冰片共研末，用时以鸡蛋清和上药5至10克调匀做成药饼，贴于载体之上，敷于局部患处，24小时更换1次，其功用是清热解毒，消肿止痛。 ④乳腺增生：生地、木香、莪术、穿山甲、乳香、没药各等份研细粉，用时取5克用米醋调匀做成药饼，待消肿止痛溶于载体上，贴敷局部。其功用为疏肝理气，化瘀消肿。主治乳增生，一般10至15次即愈。 ⑤子宫肌瘤：海棠、乳香、没药、穿山甲、蟾蜍共研细份用醋和75%酒精调匀做成饼状，待消肿止痛液溶入载体后放入上，贴敷于关元穴，连贴10至15次，效果良好。其功用是软坚散结，用于子宫肌瘤。 3、颈、肩、腰腿痛部分： ①颈椎病：穿山甲、乳香、没药、葛根、透骨草各等份取3~5克调经糊状，先将消肿止痛液溶入载体后将药物敷入上，贴颈椎部位，一般当天显效，24小时更换一次，效果良好。 ②肩周炎（五十肩）：生川乌、生草乌、生半夏、细辛、乳香、没药研末用75%的酒精调匀做成粉饼，待消肿止痛液溶入载体放入上贴于肩关节局部，24小时更换一次，连用5~7次效果良好，其功用为祛风散寒，通络止痛。 ③腰痛：肉桂、生川乌、乳香、樟脑、川椒上药研末用时用白酒调和，放在载体之上，贴于肾俞（双）命门穴，每24小时更换1次。其功用温经散寒，活络之痛。屡用效佳。 ④关节炎：生川乌、生草乌（葛根、麻黄、生半夏、白胡椒共研细末，用姜汁调和成药饼，放入载体上，贴局部痛部位24小时更换。 4、老年病部分：
中药在透皮吸收方面的最新研究概述 摘要介绍了中药在透皮吸收方面的运用，提供了利用中药进行透皮吸收研究的各种方法及研究思路，阐述了促进药物吸收的各种促进剂的使用和作用机制，为进一步开发运用中药在透皮吸收方面的更深层次的研究拓宽思路和提供参考。关键词中药；透皮吸收；促进剂；研究方法； 中药透皮吸收是指在中医理论的指导下，结合现代透皮给药技术和方法，将中药单方或复方经过适当的现代化提取、分离和纯化等加工工艺，把所得到的有效部位或有效成分或提取物等与适宜的辅料或基质混合，制备成透皮给药制剂，以皮肤敷贴方式给药，使中药由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度，实现疾病治疗或预防的目的。中药的透皮给药制剂是传统中药学的重要组成部分，近二十年来随着透皮给药的基础理论和实践的飞速发展，中药透皮给药制剂的研究也取得了很大的进步，治疗范围不断扩大。一、中药透皮吸收基本概述 1、中药透皮吸收的基本概念及分类 中药透皮吸收是指透过皮肤给药而起全身治疗作用的控释制剂。它具有超越一般给药方法的独特优点, 可以不经过肝脏的“首过效应”和胃肠道的破坏, 提供可预定的和较长的作用时间, 降低药物毒性和副作用, 维持稳定、持久的血药浓度, 提高疗效, 减少给药次数, 给药方便等优点。祖国医学自古以来就重视“内病外治”的应用, 并在内科、儿科、外科、妇科等疾病中积累了一些疗效卓著的外治方法和方药。如用白芥子、甘遂等研末作穴位贴敷哮喘。中药透皮吸收与中医穴位给药有异曲同工之妙, 都是利用皮肤作为药物输入体循环的门户, 发挥药物治疗作用。我国对穴位给药的研究具有悠久的历史, 无论是理论上, 还是制备工艺上, 在古医籍中均有详细论述, 这就给现代中药透皮制剂研究与开发奠定了扎实的理论基础。透皮吸收与中药的性能、气味、归经密切相关, 多用辛辣芳香、气味浓烈的窜透性药物和活血化淤的药物, 所谓“假猛药、生药、香药率群药, 开结行滞, 直达病所”是中医透皮内病外治的理论依据[2 ]。 2、中药透皮吸收的产生与萌芽 “透皮给药”是一种古老的给药方式,大约在200万年前的原始社会里,人们在生存觅食过程中,当坠落跌打或被虫蚁禽兽咬伤后,用树叶、草茎之类涂敷伤口,逐渐发现有些植物外敷能减轻疼痛和止血,甚至可以加快创伤的愈合,这就是中药外治的起源。资料记载,最早见于周秦时期的《五十二病方》、《黄帝内经·素问》,在宋代成书的《太平惠民和剂局方》中已有可用于局部治疗或透皮吸收的膏药。可以说清代是应用外治方法较为成熟的阶段,《急救广生集》、《理瀹骈文》等中药外治专著的问世,标志着中药外治完整理论体系的建立,《理瀹骈文》总结了我国清末以前的外治法,提出了贴、涂、熨、洗、点等百余种外治法,方剂达1500 余首,广泛应用于内外妇科等各种疾患。并且提出“外治之理即内治之理,外治之药即内治之药,所异者,法耳”的外治理论。[3 ] 3、中药透皮吸收的理论基础 与传统的经络穴位理论相结，中药和经络理论都是中医的精髓, 人体的经络已得到现代科学的证实, 经络穴位较周围皮肤有阻抗低、电容大、电位高的电学性质, 有特异的声学、热学变化。经穴对药物具有外敏性和放大效应, 起到单相或双相调节作用。按中医经络学理论, 脐联系于全身经脉, 通过各经气之循环, 交通于五脏六腑、四肢百骸、五官九窍、皮肉筋膜,无处不到，药物可通过脐部的吸收,直达病灶而发挥治疗作用, 故脐法有温通元阳、苏厥固脱、健脾助运、消积等作用。现代医学证明脐部给药更易于吸收和提高生物利用度。研究表明, 药物经脐部给药的生物利用度是前臂给药的1～ 6 倍。根据脐部用药的上述特点, 开发中药TTS 制剂贴于脐部或能达到更好的疗效。如果完善的中药透皮给药系统与经络理论结合起来, 将会给中药透皮吸收的应用开发带来新的飞跃。[4 ] 二、中药透皮吸收的发展现状 1、中药透皮吸收在促进方法方面的研究
1.以下哪一条不是影响药材浸出的因素 a.温度 b.浸出时间 c.药材的粉碎度 d.浸出溶剂的种类 e.浸出容器的大小 2.根据stockes定律，混悬微粒沉降速度与下列哪一个因素成正比 a.混悬微粒的半径 b.混悬微粒的粒度 c.混悬微粒的半径平方 d.混悬微粒的粉碎度 e.混悬微粒的直径 3.下述哪种方法不能增加药物的溶解度 a.加入助溶剂 b.加入非离子表面活性剂 c.制成盐类 d.应用潜溶剂 e.加入助悬剂 4.下列哪种物质不能作混悬剂的助悬剂作用 a.西黄蓍胶 b.海藻酸钠 c.硬脂酸钠 d.羧甲基纤维素钠 e.硅皂土 5.作为热压灭菌法灭菌可靠性的控制标准是 a.f值 b.fo值 c.d值 d.z值 e.nt值 6.对维生素c注射液错误的表述是 a.可采用亚硫酸氢钠作抗氧剂 b.处方中加入碳酸氢钠调节ph值使成偏碱性，避免肌注时疼痛 c.可采用依地酸二钠络合金属离子，增加维生素c稳定性 d.配制时使用的注射用水需用二氧化碳饱和 e.采用100℃流通蒸汽15min灭菌 7.比重不同的药物在制备散剂时，采用何种混合方法最佳 a.等量递加法 b.多次过筛 c.将轻者加在重者之上 d.将重者加在轻者之上 e.搅拌 8.片剂制备中，对制粒的目的错误叙述是 a.改善原辅料的流动性 b.增大颗粒间的空隙使空气易逸出 c.减小片剂与模孔间的摩擦力 d.避免粉末因比重不同分层 e.避免细粉飞扬 9.胶囊剂不检查的项目是 a.装量差异 b.崩解时限 c.硬度 d.水分 e.外观 10.片剂辅料中的崩解剂是 a.乙基纤维素 b.交联聚乙烯吡咯烷酮 c.微粉硅胶 d.甲基纤维素 e.甘露醇 11.下列有关药物表观分布容积的叙述中，叙述正确的是 a.表观分布容积大，表明药物在血浆中浓度小 b.表观分布容积表明药物在体内分布的实际容积 c.表观分布容积不可能超过体液量 d.表观分布容积的单位是升/小时 e.表观分布容积具有生理学意义 12.药物透皮吸收是指 a.药物通过表皮到达深层组织 b.药物主要通过毛囊和皮脂腺到达体内
药物透皮吸收的研究进展 摘要：经皮给药, 历史悠久。因其透皮吸收无首过清除、血药浓度稳定等优点已成为经皮给药研究的热点和重点之一,与此相应的透皮吸收促渗剂、促渗方法也取得较大的发展。透皮给药系统( Transdermal Delivery System, TDS)是指经皮肤给药而引起全身治疗作用的控释制剂。TDS 系统超越一般给药方法的独特优点, 可以不经过肝脏的首过效应和胃肠道的破坏, 提供了较长的作用时间, 降低药物毒性和副作用, 维持稳定、持久的血药浓度, 提高疗效, 减少给药次数, 方便给药等。TDS系统的研究已经成为第三代药物制剂开发研究中心之一。但是, 由于皮肤角质层的限速屏障作用, 大多数药物的透皮性很差, 透皮给药后, 渗透速率和渗透量达不到治疗要求, 所以在研究透皮给药系统时寻找合适的方法来改善皮肤的透过性, 提高药物透过皮肤的量就成了经皮给药系统的关键。近年来, 随着新材料、新技术和新设备的不断发展, 促渗透方法也取得了很大的进展, 使更多的药物开发成TDS制剂成为可能。 关键词：透皮给药透皮吸收机理透皮吸收研究促渗方法促渗剂 引言：目前, 国内透皮给药研究领域已形成百花齐放、百家争鸣的可喜局面, 不仅参与的科研人员多, 涉及全国各大医药院校及各类型医院，而且研究内容全, 包括基础理论及应用开发等。本文就近年国内透皮给药研究进展作一简要综述。 1透皮吸收机理
1. 1 皮肤的解剖学基础皮肤的角质层是类脂质分子形成的多层脂质双分子层,结构致密, 无血管和淋巴管, 是药物透皮吸收的主要屏障。药物的透皮吸收主要是通过皮肤表面的药物浓度与皮肤深层的药物浓度差以被动扩散的方式透过角质层, 进入真皮层毛细血管, 通过体循环到达靶位起作用。此外, 皮肤的毛孔和汗腺等附属器官也可吸收少量药物。完整皮肤和去除角质层的皮肤对药物的透皮吸收有明显的差异[1 ].[38]。魏莉等[2]比较了去角质层皮肤和完整皮肤对阿魏酸的渗透作用, 发现前者的渗透系数是后者的12 倍, 对药物的吸收作用强。李国锋等[3]考察了硝酸异山梨酯( I SDN)单用或与促渗剂肉豆蔻酸异丙酯( IPM) 合用时, 经完整皮肤和角质层剥离皮肤的透皮能力, 发现I SDN 经角质层剥离皮肤的表观透皮系数是经完整皮肤的1. 68 倍, 且IPM 能分布在活性皮肤层, 可明显增加ISDN 在角质层或真皮层的分布量及经皮累积透皮吸收百分率。因此如何克服角质层屏障是TTS 研究的一个重要方向。而且, 不同动物皮肤对同一药物的透皮吸收不同, 同种动物但不同年龄、不同品种对同一药物的透皮吸收也有差异。用分光光度法比较了小鼠、裸鼠、家兔、大鼠、人体皮肤对黄芩苷的渗透, 发现透皮速率常数为家兔> 大鼠> 人> 裸鼠> 小鼠。唐宏生等[4]以不同品种和日龄的仔猪皮肤进行体外实验, 证实了药物的透皮速率、透过量与仔猪的品种、日龄等密切相关。 1.2 药物透皮吸收过程包括释放、穿透及吸收进入血循环三个阶段。释放系指药物从基质中脱离出来并扩散到皮肤或粘膜表面上。穿透系指药物通过表皮进入真皮，皮下组织，对局部组织起作用。吸收
促进透皮吸收的中药 促进透皮吸收的中药 -------------------------------------------------------------------------------- 潘青叶张仲源 现在世界上透皮药物的销售额正以每年15%的速度增长。一些非透皮药物，如肝素、胰岛素、肽类、蛋白质等大分子化合物等，在促透技术的协助下，也大大提高了渗透质量。透皮制剂中的促渗辅料，有时比药物成分更重要。为此，搜索、研究新的促透剂已在药学界成为热点，国外不少药物研究机构，受中药促透药物大多是含挥发油、芳香成分的启发，欲从含这类成分的植物中制取促透剂，这确实比从亿万万个化学合成式中逐个筛选实验，浓缩了空间，且直接收益。而且中药促透剂还有促透、治疗、芳香、防腐等多重作用的特点。如薄荷类有清凉、止痛、防腐的作用；肉桂有温中散寒、止痛作用；川芎扩张血管；醋能与中药中的生物碱转变成盐类，更易水溶渗透。现就已开发、应用中的中药促渗剂，做以下综述： 乙醇在我国汉字中医字的一半是酒字的一半，古时治病离不开酒。酒精为极性溶剂，实验已证实，乙醇能提高一些药物经皮渗透率。主要是膨胀和软化角质层，可使汗腺、毛囊的开口变大从而有利于药物离子通过皮肤附属器的转运。乙醇又可与其它促渗剂相伍配成复合促渗剂。另外我国生产的白酒、米酒、黄酒中除乙醇外，尚含一些氨基酸、糖化物等，对皮肤起软化、柔和的作用，也协助渗透。 醋现代科学研究证实醋中的醋酸、乳酸、氨基酸、甘油和醛等化合物，对皮肤有柔和的刺激作用，使小血管扩张，增加皮肤的血液循环。酸性环境有助于药物穿透皮肤可能与人体皮肤的生理特性有关，有实验结果显示，酸性条件有助于大黄中有效成分(有机酸及其苷)的透皮吸收。醋对主药成分还起化学修饰作用，能改变药物理化性质，与植物中的生物碱类形成盐类，水溶性增大，从而改变药物分子的皮肤分配行为。如有实验报道酸性条件下有利于川乌中有效成分生物碱透皮吸收就是如此。 薄荷类薄荷类包括薄荷脑、薄荷醇、薄荷油等，是从中药薄荷植物中提取、精制而成的芳香物。易溶于水、醇、醚等溶剂中。众多的实验研究证实，薄荷类对许多种类的药物都有促渗作用。现报道的有双氯灭痛、氯霉素、吲哚美辛、氟脲嘧啶、曲安西龙、达克罗宁等。张德平等实验证明，薄荷脑具有显着促进扑热息痛透皮吸收作用，并在扫描镜下观察到，用薄荷脑实验组的胎儿皮肤皱褶增多，多质层局部断裂脱屑，翻卷呈破棉絮状，表皮细胞间隙加宽，毛囊口扩展，毛干的毛小皮剥脱而变细。提示薄荷脑促扑热息痛的透皮吸收机制与改变表皮结构密切相关。这也可能是薄荷类促进药物透皮的机理。薄荷类药物与其它促渗剂共同使用配成复合型促渗剂，其作用明显加速加强。
特色医疗验方仅供参考 贴敷疗法在我国中医已经有2000年的历史，它独特的给药方式，．简单的操作方法，安全有效的使药物在体内24小时恒速循环．过渡输液伤害了无数无辜的患者，抗生素功不抵过。 贴敷疗法集针灸和药物治疗之所长，所用药方配伍组成多来自于临床经验，经过了漫长岁月和历史的验征，疗效显著，且无创伤无痛苦，对惧针者，老幼虚弱之体，补泻难施之时，或不肯服药之人，不能服药之症，尤为适宜。穴位贴敷疗法不经胃肠给药．无损伤脾胃之弊，治上不犯下，治下不犯上，治中不犯上下。即使在临床应用时出现皮肤过敏或水泡，亦可及时中止治疗，给予对症处理，症状很快就可消失，并可继续使用。 中西药穴位贴敷透皮疗法无口服、注射用药之弊端，且有高效、低风险、便捷的明显优势。药物经皮肤渗透，也就是我们目前正在推广的透皮技术，药物能否透过皮肤的屏障限制达至《全身性用药的目的，主要是看穿透皮肤屏障的能力有多强。 透皮技术的使用概念： 千贴：无需添加药液，药贴直接贴敷。 湿贴：药贴上添加药液，然后贴敷。、 使用方法：先将中西药打成粉状混合，注射器抽吸药物溶媒与其他稀释液体，滴至药粉上拌匀，以 不渗、不淌液为原则。 冷敷：药贴贴在相应的部位后，隔层薄膜或直接用冰袋冷敷。 热敖：药贴贴在相应的部位后，隔层薄膜用湿热巾热敷，扩展局部毛细血管，加速药物渗透 l、疼痛贴敷最简单，哪里疼痛哪里沽。胃痛风湿颈肩腰，贴在痛点疼速抛。 2、感冒鼻炎贴大椎，颈后最大骨头堆。咳嗽哮喘贴身柱，大椎直下两寸处， 3、便秘肠炎贴肚脐，肚脐背后是命门。命门可治尿多症，命门还可治肾虚。、 4、前列增生或炎症，尿频尿痛尿又急。肚脐命门贴交替，脐下三寸贴中极。 5、女性痛经可治愈，疼痛之处贴上去。胸闷心痛贴胸口，天凉特别能护寿。
收稿日期:2010-07-12 作者简介:钟江华,女(1968-)技师*通讯作者Em ai:l z hong j h @w https://www.doczj.com/doc/a91855685.html, .cn 中药透皮吸收促进剂的研究进展 钟江华* ,周晓舟,熊凤翔 (武汉大学后勤集团,武汉430072) 摘要:经皮给药系统(transde r m al drug de livery syste m,TDD S)由于具有超越一般给药方式的独特优点,其研究已经成为第3代药物制剂开发研究的中心内容之一。然而在经皮给药的临床应用中,人们发现,药物的经皮吸收存在着各种障碍,使得药物很难达到预期的有效的治疗效果。近年来,透皮吸收促进剂(penetration enhancers ,PE )的应用为经皮给药系统的研究与应用带来了契机,而天然的中药PE 以其具有起效快、效果好、副作用小等优点,正日益引起人们的重视,显示出广阔的发展前景。 关键词:透皮给药;经皮吸收;中药;促透剂中图分类号:R 244.9 文献标识码:A 文章编号:1006-8376(2010)04-0063-06 在原始人类中,处于动物本能利用自然界的原始物质对某些病痛实行自发的治疗,以缓解痛苦,如冷水浇洗退热,用冰雪止血、止痛、消肿等,用树叶、草茎涂敷伤口以消肿痛,这些原始的方法,可以说是医学的萌始,也可以说是透皮给药的萌芽。对于透皮给药的机理,清代名医徐灵胎曾谓/用膏贴之,闭塞其气,使药性从毛孔而入其腠理,通经贯络,或提而出之,或功而散之,较之服药尤有力,此至妙之法也。/这一段论述已较明确地阐述了药物吸收的机理。由于透皮给药具有超越一般给药方式的独特优点,近年来透皮给药制剂新技术的研究引起了广泛的关注,它可以不经过肝脏的/首过效应0,不被胃肠道消化液破坏,不受胃肠道酶、消化液及p H 等诸多因素的影响,可提供预定的、较长的作用时间,可降低药物毒性和不良反应,可维持稳定而持久的血药浓度,减少给药次数提高疗效。然而在透皮给药的制剂的开发过程中,药物穿透皮肤屏障遇到了很多困难,因此寻找新的高效透皮吸收促进剂,成为透皮给药研究要大力开展的新领域。1 经皮吸收1.1 药物经皮吸收过程1.1.1药物通过皮肤的途径 药物渗透通过皮肤吸收进入体循环的途径有两条,即表皮途径和附属器途径。表皮途径是指药物透过表皮角质层进入活性表皮,扩散至真皮被毛细血管吸收进入体循环的途径,它是药物经皮吸收的 主要途径。表皮途径又可分为跨细胞途径和细胞间途径,前者药物穿过角质层细胞到达活性表皮,后者 药物通过角质层细胞间类脂双分子层到达活性表皮。由于角质层细胞渗透性低,且药物通过跨细胞途径时需经多次亲水/亲脂环境的分配过程,所以跨细胞途径在表皮途径中只占极小的一部分。药物分子主要通过细胞间途径进入活性表皮,继而被吸收进入体循环。 药物通过皮肤的另一条途径是通过皮肤附属器吸收,即通过毛囊、皮脂腺和汗腺吸收。药物通过皮肤附属器的穿透速度要比表皮途径快,但皮肤附属器在皮肤表面所占的面积只有0.1%左右,因此不是药物经皮吸收的主要途径,当药物开始渗透时,药物首先通过皮肤附属器途径被吸收,当药物通过表皮途径到达血液循环后,药物经皮渗透达稳态,则附属器途径的作用可被忽略。对于一些离子型药物及水溶性的大分子,由于难以通过富含类脂的角质层,表皮途径的渗透速率很慢,因此附属器途径是重要的。离子导入过程中,皮肤附属器是离子型药物通过皮肤的主要通道。 药物应用到皮肤上后,药物从制剂中释放到皮肤表面。皮肤表面溶解的药物分配进入角质层,扩散穿过角质层到达活性表皮界面,药物从角质层分配进入水性的活性表皮,继续扩散通过活性表皮到达真皮,被毛细血管吸收进入体循环。在整个渗透过程中,富含类脂的角质层起主要屏障作用。当皮肤破损时,药物很容易通过活性表皮被吸收。当角质层缺损时,大部分小分子的水溶性非电解质扩散进入体循环的速度可增大上千倍。1.1.2药物在皮肤中的扩散 氨基酸和生物资源 2010,32(4):63~68Am ino A ci d s&B iotic R esources
透皮吸收促进剂在皮肤外用制剂中的应用原则阶段总结 作者：cde 发布时间：2007-8-7 10:51:59 编者按： 为进一步促进药品技术审评工作的开放性，进一步有效整合社会资源，搭建与业内同道交流、讨论问题的互动平台，我中心于2006年4月在网站上公布了第一批与申办人共同研究的“共性问题”。第一批发布的“共性问题”有：1、输液品种和水针品种的灭菌工艺的问题；2、含绿原酸中药注射剂的安全性问题； 3、透皮吸收促进剂在皮肤外用制剂中的问题。这些问题分别来自于中药、化药审评中在某一领域具有一定普遍性或某一专业现阶段较为突出存在的问题。 第一批共性问题发布后，陆续收到了来自研发一线的研究者、生产者提出的诸多回馈意见和建议。我中心有关部门认真研究了大家的回馈意见，并再次进行了文献调研，在此基础上结合审评实际，形成第一批“共性问题”阶段性研究总结。有些阶段总结是基于问题中的重点关注环节进行总结的，有些是基于现阶段对此问题的认识进行总结的，无论何种总结方式其目的旨在与广大业内同道进行更加深入的讨论交流，分享我们对此问题的认识。 需要说明是，日前所形成的阶段性研究结果，仅代表中心现阶段对该问题的认识，并非定论性研究成果，亦非技术要求。 以网站这一平台同步公布与申办人共同研究的“共性问题”是一种新探索。第二批共性问题现已在中心网站发布。今后中心还将就审评工作中发现的一些普遍性问题与申办人以多种有效的形式加以研究，竭诚希望广大从事药品研发和注册的业内同道，积极参与上述讨论，提出您对这些问题的意见和建议。 让我们大家共同努力，为推动我国药品研究与评价，为保证公众用药安全有效，促进医药事业健康协调发展，做出我们应有的贡献 一、对回复信息的整理和分析 收到反馈信息1条，认为：透皮吸收促进剂是依据用法划分的，也可能同时具有表面活性、增溶、增加主药的稳定性等作用。同时除了处方因素，生产工艺的微小差异对产品质量的影响也应予以重视。应关注主药和辅料在“某一特定制剂”中的安全性有效性，在整合既有资料基础上，从整体上把握产品的质量。因此只要申报资料中相关主辅料的安全性和有效性资料符合要求，没必要过分关注拟讨论的前三个问题。至于第四个问题，因为影响透皮吸收的因素非常多，如给药部位、皮肤破损与否及程度、患者的胖瘦、种族差异等。同时仪器本身的状况对结果也会有影响。目前遵循的原则就是：只要验证方法的透过机制与临床实验相同或相似，且通过了系统的方法学验证，这种方法就可以被采用。最终衡量的标准自然是临床数据。 我们分析认为：在通过把握安全有效性来判断药品质量的这个大原则上，反馈信息与中心的认识基本一致。而且反馈信息也谈到透皮吸收研究可变因素众多、情况复杂，这与我们的认识也基本一致。但是，不得不指出的是，反馈信息仅简单地提出“只要申报资料中相关主辅料的安全性和有效性资料符合要求，没必要过分关注拟讨论的前三个问题”，而实际上透皮吸收促进剂这类关键辅料对于产品的安全有效性有至关重要的影响，本课题的研究目的即是希望了解透皮吸收促进剂的应用情况和技术进展，以便更好地进行技术评价，这也是我们意图与研发者就上述问题沟通的初衷，而反馈信息没有提供进一步的技术信息，仅叙述了一些笼统的文字，如“对于普通局部用药制剂仿制产品，只要特别关注其安全性和质量即可，有效性一
体外透皮吸收 透皮治疗系统Transdermal Therapeutic System；TTS 透皮治疗系统（又称透皮治疗贮库制剂）是经皮肤给药发挥全身治疗作用的一类控释膜制剂。 药物是否适合制成透皮制剂 透皮制剂的质量标准 怎样促进透皮制剂的体外吸收 体外透皮吸收常用的研究方法与仪器设备和具体步骤。 随着医用高分子化合物材料的不断开拓，控释给药系统迅速发展的同时，透皮治疗系统受到医药界的瞩目，发展很快。目前已研究成功或商品化的TTS已有十多种，主要优点是： 1.可避免口服给药，免药物受到胃肠道生理因素的影响，且吸收、代谢的个体差异性较小。 2.可持续给药，因此，对生物半衰期较短的药物也适用。 3.可避免肝脏“首过效应”的影响，代谢幅度减少，生物利用度高，副作用相对减轻。 4.可提供一个治疗所需要的、接近零级的释药速率。 5.使用方便，病人易于接收。 6.可随时移去给药系统，终止给药。 因此，TTS是一种新颖、可行、有相当潜力的药物制剂，现已成为第三代制剂开发研究的中心课题之一。 皮肤对药物透过的影响和药物的选择 在透皮吸收过程中，有三个因素是限速的主要因子 1．药物的载体或赋形剂； 2．表皮的角质层； 3：透过真皮层进入全身循环。 药物能否具有稳定的血药浓度取决于上述三个限速因子在总体扩散中所占的比重，而药物达到稳态血药浓度的时间和维持该浓度的时间，以及以“日”为单位的给药终止后血药浓度的跌落速度都取决于上述三个因素。 TTs的类型与制备特点鉴于释药机制与工艺特点的不同，可将现有的TTS 归纳为四类: 膜控释型（Membrane Permeation-Controlled TTS）、骨架控释型（Matrix Doffusion-Controlled TTS）、微小贮库溶解控释型（Microreservioir Dissolusion-Controlled TTS）、粘合剂中分散型（Adhesive Dispersion Type TTS）。TTS制剂基本由下列几部分组成：①外层覆盖膜；②药物贮库，其中药物以固态较多；③控制释药速度的微孔膜；④受压后即能粘附于皮肤的粘附层，对药物通透性影响极小；⑤包装用保护膜，患者用前撕去。