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肺泡蛋白沉积症标签：肺泡蛋白沉积症；病因；诊断肺泡蛋白沉积症（Pulmonary alveolus protein deposition sickness，PAP）是一种以肺泡及终末呼吸性细支气管内富含过碘酸雪夫（PAS）染色阳性磷脂蛋白样物质沉积为特征的少见疾病，1958年由Rose等人首先报道，故又称Rosen-Castleman-Liebow综合征［1］。
根据病因，可将本病分为先天性、原发性和继发性三类。
先天性PAP为常染色体隐性遗传，由编码肺泡表面活性物质（PS）B基因突变导致PS B缺乏和继发性PS c合成障碍或由粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）受体β链的基因突变所致。
继发性PAP则多继发于恶性肿瘤及其他导致患者免疫功能严重低下的疾病（最常见于血液系统恶性肿瘤，也可见于肺癌）、肺部感染（如分枝杆菌、奴卡菌、隐球菌、毛霉菌、组织胞浆菌和卡氏肺孢子虫，以及人类免疫缺陷病毒感染等）及某些无机矿物质（如硅、各种金属尘）或化学物质吸入。
原发性PAP也称为特发性PAP，是指病因不明，除外各种继发因素及遗传因素者［2］。
本文将着重对原发性PAP的发病机制和治疗进展做一综述。
1 发病率PAP是一类罕见的疾病，年发病率约为0.2/100万。
90%PAP患者是原发性病例，男女之比约2.5∶1，本病各年龄组任何年龄均可发病，从婴儿到70岁老人，但30～50岁中年人常见，约占病例总数80%［3］。
2 病因1958年，Rosen等［4］首次报道了一组以肺泡腔内填充大量的无细胞形态的PAS阳性物质，肺泡间隔正常，没有显著的细胞浸润为特点的病例，并将其称为PAP。
1965年，Larson等［5］提出了PAP患者肺泡腔内的填充物是PS，猜测可能是由于产生过量、清除障碍或PS异常所致。
1994年，两组血液病学研究人员利用转基因技术分别对粒核细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）基因敲除小鼠进行研究，意外发现GM-CSF缺乏可使小鼠肺泡内蛋白沉积，其组织病理学特征与人类PAP相似，人们才发现GM-CSF与PAP致病相关［6,7］。
肺泡蛋白沉积症（PAP）作者：沂水县人民医院杨汝存病史男，52岁主诉: 胸闷不适7天。
查体：一般情况可，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音。
心律齐，心音有力。
实验室检查：2019-11-05 血常规、生化全项、D-二聚体、感染四项、ANCA （-）。
抗核抗体20项、ccp抗体、SCC、NSE、CYFRA21-1、免疫球蛋白全套未见异常；PRO-GRP 46.35 pg/Ml.淋巴细胞亚群测定（-）ASO 21.67 RF 3.81 IU/ml、CRP 2.28 mg/l。
胸部CT平扫：支气管镜肺泡灌洗液检查:过碘酸雪夫(PAS)染色阳性！大量富磷脂物质！行支气管镜TBLB:综述：肺泡蛋白沉积症（ＰＡＰ）是由多种原因导致的一种罕见的临床综合征，是2018年５月国家卫健委等部门公布的《第一批罕见病》名录中６种呼吸系统罕见病之一，文献报道本病发病率为（0.36-0.49）/100万至（3.7-6.2）/100万，中位发病年龄为39岁，男女比例约２.１∶１。
1958 年Ｒosen 等首先报道第１例ＰＡＰ，国内于1965年首例报告.ＰＡＰ是以肺泡和细支气管腔内过碘酸雪夫（ＰＡＳ）染色阳性的富磷脂蛋白物质蓄积为特征，导致限制性通气功能障碍和弥散降低，引起进行性呼吸困难，最终发展为缺氧性呼吸衰竭的慢性肺部疾病。
研究表明这种蓄积的物质主要成分是肺表面活性物质和少量细胞碎片。
ＰＡＰ的发病机制主要是由于肺泡表面活性物质的产生异常或者清除异常导致的。
根据ＰＡＰ发病机制不同主要分为３型：自身免疫性、先天性、继发性.发病机制：1、自身免疫性ＰＡＰ：是最常见的临床类型，占所有ＰＡＰ的９０％。
此型患者体内可检测到高滴度的IgＧ型抗粒细胞－单核细胞集落刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）抗体，这些抗体在血清及肺泡灌洗液中均可发现，称为特发性肺泡蛋白沉积症(ｉＰＡＰ）或自身免疫性ＰＡＰ。
ＧＭ－ＣＳＦ是维持肺泡巨噬细胞成熟与吞噬功能、肺表皮面活性物质稳态、肺宿主防御机制、天然免疫反应的关键因素。
肺泡蛋白沉积症（PAP）是一种原因不明的罕见肺疾病，其特点是以非可溶性富磷脂蛋白物质沉积于肺泡腔为特征的肺弥漫性疾病，而气道、肺泡壁或血管结构很少破坏。
PAP是一种少见病，于1958年由 Rosen等首先报道。
PAP可分为“原发性”和“继发性”２型.原发性 PAP是肺泡表面活性物质代谢异常的一种疾病，与肺泡巨噬细胞清除表面活性物质的功能下降有关，婴幼儿多见，部分患者可自行缓解甚至痊愈。
继发性PAP为继发于其他系统的疾病：与免疫机制障碍、血液及淋巴系统的恶性肿瘤以及细胞毒性药物应用有关，或与吸入无机矿物质、化学物质有关。
本病的临床表现缺乏特征性，Ｘ线胸片表现与多种疾病类似，利用BAL松解肺泡腔及小气道内黏附的蛋白物质是目前首选且有效的治疗方法，诊断正确是采用上述治疗方法的前提，否则，将是ＬＢ或开胸肺活检来确诊，开胸肺活检虽是金标准，但一种既给病人带来较大痛苦又无疗效的结果，长期以来一直依靠ＴＢ标准”，但因其危险性高、并发症多、病人较痛苦等不确定因素较多而难以全面开展，因此影像学结合痰检及BAL是目前诊断PAP的主要手段，胸部HRCT能准确观察病变的形态和分布，典型的CT表现可对PAP作出临床诊断，故临床应用愈来愈普遍。
影像表现：(1)气腔实变及磨玻璃影。
本组６例患者均见磨玻璃影，即ＨＲＣＴ图像上肺密度轻度增高，呈浅淡斑片状影，不掩盖其中的肺血管和支气管影，其相应的病理改变为肺泡内富磷脂蛋白样物质充盈；(2)地图样改变。
本组４例患者胸部HRCT表现为两肺斑片状磨玻璃影与周围相对正常肺组织之间边缘清楚，边缘可有成角现象或呈弧形，病变在周围低密度的肺组织衬托下呈地图样改变，这种表现是PAP在HRCT上的一个特征性改变。
地图样改变的病理基础是肺泡内富磷脂蛋白样物质充盈，肺泡间隔正常或轻度慢性炎症，以肺小叶为单位，小叶间隔在一定程度上限制病变的蔓延，使病变周围肺组织相对正常，肺组织结构完整。
（3）铺路石样改变。
肺泡蛋白沉积症诊断标准
肺泡蛋白沉积症（PAP）是一种罕见的肺部疾病，主要特点是肺泡中积累了大量的蛋白质。
本文将介绍PAP的诊断标准。
诊断PAP的关键是肺泡灌洗（BAL）和肺活检。
BAL是一种方法，通过将液体注入肺部并抽出肺泡内液体样本进行检查，判断肺泡内是否有异常的蛋白质积聚。
肺活检是常见的组织活检方法，可以直接在肺部进行，为确诊PAP提供直接证据。
以下是PAP诊断的标准：
1.临床症状：患者的主要症状包括咳嗽、气促、乏力、发热以及体重减轻等。
这些症状可以从患者的病史中获得。
2.影像学：肺部影像学显示可以显示肺部的异常变化。
X线和CT扫描是常见的影像学检查方法。
在CT扫描中，PAP通常表现为双侧弥漫性地增加肺泡实质密度。
3.肺功能测试：肺功能测试主要是针对患者的肺功能进行检查，并判断是否存在肺功能不全。
患者肺功能测试也是PAP的一个重要指标。
4.肺泡灌洗：BAL可以为PAP的诊断提供直接证据。
通过BAL检测，PAP患者肺泡内明显可看到蛋白质物质沉积，表现为“沙漏状玻璃影”。
5.肺活检：肺活检是最准确诊断PAP的方法。
通过对肺泡组织的检查，可以确定PAP的存在，并帮助确定病变的性质和病变紧密度。
以上是PAP的诊断标准。
尽管其中余地存在，还需要进行更多研究，但它们为医生诊断PAP提供了基本框架，提高了PAP的诊断准确性。
肺泡蛋白沉积症20例诊治分析
摘要目的提高对肺泡蛋白沉积症（PAP）的认识。
方法回顾性分析20例确诊为肺泡蛋白沉积症患者的病例资料。
结果肺泡蛋白沉积症以呼吸困难、咳嗽、咳痰为主要表现，影像学多表现为双肺弥漫性磨玻璃影及斑片影，部分呈“地图征”及“铺路石征”改变。
20例患者均行支气管肺泡灌洗液（BALF）病理分析，过碘酸雪夫（PAS）染色阳性；10例经支气管镜肺活检（TBLB）提示肺泡腔见蛋白物沉积。
结论肺泡蛋白沉积症临床症状及实验室检查无特异性，对于以咳嗽伴进行性呼吸困难为主要临床表现，CT双肺弥漫性病变，呈“地图征”及“铺路石征”改变的病例应警惕本病，尽早行BALF及TBLB，必要时行胸腔镜肺活检确诊，避免误诊。
关键词肺泡蛋白沉积症；大容量全肺灌洗术
肺泡蛋白沉积症（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）是一种罕见病，以肺泡内充满大量PAS阳性的磷脂蛋白样物质，而肺组织结构完整为病理特点的弥漫性肺部疾病[1]。
其发病机制复杂，临床症状缺乏特征性，影像学检查不易鉴别，误诊率高。
现对2012年4月～2013年4月华西医院收治的20例PAP 患者资料进行分析，以提高对本病的认识。
现报告如下。
1 资料与方法
1. 1 一般资料本组20例患者中男12例，女8例，男女比例为1.5：1，发病年龄25～62岁。
其中30～50岁病例14例，占70%。
10例有吸烟史，20例病例均无无机矿物质及化学物质吸入史。
1. 2 治疗方法17例在全身麻醉下经Carlens双腔管行分侧大容量全肺灌洗术（WLL）：患者经静脉诱导麻醉后，插入分侧气管导管，应用全身麻醉呼吸支持系统进行分侧肺泡灌洗。
2 结果
2例转外院行全肺灌洗术，2例予粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）治疗，1例自动出院。
进行全肺灌洗17例患者术后复查血气分析血氧分压（PO2）改善，胸部CT病灶吸收。
2. 1 临床表现及体征20例中呼吸困难14例（70%），咳嗽、咳痰12例（60%），干咳2例，胸闷6例，胸痛8例，伴体重下降8例。
体检：20例病例中4例双肺闻及湿啰音，发绀8例，杵状指2例。
2. 2 影像学表现20例均为双肺弥漫性病变。
4例为院外胸部CT，16例为本院CT或HRCT。
其中16例见磨玻璃影，10例见斑片影，同时见磨玻璃影和斑片影6例，6例可见网格样改变，2例见结节影，呈典型的“地图征”14
例（70%），“铺路石征”改变6例（30%）。
2. 3 血气分析和肺功能20例均行血气分析检查：17例存在低氧血症，4例为Ⅰ型呼吸衰竭，4例二氧化碳分压（PCO2）降低。
该组病例中18例行肺功能检查：限制性通气功能障碍10例，5例为阻塞性通气功能障碍，3例为混合性通气功能障碍。
2. 4 其他实验室检查2例白细胞升高，其余病例白细胞均正常。
4例病例血脂代谢异常，均为甘油三酯（TG）升高（2.42～7.2 mmol/L），乳酸脱氧酶（LDH）升高12例（248～573 μg/L），肿瘤标志物检测2例癌胚抗原（CEA）升高，其中1例高达9.49 ng/L。
所有病例肝肾功能、免疫学指标均未见异常。
2. 5 支气管镜检查所有病例均行支气管镜检查及支气管肺泡灌洗液病理分析。
20例BALF分析PAS染色均为阳性；其中奥星蓝（AB）染色阳性6例，可疑阳性1例，阴性1例。
10例行TBLB，其组织病理均提示肺泡腔见蛋白物沉积。
3 讨论
肺泡蛋白沉积症是一种罕见的肺部弥漫性疾病，可发生于各年龄段，多见于30～50岁，约占80%，此组病例30～50岁患病占70%与之一致。
其男女患病比例约为2～4：1，本次分析病例组男女比例为1.5：1与之不一致，原因可能与病例数少有关。
根据病因学，将PAP分为原发性和继发性，原发性PAP 包括自身免疫性PAP和先天性PAP，其中90%为自身免疫性PAP，此组患者无继发性因素考虑为自身免疫性PAP。
PAP的发病机制复杂，尚未完全明确。
目前认为自身免疫性PAP是由机体产生GM-CSF抗体引起，GM-CSF抗体和GM-CSF结合后，中和GM-CSF的生物活性，从而导致肺泡表面活性物质降解障碍，但目前并未发现与之相关的遗传学基因。
先天性PAP是一种常染色体隐性遗传性疾病，多由编码表面活性物质蛋白（surfactant protein，SP）-B的缺乏或GM-CSF受体链基因突变所致[2]。
一些研究提示，目前对继发性PAP的发病机制了解较少，可能为GM-CSF 信号道路的获得性缺陷（肺泡巨噬细胞的数量减少或功能性缺陷）引起。
大多文献报道PAP典型的临床表现均为进行性加重的呼吸困难、咳嗽、咳痰症状，该组病例中呼吸困难病例占70%，有咳嗽、咳痰症状的病例占60%。
肺泡蛋白沉积症其影像学多为弥漫性改变，典型表现为“地图征”、“铺路石征”[3]。
此20例病例中呈“地图征”占70%，呈“铺路石征”占30%，均存在典型的影像学特点。
研究表明PAP可以引起脂代谢异常且与疾病严重程度呈负相关，血清LDH、CEA与疾病严重程度呈正相关。
徐凯峰等[4]研究提出血清GM-CSF 抗体对特发性肺泡蛋白沉积症（IPAP）的诊断灵敏性、特异性均为100%，此项检测临床诊断价值很高，易操作，可作为IPAP的辅助检测手段。
但此疾病的最终诊断需病理确诊，组织病理显示肺泡腔内充满颗粒状或块状嗜伊红物质，PAS染色阳性，消化后PAS阳性为金标准，一部分病例可以通过典型症状、
典型影像学改变及BALF的分析得到诊断，此组患者大多采用后者明确诊断。
特发性PAP目前尚无特效治疗，大容量全肺灌洗（WLL）仍是较有效方案，杨萌等[5]对5例PAP患者进行高频振荡辅助全肺灌洗，可提高回收率，安全有效。
蔡后荣等[6]对3例IPAP患者吸入GM-CSF治疗的研究显示GM-CSF治疗是治疗IPAP的安全有效的方法，但其病例少，尚需更多病例的研究证实。
由于目前普遍认为特发性PAP 患者在血清中存在大量高亲和力GM-CSF自身抗体，通过血浆置换降低抗GM-CSF自身抗体水平可能作为特发性PAP一种全新的治疗方法。
动物实验发现骨髓移植可使C受体缺损小鼠肺部PAP病理改变完全恢复[7]，因此，骨髓移植可能对部分被证实存在C受体缺损的PAP患者和继发于髓性白血病者是一种有效的治疗方法，但还需更多的实验及病例证实。
先天性PAP多由编码SP-B的缺乏或GM-CSF受体链基因突变所致，因此，基因治疗有可能是该部分患者有效的治疗手段。
文献报道肺移植对部分患者有治疗效果，但移植后仍可复发。
参考文献
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[3] 陈江莉，林韬，吴元魁，等.肺泡蛋白沉积症的影像学表现.医学影像学杂志，2008，18（6）：600-602.
[4] 徐凯峰，李妍，田欣伦.特发性肺泡蛋白沉积症抗GM-CSF抗体检测方法的建立与初步应用.中华医学会呼吸病学年会2013（第十四次全国呼吸病学学术会议）论文汇编，2013：224.
[5] 杨萌，苏楠，陈欣，等.高频振荡器辅助下行全肺灌洗治疗肺泡蛋白沉积症临床分析.中日友好医院学报，2010，24（2）：75-77.
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[7] Nishinakamura R，Wiler R，Dirksen U，et al. The pulmonary alveolar proteinosis in granulocyte macrophage colony-stimulating factor/interleukins 3/5 beta c receptor-deficient mice is reversed by bonemarrow transplantation. J Exp Med，1996，183（6）：2657-2662.。
