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【自动保存】可治性罕见病—糖原累积病可治性罕见病—糖...可治性罕见病—糖原累积病可治性罕见病—糖原累积病一、疾病概述糖原累积病(glycogen storage disease，GSD)是糖原代谢过程中各种酶缺陷导致的一组先天性遗传代谢性疾病，以糖原在全身各器官组织中过度沉积为特征，主要累及肝脏或（和）肌肉，是一类较常见的代谢性疾病，发病率1：20 000～43 000。
根据受累器官，又被分为肝糖原累积病和肌糖原累积病。
肝糖原累积病包括Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ、Ⅺ及O型等，约占GSD总体发病率的80%，其中Ia型最常见；肌糖原累积病包括Ⅱ、V、Ⅶ型，多见于成人发病，表现运动不耐受、肌无力或肌病，其中Ⅱ最常见，仅Ⅱ型婴儿表现为婴儿心肌病和肌病。
糖原累积病Ⅰ a型（glycogen storage disease type Ⅰ a，GSDIⅠa）是由于细胞微粒体膜上的葡萄糖一6—磷酸酶(glucose -6 - phosphatase，G6PC)催化亚单位先天性缺陷所致[1]。
GSD I a型的活产儿中发病率约为1：100 000，约占肝糖原累积病的30%。
糖原累积病Ⅱ型(GSDⅡ)又称庞贝病(Pompe disease)，是肌GSD 最常见的类型，是由于溶酶体内酸性一ɑ一葡萄糖苷酶(acid -a - glucosidasc．GAA)缺陷所致，中国台湾新生儿疾病筛查资料显示患病率1：50 000[2,3]。
二、临床特征GSDⅠa型患儿可在生后开始出现症状，主要表现为新生儿或婴儿早期低血糖和乳酸中毒，但新生儿期因其对治疗反应良好或者很容易被控制使许多患者延误诊断。
出生时常有肝大，超声波检查常发现肾脏肿大。
婴儿期首发症状可仅表现为严重的酸中毒，患儿可表现为明显腹部膨隆，生长落后，表现专匀称性矮小。
由于面颊部脂肪沉积出现娃娃脸表现，四肢肌力小，而且瘦弱。
低血糖症状常在夜间吃奶减少．生后3～4个月开始出现，表现为低血糖所致的易激惹、苍白、多汗、睡眠不稳甚至惊厥，或表现为清晨的呕吐和惊厥，频繁喂养可减少发作。
糖原累积病综述糖原累积病是一种遗传性疾病，其主要原因是先天性糖代谢酶缺陷所导致的糖原代谢障碍。
在美欧地区，其发病率约为1/~1/2000万。
由于不同种类的酶缺陷，该疾病的临床表现也各不相同。
根据临床表现和生化特征，糖原累积病共分为十三型，其中以I型GSD最为常见。
二、病因和分类糖原累积病是由先天性酶缺陷导致的糖原代谢障碍疾病。
据欧洲资料，其发病率为1/（2万～2．5万）。
糖原合成和分解代谢中所需的各种酶至少有8种，因此该疾病有12种类型。
其中，Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ型以肝脏病变为主，而Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ型以肌肉组织受损为主。
这些疾病有一个共同的生化特征，即糖原贮存异常，大多数情况下是糖原在肝脏、肌肉、肾脏等组织中贮积量增加。
只有少数病种的糖原贮积量正常，但糖原的分子结构异常。
三、临床表现糖原累积病的临床表现因病种而异。
Ⅰ型GSD主要表现为低血糖、肝大、肝功能异常、高血脂、高尿酸血症等。
Ⅱ型GSD主要表现为肌肉无力、肌肉萎缩、呼吸困难等。
Ⅲ型GSD主要表现为低血糖、肝大、肝功能异常、肌肉无力等。
Ⅳ型GSD主要表现为肝大、肝硬化、肝功能异常、低血糖等。
Ⅴ型GSD主要表现为肌肉无力、肌肉萎缩、肌肉痛等。
Ⅵ型GSD主要表现为低血糖、肝大、肝功能异常等。
Ⅶ型GSD主要表现为肌肉无力、肌肉痛、肌肉萎缩等。
Ⅸ型GSD主要表现为低血糖、肝大、肝功能异常等。
四、诊断和治疗糖原累积病的诊断主要依靠病史、临床表现、生化检查和基因检测。
治疗方案因病种而异，包括饮食治疗、药物治疗、肝移植、基因治疗等。
及早诊断和治疗对于改善患者的预后和生活质量至关重要。
糖原是一种由葡萄糖单位构成的高分子多糖，主要贮存在肝和肌肉中，作为备用能量。
正常情况下，肝和肌肉分别含有约4％和2％的糖原。
人体内的葡萄糖在葡萄糖激酶、葡糖磷酸变位酶和尿苷二磷酸葡糖焦磷酸化酶的作用下，形成尿苷二磷酸葡萄糖（UDPG）。
然后，糖原合成酶将UDPG提供的葡萄糖分子以α-1，4-糖苷键连接成一个长链。
第十二章 糖原累积病第一节 糖原合成、分解与代谢 病因与发病机制 糖原的合成与分解 临床表现糖原代谢酶 实验室检查与特殊检查 第二节 糖原累积病 诊断与鉴别诊断 分型 治疗第一节 糖原合成、分解与代谢【糖原的合成与分解】食物中的碳水化合物经消化后以单糖形式（葡萄糖、果糖和半乳糖）被小肠吸收，进入血循环中的葡萄糖，一方面经无氧糖酵解与有氧氧化供给机体能量；另一方面可以糖原或脂肪形式贮存。
肝脏是人体贮存糖原的器官，肌肉是糖原贮存的组织，其糖原合成过程相同，可用下列化学反应式表示：在上式中：①肝己糖激酶；②磷酸葡萄糖变位酶；③糖原合成酶；④分支酶。
糖原合成过程是耗能反应。
上述反应不断进行，由于分支酶的作用，使糖原分子形成许多分支，形状如“树”，其中含有许多葡萄糖分子。
葡萄糖分子与分子之间通过1，4链（占93%）和1，6链相连。
在分支外周末端的葡萄糖残基没有还原性。
糖原分解都是从糖原分子的最外层开始。
由于分支多，使肝脏在促糖原分解激素（胰高糖素和肾上腺素等）作用下能在短期内释放葡萄糖到血循环中去。
在禁食状态下，血糖能保持于正常范围，全靠肝脏中糖原分解释放出葡萄糖；在进食后则有肝糖原的合成，故肝和肌糖原每天均处于动态平衡状态。
如果长期禁食，已贮备的肝糖原将被耗尽，在这种情况下，肝脏释放葡萄糖的来源主要靠糖异生。
无论是糖原合成、糖原分解和糖异生，最后步骤的产物都是6-磷酸葡萄糖。
因此，作为6-磷酸葡萄糖产生的己糖激酶是前述3种代谢过程中的关键酶。
下面图解简单显示糖原合成分解及代谢所需的酶（图3-12-1）。
果糖和半乳糖通过代谢转变为1-磷酸葡萄糖，再通过磷酸变葡萄糖 ①6-磷酸葡萄糖 1-磷酸葡萄糖②1-磷酸葡萄糖+三磷酸尿苷(UTP)尿苷二磷酸葡萄糖+糖原(G n )二磷酸尿苷+糖原(G n +1）③④位酶转变为6-磷酸葡萄糖而合成糖原。
糖代谢图3-12-1 糖原分解和糖异生途径图中阿拉伯数字代表：①己糖激酶；②6-磷酸葡萄糖酶；③磷酸葡萄糖变位酶；④糖原合成酶；⑤分支酶；⑥糖原磷酸化酶；⑦脱支酶。
【糖原代谢酶】从图3-12-1中可见糖原合成和分解过程是需要许多酶参与。
如果其中某种酶有缺陷则可引起糖原不能合成或分解而引起糖原累积病。
下面介绍部分酶的组成及其编码基因。
（一）6-磷酸葡萄糖酶（G6P）G6P系统含有几种亚基。
G6P的作用是使葡萄糖变为6-磷酸葡萄糖，由其中的催化亚基完成。
G6P位于细胞浆中的内浆网膜中，由36kD的高度糖基化的催化亚基和46kD的G6P转移酶组成，均为高度忌水性蛋白，分别有9和10次穿膜伸展区，两者相互作用以发挥生理作用，活性位点面向内质网腔。
除G6P转运蛋白外，还有两个转运蛋白，分别名之为移位酶（translocase）T2、T3。
G6P转运蛋白质为T1。
T1的作用是将6-磷酸葡萄糖（G6P）转运入内质网腔中；T2是把G6P或焦磷酸水解所产生的磷酸运出内质网；T3是微粒体葡萄糖转运蛋白，其作用是把从G6P水解后所产生的葡萄糖运出内质网[1，2]。
G6P基因定位在染色体长臂17q21，长12.5kb。
有5个外显子，每个外显子的碱基对：外显子I 309bp，外显子Ⅱ110bp，外显子Ⅲ106bp，外显子Ⅳ116bp，外显子Ⅴ大于2000bp，在5′和3′端还有509bp的不翻译区。
前述G6P基因结构是用PCR扩增和直接测序鉴定的。
在内质网膜中有6个伸展节段。
G6P的特性为：①非常亲水性；②在微粒体中酶活性是潜伏性，只在微粒体裂解后G6P活性才表达；③将微粒体制备物与肝G6P在PH5.0、37℃下温育10min，G6P的磷酸水解酶（phosphohydrolase）活性即完全被灭活；④将人G6P cDNA 转染给COS-1细胞所表达的G6P与人肝细胞微粒体中的G6P无何区别[1，3]。
移位酶T2的结构尚不清楚，但G6P T基因在GSD IC病人中正常，因此，推测移位酶有单独的基因，此基因定位在10p23.5～24.2[1,4]。
（二）糖原脱支酶（glycogen debranching enzyme, GDE）[1]前面提到糖原颗粒有如“树”，有许多分枝。
糖原溶解时先从最外周的分支通过脱支酶作用而释放出葡萄糖。
在糖原中葡萄糖的相互连接有两种形式：一种是1，4连接，即葡萄糖分子中的第1位碳原子与另一葡萄糖分子中的第4位碳原子在α位连接在一起；另一种形式由第1位碳原子和第6位碳原子之间连接。
这两种连接分别由糖原合成酶和分支酶（branching enzyme）催化。
GDE 是在一个多肽链上有两个独立的催化活性，这两个催化活性分别由寡-1，4→1，4葡聚糖（glucan）转移酶（transferase）和淀粉-1，6葡萄糖苷酶（α-glucosidase）来完成。
它们之间互不依赖，独立地发挥催化作用。
糖原经磷酸化酶作用后，在糖原的外周支链磷酸化酶耗竭时，在支点的远端保留着4个葡萄糖基（gluosyl）残基，转移酶活性把3个葡萄糖残基从一个短的外支转移到另一个葡萄糖残基的终端，由此而使1，6连接暴露出来，然后葡萄糖苷酶使遗留的支点（α1，6连接）水解，让磷酸化酶接近α1，4连接。
整个的GDE活性需要转移酶和葡萄糖苷酶两种活性均保持正常。
在肌肉和肝脏中的GDE酶由一个基因编码，其在肝和肌肉中的表达则由不同的遗传物质控制。
在肝和肌肉中GDE mRNA的异构体除了在5′端非翻译区序列外，其余均相同，是从单个脱支酶基因通过不同的RNA转录而产生。
用猪肌肉中纯化的分支酶制备的多克隆抗体作免疫印迹分析，猪和人各种组织中的脱支酶常都是160kD[5]，但也有报告为174kD者。
GDE基因称GAL基因，定位于染色体1p21。
GDE的RNA由596 bp的编码区和2371 bp 3′非翻译区组成。
GDE基因有35个外显子，其DNA至少有85kb[4]。
（三）糖原合成酶小鼠缺乏转录因子CCAA T增强子结合α（C/EBPα）基因则不能象正常小鼠一样，肝脏能贮积糖原。
但用多态性微卫星侧面标志分析，排除了C/EBPα基因与GSD 0型糖原累积病相连锁。
将患者肝脏匀浆与健康人肝脏匀浆混合不能使糖原合成酶激活，提示GSD 0型的缺陷在糖原合成酶。
糖原合成酶基因命名为GYS2。
定位在染色体12p12.2，共有16个外显子。
（四）磷酸化酶激酶糖原溶解需要糖原磷酸化酶（phosphorylase），而磷酸化酶则需要糖原磷酸化酶激酶（PHK）激活。
编码糖原磷酸化酶激酶的基因为PHK，PHK有三种同功酶，分别由三个不同的基因编码，它们的基因座定位为PHKA2在Xp22.1p22.2、PHKB 在16q12-q13和PHKG2在16p11.2-p21.1[1]。
肝和肌肉中的糖原磷酸化酶均由α、β、γ和δ4个亚基组成。
此酶活性受α-和β-亚基中的特异性残基的磷酸化的调节，钙则通过δ亚基来调节酶的活性，γ亚基则具有催化活性[1]。
【参考文献】1.Wolfsdorf JI, Holm IA, weinstein DA, et al. Glucogen storage disease: phenotypic, genetic, andbiochemical characteristics, and therapy. Endocrinol Metab Clin North Am 1999; 28: 801-823.2.Burchell, Jung RT, Lang CC, et al. Diagnosis of type 1a and type 1c glycogen storage disease in adults.Lancet 1987; 1(8541): 1059-1062.3.Lei K-J, Shelly LL, Pan CJ, et al. Mutation in the glucose-6-phosphatase gene that cause glycogen storagedisease type 1a. Science 1993; 262: 580-583.4.Shen JJ, Baog Y, Liu HM, et al. Mutations in exon3 of the glycogen debranching enzyme gene areassociated with glycogen storage disease type Ⅲthat in differentially expressed in liver and muscle. J Clin Invest 1996; 98: 352-357.5.Ding JH, Barsy T, Brown BI, et al. Immunoblot analysis of glycogen debraching enzyme in differentsubtype of glycogen storage disease type Ⅲ. J Peddiatr 1990; 116: 95-100.（唐炜立超楚生）第二节糖原累积病糖原累积病（glycogen storage disease，GSD）是由于糖原合成和分解所需的酶有遗传性缺陷引起的一种临床上比较少见的遗传性疾病，其遗传方式大多数为常染色体隐性遗传，个别的类型为X-伴性遗传。
因为糖原合成和分解牵涉到许多酶，不同酶的缺陷引起不同类型的病。
不同的糖原累积病的类型虽各有其临床特征，但低血糖症和/或肌无力是所有类型的糖原累积病所共有的临床表现。
本病多发生于婴儿、幼儿和青少年儿童，但也有到老年才发病者[1]。
Applegarth等报告在加拿大的British Columbia新出生的活婴中患有某种类型糖原累积病的发病率为2.3/10万[2]。
各种类型的发病率不同。
【分型】糖原合成和分解需要许多酶参与。
因此，糖原累积病（GSD）由于不同的酶有先天性缺陷，故本病可根据酶缺陷而分为许多类型，见表3-12-1。
表3-12-1 糖原累积病的分类酶的名称基因定位基因名称0型糖原合成酶12p12.2 Gys2I型IA型葡萄糖6磷酸酶17q21 G6PCV on Giarke病IB型葡萄糖-6-磷酸移位酶（T1）11q23 G6PT1IC型磷酸/焦磷酸移位酶（T2）11q23.3-24.2 G6PT2ID型葡萄糖转运蛋白（T3或GLUT-7）－－Ⅱ型（pompe病）酸性α-糖苷酶（酸性麦芽糖酶）Ⅲ型ⅢA 糖原脱支酶1p21 AGL（cori病）ⅢB 糖原脱支酶1p21 AGLⅣ型糖原分支酶（GBE）－PYGL（Anderson）病Ⅴ型（McArdle病）肌肉磷酸化酶－PYGMⅥ型肝脏磷酸化酶14q21-22 PYGLⅨ型心脏磷酸化酶激酶－－肝脏磷酸化酶激酶α亚基异构酶PHK A2 Xp22.1-22.2肝/肌肉磷酸化酶激酶β亚基PHK B 16q12-13睾丸/肝磷酸化酶激酶γ亚基PHK G2 16p11.2-12.1 Ⅹ型葡萄糖转运蛋白－GLU-2Ⅺ型肌肉特异性磷酸酶互变酶－PGAM-MⅫ型醛酮酶缺乏－－糖原累积病以I型最常见[1，2]。
