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【自动保存】可治性罕见病—糖原累积病可治性罕见病—糖...可治性罕见病—糖原累积病可治性罕见病—糖原累积病一、疾病概述糖原累积病(glycogen storage disease，GSD)是糖原代谢过程中各种酶缺陷导致的一组先天性遗传代谢性疾病，以糖原在全身各器官组织中过度沉积为特征，主要累及肝脏或（和）肌肉，是一类较常见的代谢性疾病，发病率1：20 000～43 000。
根据受累器官，又被分为肝糖原累积病和肌糖原累积病。
肝糖原累积病包括Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ、Ⅺ及O型等，约占GSD总体发病率的80%，其中Ia型最常见；肌糖原累积病包括Ⅱ、V、Ⅶ型，多见于成人发病，表现运动不耐受、肌无力或肌病，其中Ⅱ最常见，仅Ⅱ型婴儿表现为婴儿心肌病和肌病。
糖原累积病Ⅰ a型（glycogen storage disease type Ⅰ a，GSDIⅠa）是由于细胞微粒体膜上的葡萄糖一6—磷酸酶(glucose -6 - phosphatase，G6PC)催化亚单位先天性缺陷所致[1]。
GSD I a型的活产儿中发病率约为1：100 000，约占肝糖原累积病的30%。
糖原累积病Ⅱ型(GSDⅡ)又称庞贝病(Pompe disease)，是肌GSD 最常见的类型，是由于溶酶体内酸性一ɑ一葡萄糖苷酶(acid -a - glucosidasc．GAA)缺陷所致，中国台湾新生儿疾病筛查资料显示患病率1：50 000[2,3]。
二、临床特征GSDⅠa型患儿可在生后开始出现症状，主要表现为新生儿或婴儿早期低血糖和乳酸中毒，但新生儿期因其对治疗反应良好或者很容易被控制使许多患者延误诊断。
出生时常有肝大，超声波检查常发现肾脏肿大。
婴儿期首发症状可仅表现为严重的酸中毒，患儿可表现为明显腹部膨隆，生长落后，表现专匀称性矮小。
由于面颊部脂肪沉积出现娃娃脸表现，四肢肌力小，而且瘦弱。
低血糖症状常在夜间吃奶减少．生后3～4个月开始出现，表现为低血糖所致的易激惹、苍白、多汗、睡眠不稳甚至惊厥，或表现为清晨的呕吐和惊厥，频繁喂养可减少发作。
《成人晚发型糖原累积病Ⅱ型诊疗中国专家共识》要点成人晚发型糖原累积病Ⅱ型（adult onset Pompe disease，AOPD，简称AOPD）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由于酸α-糖苷酶（GAA）基因突变导致GAA酶活性降低或完全丧失而引起肌糖原累积和功能障碍。
病情通常会在成年时期发作，表现为进行性肌无力和运动障碍。
《成人晚发型糖原累积病Ⅱ型诊疗中国专家共识》是针对该疾病的权威指南，旨在为临床医生提供诊断和治疗的指导。
该专家共识对AOPD的诊断标准进行了详细说明。
首先，患者应具备典型的临床表现，如进行性肌无力和运动功能障碍。
其次，通过测量酸α-糖苷酶（GAA）活性来确定GAA酶活性的降低。
如果GAA酶活性小于正常范围的40%，并且伴随肌糖原沉积，可以确诊为AOPD。
如果GAA酶活性在40-60%之间，还需要通过基因检测来确定是否携带GAA基因突变。
在治疗方面，《成人晚发型糖原累积病Ⅱ型诊疗中国专家共识》推荐采用酶替代治疗（enzyme replacement therapy，ERT）。
ERT是通过静脉注射人工合成的GAA酶来补充患者体内缺乏的酶活性，以减少肌糖原沉积和改善肌无力症状。
专家共识还强调，在开始ERT前，应先评估患者的心肌功能，因为ERT可能导致心肌肥厚。
此外，专家共识还对一些特殊情况下的治疗策略进行了探讨。
对于临床表现不典型、GAA酶活性正常或基因检测结果不确定的患者，可以考虑采用肌活检和免疫组织化学染色来确定糖原累积的存在和程度。
对于一些特殊群体，如孕妇和老年患者，应根据个体情况进行个体化的治疗决策。
总体而言，《成人晚发型糖原累积病Ⅱ型诊疗中国专家共识》为临床医生提供了权威的诊断和治疗指南，有助于提高AOPD患者的生活质量和长期生存率。
然而，专家共识也强调，由于病情的复杂性和个体差异，治疗方案应根据患者的具体情况进行个体化制定，并与专业的多学科团队进行合作。
《中国肌病型糖原累积病诊治指南》要点糖原累积病(glycogen storage disease，GSD)是一组遗传性糖原代谢异常性疾病，肝脏和肌肉最易受累。
根据酶缺陷或转运体的不同可分为十几个类型。
GSD I型(葡萄糖-6-磷酸酶缺乏症)和Ⅵ型(肝磷酸化酶缺乏症)不累及肌肉；其他类型均可有肌肉受累，包括：Ⅱ型(酸性麦芽糖酶缺乏症)、Ⅲ型(脱支酶缺乏症)、Ⅳ型(分支酶缺乏症)、Ⅴ型(肌磷酸化酶缺乏症)、Ⅶ型(肌磷酸果糖激酶缺乏症)、Ⅷ型(磷酸化酶b激酶缺乏症)、Ⅸ型(磷酸甘油酸激酶缺乏症)、Ⅹ型(磷酸甘油酸变位酶缺乏症)、Ⅺ型(肌乳酸脱氢酶缺乏)、Ⅻ型(醛缩酶A缺乏症)、（十三）型(3-烯醇化酶缺乏症)。
GSD的骨骼肌受累在临床上常表现为两组症状：一组是运动相关症状，表现为运动不耐受，运动相关的肌痛、肌痉挛、反复发作运动诱发的急性肌球蛋白尿/横纹肌溶解，常见于Ⅴ、Ⅶ～Ⅻ型GSD；另一组是持续的进行性肌无力，常见于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型GSD。
在累及肌肉的GSD中，以Ⅱ型、Ⅲ型、V型病例较多，国内文献报道多为Ⅱ型和Ⅲ型病例，Ⅳ型和V型仅有个例报道。
Ⅶ～十三型的临床表现与V型相似，国内罕有报道，鉴别主要依据酶活性检测和相关基因检测。
Ⅱ型糖原累积病(GSD II)GSD Ⅱ型又称酸性麦芽糖酶缺乏症，也称为蓬佩病。
蓬佩病是一种常染色体隐性遗传性疾病，由于位于染色体17q25.3上的溶酶体酸性仅α-1，4-葡萄糖苷酶(GAA)基因突变，所编码的GAA活性降低或缺失，导致糖原不能在溶酶体内分解为麦芽糖和葡萄糖，溶酶体内糖原储积，多组织器官损害，以心、肝、骨骼肌损害为著。
一、临床表现国内已有数十例报道。
鉴于发病年龄不同，疾病累及的组织范围和严重程度存在差异，经典分型可分为婴儿型、儿童型和成人型，目前常用分型为婴儿型和晚发型(包括儿童型和成人型)。
婴儿型：儿童型：成人型：10～60岁均可发病，多在青年期发病。
起病隐袭，早期乏力和易疲劳症状常被忽视，逐渐出现四肢近端和躯干肌为主的无力，运动能力下降，少数伴有运动相关的肌肉痉挛和肌痛，个别伴有球部肌群无力，对称或非对称性眼睑下垂，眼外肌活动多不受累。
疾病名：糖原贮积病Ⅸ型英文名：glycogen storage disease type Ⅸ缩写：GSD-Ⅸ别名：糖原累积病Ⅸ型疾病代码：ICD：E74.0概述：糖原贮积病(glycogen storage disease,GSD)是一类先天性酶缺陷所造成的糖原代谢障碍疾病。
这类疾病的共同生化特征是糖原储存异常，多数病种是糖原在肝脏、肌肉、肾脏等组织中储积量增加。
根据其临床表现和生化异常的特征，可以分为 12 种类型。
糖原贮积病Ⅸ型(glycogen storage disease type Ⅸ,GSD-Ⅸ)是由于缺乏磷酸化酶激酶所致的一组不同的疾病，包括X 连锁遗传性肝磷酸化酶激酶缺乏症、常染色体遗传性肝和肌磷酸化酶激酶缺乏症、特定性肌磷酸化酶激酶缺乏症和心脏磷酸化酶激酶缺乏。
流行病学：糖原贮积病的发病率较低，有报道为 1/6 万。
最常见的是糖原贮积病Ⅰ型。
GSD-Ⅸ发病率不详。
病因：本型糖原贮积病是由于缺乏磷酸化酶激酶所致。
磷酸化酶激酶是由 4 个亚单位(α、β、γ、δ)组成的一个蛋白激酶，来自神经中枢的冲动或激素的调控可通过它激活磷酸化酶，从而促进糖原的分解过程。
磷酸化酶激酶本身的激活是经由 Ca2+ 、腺苷酸环化酶、环腺苷酸(cAMP)依赖性蛋白激素等一系列的作用进行的，这一过程主要由胰高糖素调控。
组成磷酸化酶激酶的 4 个亚单位都各自有位于不同染色体上的编码基因，在各种组织中的表达亦各不相同。
从理论上讲，上述过程中任一酶的缺陷都可以造成糖原分解受阻而累积，而实际上仅磷酸化酶激酶缺乏是最主要的病因，依据其病变累及的器官和遗传特征加以区分：1.X 连锁遗传性肝磷酸化酶激酶缺乏症是因位于Xp22 的α亚单位编码基因突变所致。
2.常染色体遗传性肝和肌磷酸化酶激酶缺乏症这是由于位于常染色体上编码α、β亚单位的基因突变所造成的(目前仅β亚单位已定位于16q12-q13)。
3.特定性肌磷酸化酶激酶缺乏症这是由于在肌组织中编码α 亚单位的结构基因(位于Xql2)突变所造成的。
可编辑修改精选全文完整版糖原累积病Ⅰ型Ⅱ型诊疗指南(总9页)糖原累积病Ⅰ型Ⅱ型诊疗指南概述糖原累积病（Ⅰ型、Ⅱ型）均是常染色体隐性遗传病。
GSDⅠa型是由于G6PC突变使肝脏葡萄糖-6-磷酸酶缺乏所致。
典型表现为婴幼儿期起病的肝脏肿大、生长发育落后、空腹低血糖、高脂血症、高尿酸血症和高乳酸血症等。
GSDⅠb型是由于SLC37A4基因突变使葡萄糖-6-磷酸转移酶缺乏所致。
患者除了有Ⅰa型表现之外，还可有粒细胞减少和功能缺陷的表现。
GSDⅡ型是由GAA突变导致α-1，4-葡萄糖苷酶缺陷，造成糖原堆积在溶酶体和胞质中，使心肌、骨骼肌等脏器损害。
根据发病年龄、受累器官、严重程度和病情进展情况可分为婴儿型（infantile-onset pompe disease，IOPD）和晚发型（late-onset pompe disease，LOPD）。
病因和流行病学GSDⅠa型致病基因G6PC位于17q21，含5个外显子，基因突变导致糖原降解或异生过程不能释放葡萄糖，使6-磷酸葡萄糖堆积，通过糖酵解途径产生过多乳酸，通过磷酸戊糖途径致血尿酸升高，同时生成大量乙酰辅酶A，致血脂升高。
至今已报道的G6PC突变达116种，中国人最常见突变是＞T （％～57％）和＞A（％～14％）。
GSDⅠb型致病基因SLC37A4位于11q23，含9个外显子，基因产物为跨膜蛋白葡萄糖-6-磷酸转移酶，其作用是将葡萄糖-6-磷酸从细胞浆和内质网膜间隙转运到内质网腔内。
当基因突变导致葡萄糖-6-磷酸转移酶缺乏时，葡萄糖-6-磷酸不能被转运到微粒体膜而进一步水解产生葡萄糖，造成与糖原累积症Ⅰa型相同的表现。
另外，GSDⅠb型患者还有因粒细胞减少和功能障碍而出现的反复感染和炎症性肠病等表现，其确切机制尚不清。
有研究表明，葡萄糖-6-磷酸转移酶对中性粒细胞内质网腔具有抗氧化保护作用，当酶缺陷时中性粒细胞出现功能障碍和凋亡。
已报道的SLC37A4突变111种，中国人最常见的突变是＞T，和＞A。
糖原累积病第一节糖原合成、分解与代谢【糖原的合成与分解】食物中的碳水化合物经消化后以单糖形式（葡萄糖、果糖和半乳糖）被小肠吸收，进入血循环中的葡萄糖，一方面经无氧糖酵解与有氧氧化供给机体能量；另一方面可以糖原或脂肪形式贮存。
肝脏是人体贮存糖原的器官，肌肉是糖原贮存的组织，其糖原合成过程相同，可用下列化学反应式表示：①②③④葡萄糖-------6-磷酸葡萄糖---------1-磷酸葡萄糖-------1-磷酸葡萄糖+三磷酸尿苷(UTP)------------尿苷二磷酸葡萄糖+糖原(Gn)---------二磷酸尿苷+糖原(Gn+1）在上式中：①肝己糖激酶；②磷酸葡萄糖变位酶；③糖原合成酶；④分支酶。
糖原合成过程是耗能反应。
上述反应不断进行，由于分支酶的作用，使糖原分子形成许多分支，形状如“树”，其中含有许多葡萄糖分子。
葡萄糖分子与分子之间通过1，4链（占93%）和1，6链相连。
在分支外周末端的葡萄糖残基没有还原性。
糖原分解都是从糖原分子的最外层开始。
由于分支多，使肝脏在促糖原分解激素（胰高糖素和肾上腺素等）作用下能在短期内释放葡萄糖到血循环中去。
在禁食状态下，血糖能保持于正常范围，全靠肝脏中糖原分解释放出葡萄糖；在进食后则有肝糖原的合成，故肝和肌糖原每天均处于动态平衡状态。
如果长期禁食，已贮备的肝糖原将被耗尽，在这种情况下，肝脏释放葡萄糖的来源主要靠糖异生。
无论是糖原合成、糖原分解和糖异生，最后步骤的产物都是6-磷酸葡萄糖。
因此，作为6-磷酸葡萄糖产生的己糖激酶是前述3种代谢过程中的关键酶。
下面图解简单显示糖原合成分解及代谢所需的酶（图3-12-1）。
果糖和半乳糖通过代谢转变为1-磷酸葡萄糖，再通过磷酸变位酶转变为6-磷酸葡萄糖而合成糖原。
（图略）图3-12-1 糖原分解和糖异生途径图中阿拉伯数字代表：①己糖激酶；②6-磷酸葡萄糖酶；③磷酸葡萄糖变位酶；④糖原合成酶；⑤分支酶；⑥糖原磷酸化酶；⑦脱支酶。
【糖原代谢酶】从图3-12-1中可见糖原合成和分解过程是需要许多酶参与。
如果其中某种酶有缺陷则可引起糖原不能合成或分解而引起糖原累积病。
下面介绍部分酶的组成及其编码基因。
（一）6-磷酸葡萄糖酶（G6P）G6P系统含有几种亚基。
G6P的作用是使葡萄糖变为6-磷酸葡萄糖，由其中的催化亚基完成。
G6P位于细胞浆中的内浆网膜中，由36kD的高度糖基化的催化亚基和46kD的G6P转移酶组成，均为高度忌水性蛋白，分别有9和10次穿膜伸展区，两者相互作用以发挥生理作用，活性位点面向内质网腔。
除G6P转运蛋白外，还有两个转运蛋白，分别名之为移位酶（translocase）T2、T3。
G6P转运蛋白质为T1。
T1的作用是将6-磷酸葡萄糖（G6P）转运入内质网腔中；T2是把G6P或焦磷酸水解所产生的磷酸运出内质网；T3是微粒体葡萄糖转运蛋白，其作用是把从G6P水解后所产生的葡萄糖运出内质网[1，2]。
G6P基因定位在染色体长臂17q21，长12.5kb。
有5个外显子，每个外显子的碱基对：外显子I 309bp，外显子Ⅱ110bp，外显子Ⅲ106bp，外显子Ⅳ116bp，外显子Ⅴ大于2000bp，在5′和3′端还有509bp的不翻译区。
前述G6P基因结构是用PCR 扩增和直接测序鉴定的。
在内质网膜中有6个伸展节段。
G6P的特性为：①非常亲水性；②在微粒体中酶活性是潜伏性，只在微粒体裂解后G6P活性才表达；③将微粒体制备物与肝G6P在PH5.0、37℃下温育10min，G6P的磷酸水解酶（phosphohydrolase）活性即完全被灭活；④将人G6P cDNA转染给COS-1细胞所表达的G6P与人肝细胞微粒体中的G6P无何区别[1，3]。
移位酶T2的结构尚不清楚，但G6P T基因在GSD IC病人中正常，因此，推测移位酶有单独的基因，此基因定位在10p23.5～24.2[1,4]。
（二）糖原脱支酶（glycogen debranching enzyme, GDE）[1] 前面提到糖原颗粒有如“树”，有许多分枝。
糖原溶解时先从最外周的分支通过脱支酶作用而释放出葡萄糖。
在糖原中葡萄糖的相互连接有两种形式：一种是1，4连接，即葡萄糖分子中的第1位碳原子与另一葡萄糖分子中的第4位碳原子在α位连接在一起；另一种形式由第1位碳原子和第6位碳原子之间连接。
这两种连接分别由糖原合成酶和分支酶（branching enzyme）催化。
GDE是在一个多肽链上有两个独立的催化活性，这两个催化活性分别由寡-1，4→1，4葡聚糖（glucan）转移酶（transferase）和淀粉-1，6葡萄糖苷酶（α-glucosidase）来完成。
它们之间互不依赖，独立地发挥催化作用。
糖原经磷酸化酶作用后，在糖原的外周支链磷酸化酶耗竭时，在支点的远端保留着4个葡萄糖基（gluosyl）残基，转移酶活性把3个葡萄糖残基从一个短的外支转移到另一个葡萄糖残基的终端，由此而使1，6连接暴露出来，然后葡萄糖苷酶使遗留的支点（α1，6连接）水解，让磷酸化酶接近α1，4连接。
整个的GDE活性需要转移酶和葡萄糖苷酶两种活性均保持正常。
在肌肉和肝脏中的GDE酶由一个基因编码，其在肝和肌肉中的表达则由不同的遗传物质控制。
在肝和肌肉中GDE mRNA的异构体除了在5′端非翻译区序列外，其余均相同，是从单个脱支酶基因通过不同的RNA转录而产生。
用猪肌肉中纯化的分支酶制备的多克隆抗体作免疫印迹分析，猪和人各种组织中的脱支酶常都是160kD[5]，但也有报告为174kD者。
GDE基因称GAL基因，定位于染色体1p21。
GDE的RNA由596 bp的编码区和2371 bp 3′非翻译区组成。
GDE基因有35个外显子，其DNA至少有85kb[4]。
（三）糖原合成酶小鼠缺乏转录因子CCAAT增强子结合α（C/EBPα）基因则不能象正常小鼠一样，肝脏能贮积糖原。
但用多态性微卫星侧面标志分析，排除了C/EBPα基因与GSD 0型糖原累积病相连锁。
将患者肝脏匀浆与健康人肝脏匀浆混合不能使糖原合成酶激活，提示GSD 0型的缺陷在糖原合成酶。
糖原合成酶基因命名为GYS2。
定位在染色体12p12.2，共有16个外显子。
（四）磷酸化酶激酶糖原溶解需要糖原磷酸化酶（phosphorylase），而磷酸化酶则需要糖原磷酸化酶激酶（PHK）激活。
编码糖原磷酸化酶激酶的基因为PHK，PHK有三种同功酶，分别由三个不同的基因编码，它们的基因座定位为PHKA2在Xp22.1p22.2、PHKB在16q12-q13和PHKG2在16p11.2-p21.1[1]。
肝和肌肉中的糖原磷酸化酶均由α、β、γ和δ4个亚基组成。
此酶活性受α-和β-亚基中的特异性残基的磷酸化的调节，钙则通过δ亚基来调节酶的活性，γ亚基则具有催化活性[1]。
第二节糖原累积病糖原累积病（glycogen storage disease，GSD）是由于糖原合成和分解所需的酶有遗传性缺陷引起的一种临床上比较少见的遗传性疾病，其遗传方式大多数为常染色体隐性遗传，个别的类型为X-伴性遗传。
因为糖原合成和分解牵涉到许多酶，不同酶的缺陷引起不同类型的病。
不同的糖原累积病的类型虽各有其临床特征，但低血糖症和/或肌无力是所有类型的糖原累积病所共有的临床表现。
本病多发生于婴儿、幼儿和青少年儿童，但也有到老年才发病者[1]。
Applegarth等报告在加拿大的British Columbia新出生的活婴中患有某种类型糖原累积病的发病率为2.3/10万[2]。
各种类型的发病率不同。
【分型】糖原合成和分解需要许多酶参与。
因此，糖原累积病（GSD）由于不同的酶有先天性缺陷，故本病可根据酶缺陷而分为许多类型，见表3-12-1。
表3-12-1糖原累积病的分类或异构酶组成，因此可有多种亚型，Ⅺ型病例最少。
【病因与发病机制】糖原累积病为遗传性疾病，其遗传方式除肝脏磷酸化酶激酶α亚基异构酶为伴性遗传外，其余类型糖原累积病均为常染色体隐性遗传。
糖原累积病的病因为糖原合成和分解过程中所需的酶基因发生突变，其表达的相应酶活性完全丧失或大大减低，因此引起糖原贮备减少或糖原在细胞中堆积而致病。
各种酶基因和酶突变包括点突变、缺失、插入和剪接突变，其中以点突变最为常见。
下面按糖原累积病各种类型从文献中所收集到的酶突变列于表3-12-2[3~34]。
表3-12-2各种类型糖原累积病酶突变关于I型病人中的磷酸转运蛋白的基因目前尚未确定，有些学者认为这种蛋白有其特殊的基因座[35]；但另外一些学者诊断为1b和IC亚型的I型糖原累积病病人中的突变都是G6PT基因突变，因此认为不存在IC蛋白基因。
关于基因型与表型之间相互关系，大多数研究者认为两者无相关，即使基因型相同的病人其表型也可不同。
本病的病理生理改变是：肝脏中糖原不能合成或不能分解→空腹、夜间和白天延迟进食时发生低血糖→低血糖症状。
如果在肝脏中长期大量糖原累积，则会使肝细胞功能发生障碍，肝纤维化，最后发生肝硬化；如果肾脏细胞中有大量糖原累积，也将影响肾功能；肌肉中糖原累积，一方面在肌肉活动中，因肌糖原分解障碍而不能供给肌肉活动时所需能量，故有肌肉软弱无力。
反复发作低血糖，可导致神经系统的损害。
心脏中糖原累积易发生心功能不全。
【临床表现】本病临床表现因发病年龄、类型和受累器官不同而极不均一。
本病为遗传性疾病，故发病时间多在新生儿和婴幼儿，少数病人到成年早期才发病。
下面是各种类型的临床表现。
一、糖尿累积病O型此型是由于缺乏糖原合成酶，故肝细胞中贮备肝糖原不足，餐后4~6h肝糖原含量只有正常人的0.5%[36]。
多在出生后几小时即发病，如果未及时发现，则婴儿可死于低血糖和酮中毒。
在进食后，低血糖和酮中毒迅速被纠正，但由于葡萄糖不能迅速被肝细胞利用以合成糖原，葡萄糖在血中堆积而引起高血糖。
故本病患儿的临床特点之一为低血糖—高血糖交替出现，即白天高血糖，夜间低血糖。
由于肝脏释放葡萄糖量大大减少，因此糖异生作用通路代偿性加强，故有高乳酸血症和酮血症，表现为代谢性酸中毒（乳酸酸中毒），这也是引起患儿死亡原因之一。
此外，血中丙氨酸也增高（作为糖异生作用的基质）。
早期无肝脏增大。
对出生后几小时的婴儿如果出现低血糖，同时又有酮血症即可作出本病的临床诊断。
确诊可作肝活检和病理切片检查。
本型病人肝脏病理检查的特点是肝细胞胞浆中糖原颗粒稀少，偶可见糖原体排列，说明肝糖原不是完全没有。
肝脏有中度脂肪增多。
本病罕见，临床表现各病人间疾病的严重程度因残余糖原合成酶活性程度不同而不尽相同，少数病人症状很少或无症状，出生几年之后才确诊者。
二、糖原累积病I型此型病人有IA、IB、IC和ID 4个亚型，但临床上最常见者为IA和IB。
