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血管内皮抑制素研究进展江苏南京大学医学院临床学院王轩综述刘福坤黎介寿审校年美国哈佛大学医学院［］教授在实验中发现一有趣现象：将黑色素瘤细胞注射进被抽干血液的甲状腺，结果黑色素瘤一直只有笔尖大，但一旦肿瘤与血管相通，肿瘤体积在周内快速增大至余倍。
根据这一现象，首先提出恶性肿瘤生长和转移依赖于肿瘤新生血管的新观点，由此开创了肿瘤血管形成和抗血管治疗的研究［］。
在随后人们对转移肿瘤进行研究时也发现，当直径很小的微转移灶内瘤组织处于无血管生成的血管前期时，微小转移灶内瘤细胞增殖与凋亡速度处于平衡，微小转移灶可长期处于休眠期，而一旦肿瘤血管系统在转移灶内形成，则瘤细胞增殖与凋亡平衡被打破，肿瘤体积在短时间内快速增大。
现已证实，在肿瘤生长过程中，存在持续而失控的血管生成。
新生血管不仅为肿瘤生长提供营养和排泄代谢产物，还为其转移提供通道。
在肿瘤直径大于或时，如仍无充分血管供给营养，肿瘤细胞将停止生长或死亡。
因此，抑制肿瘤新生血管形成，促使肿瘤细胞进入休眠状态或诱发凋亡是治疗肿瘤的有效途径之一。
众所周知，在肿瘤新生血管形成过程中有多种因素参与调节，既有神经内分泌因素影响，又有肿瘤细胞和肿瘤基质细胞分泌因子的调控。
其中由肿瘤细胞分泌的碱性成纤维生长因子（）和血管内皮生长因子（）是主要促血管生长刺激因子，而抑制血管生长的因子主要有：干扰素（!／"）、白介素（）、血小板因子（）、内皮抑制素（）及血管抑制素（）等［］。
在众多的血管抑制因子中，近年发现的内皮抑制素无疑是最引人注目的，实验表明其抑制血管生成活性最强，毒副作用最轻，是目前较有希望成为新一代抗肿瘤药物的代表。
!内皮抑制素的发现及结构特点年，和在研究肺癌时，从移植肺癌小鼠血清和尿液中分离，纯化出一种分子量为的蛋白，具有亲肝素和赖氨酸特性，能强烈抑制血管内皮细胞增殖和迁移，故被命名为血管抑制素。
年他们采用相同的技术路线，在鼠血管内皮细胞瘤（）培养物中提取出一种分子量为的新的血管生成抑制因子，其抑制血管内皮细胞增殖能力是已发现血管抑制素的数倍。
广州达博生物溶瘤腺病毒E10A重组人内皮抑素蛋白实体瘤的生长和转移依赖于血管生成。
内皮抑素（Endostatin）是胶原XVIII的C末端蛋白水解酶片段，在小鼠肿瘤治疗中是一种有效的内源性血管生成抑制剂。
应用于实体瘤的临床研究，但重组人内皮抑素蛋白难以大规模生产，且日常给药繁琐。
迄今为止，其临床应用一直受到这些问题的阻碍。
内皮抑素，一个20 kDa的C-末端片段的胶原XVIII，已被证明可以阻止内皮细胞的增殖、存活和迁移，部分通过下调促血管生成因子（如Ids、HIF-1a、VEGF-A、bFGF）和上调抗血管生成因子（如血栓反应蛋白-1、2、血管抑制素、激肽原）。
在体内的内源性抗血管生成因子4、5、6，内皮抑素在小鼠和人中具有广泛的抗癌谱和低毒、低耐药性的特点。
内皮抑素是第一个引入人类临床试验的内源性血管生成抑制剂。
然而，重组内皮抑素蛋白的半衰期短、蛋白生产困难和生物活性蛋白的长期贮存，阻碍了其治疗。
此外，抑制肿瘤血管生成是一个长期而慢性的治疗过程。
基因治疗可以通过将人内皮抑素cDNA导入宿主并利用机体作为内源性工厂来产生具有高度生物活性的基因产物来克服这些困难。
腺病毒基因转移表达内皮抑素（Ad-rhEndo，E10A）对小鼠实体瘤模型有很强的全身治疗作用。
E10A 一种复制缺陷型重组人内皮抑素基因腺病毒E10A是一种复制缺陷型重组腺病毒，含有由5型腺病毒（Ad5）构建的野生型人内皮抑素转基因。
临床前研究表明，在肝癌、鼻咽癌和舌癌动物模型中，瘤内注射E10A可显著抑制肿瘤生长，并使血液和肿瘤组织中内皮抑素持续升高。
转染肿瘤细胞后，E10A表达人内皮抑素，抑制血管内皮细胞增殖和肿瘤血管生成，阻断肿瘤血供，从而特异性抑制肿瘤生长，诱导肿瘤细胞凋亡。
临床前和动物模型均证实了E10A的抗肿瘤作用，其治疗头颈部肿瘤的安全性和有效性也在一期和二期研究中得到证实。
注射方式：瘤内注射临床试验最新情况1期临床实体瘤的生长和转移依赖于血管生成。
血管内皮抑制素【一】其他名：L99-0046、NSC704805【二】来源：从鼠细胞分离出的多肽。
【三】作用机制：Endostain是血管生成抑制剂，与血管内皮抑素受体结合，抑制新生血管生成。
【四】药代动力学：最大血药浓度与剂量呈线性相关，30mg/m2时峰浓度为577. 8ng/ml；300mg/m2时峰浓度为9712.2ng/ml.药物清除随剂量、体表面积变化不大。
【五】药物相互作用：与化疗药物并用治疗非小细胞肺癌有增加疗效作用。
【六】适应症：具有广谱抗肿瘤活性，可用于多种实体瘤。
Ⅰ期临床实验的患者包括直肠癌、肉瘤、肺癌、黑色素瘤、肾癌、卵巢癌、肾上腺瘤、头颈瘤、阑尾癌、前列腺癌和胃癌。
【七】单药有效率：参加Ⅰ期临床实验的21例患者中无客观缓解，有一些患者疾病稳定期超过6个月。
有8例患者治疗前、治疗后分别活检，发现病灶的微血管密度、内皮细胞增殖、内皮细胞凋亡或微血管成熟情况均未见明显变化。
【八】剂量：在Ⅰ期临床实验中，起始剂量为30mg/m2，逐渐递增至60mg/m2、100mg/m2、150mg/m2、225mg/m2、300mg/m2，21例患者均未出现致死性毒性。
每日用药1次，28天为一周期。
【九】给药途径：每日静脉注射1小时。
【十】配伍：有与化疗并用可增加疗效的临床报告。
【十一】禁忌症：对鼠蛋白过敏患者禁用。
【十二】不良反应：Ⅰ期临床实验中，21例患者中的2例出现一过性Ⅰ度皮疹，无血液学、胃肠道、肾、肝或神经系统等其他毒性。
一小部分患者血清中出现可测量的抗Endostain的IgG抗体，但与皮疹、其他临床结果及药物清除无关，抗体对疗效的影响不明。
【十三】临床应用规程：尚位批准用于临床。
【注意事项】大家在用药的时候，药物说明书里面有三种标识，一般要注意一下：1.第一种就是禁用，就是绝对禁止使用。
2.第二种就是慎用，就是药物可以使用，但是要密切关注患者口服药以后的情况，一旦有不良反应发生，需要马上停止使用。
重组人血管内皮抑制素注射液(恩度)持续静脉泵注联合化疗治疗晚期恶性肿瘤的临床研究发布时间：2021-09-02T14:45:43.227Z 来源：《中国结合医学杂志》2021年7期作者：陈庆，陈雪丹[导读] 探讨重组人血管内皮抑素( 恩度) 静脉泵入联合窗口期化疗在晚期恶性肿瘤的疗效及安全性。
陈庆，陈雪丹云南省红河州第三人民医院肿瘤内二科，个旧 661000【摘要】目的探讨重组人血管内皮抑素( 恩度) 静脉泵入联合窗口期化疗在晚期恶性肿瘤的疗效及安全性。
方法回顾性分析云南省红河州第三人民医院肿瘤内二科 2018年 1 月至 2021 年3 月收治的 25 晚期恶性肿瘤患者，采用恩度持续静脉泵入联合窗口期化疗。
具体方案:恩度 15mg /m每天持续 24h 静脉泵入，连续 7d; 在第 4 天窗口期接受化疗，21 天为 1 周期。
治疗 2 － 6 个周期，每 2 个周期评价疗效，每周期记录不良反应。
结果 25 例患者均完成至少 2 个周期的治疗，获完全缓解 1 例CＲ( 4% )，部分缓解 11 例PＲ ( 44% )，稳定 11 例SD( 44% )，进展2 例PD ( 8% );有效率(RR） 52% ，疾病控制率（DCR） 92% 。
治疗过程中与恩度相关的主要副作用有窦性心动过速1 例，高血压 2 例，未有严重毒副反应。
结论恩度静脉泵入联合窗口期化疗治疗晚期恶性肿瘤，近期治疗 4 周期时效率和疾病控制率有明显增高，不良反应无明显增加。
【关键词】重组人血管内皮抑制素；持续静脉泵注；化疗；晚期恶性肿瘤重组人血管内皮抑制素注射液(恩度)是我国学者自主创新研发的新型人血管内皮抑制素，同时，恩度已被2006年NCCN非小细胞肺癌临床实践指南(中国版)推荐为一线治疗药物。
内皮抑素是一种内源性血管生成抑制因子，可抑制血管内皮细胞的增殖，并诱导凋亡。
在体内能有效地抑制新生血管的生成，抑制肿瘤的形成与转移，使已形成的肿瘤消失，并不产生耐药［1］；具有靶向明确，毒性反应轻微等优点，目前已广泛用于恶性肿瘤的治疗［2］。
常见的肺癌分子靶向治疗靶点近年来，随着分子生物学技术的提高和在细胞受体及增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制的进一步认识，人们开始了针对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗，并称之为“分子靶向治疗”。
分子靶向性药物不是将杀伤肿瘤细胞作为目标，而是将肿瘤细胞膜上或细胞内特异性表达或高表达的分子为作用靶点，这不仅能更加特异地作用于肿瘤细胞，阻断其生长、转移或诱导其凋亡，而且还同时降低了对正常细胞的杀伤作用。
近年来，在肺癌治疗中针对信号转导、生长因子及其受体的新型分子靶向药物，已经展现出值得期待的疗效。
一、以EGFR为靶点的肺癌靶向治疗表皮生长因子受体(EGFR)是原癌基因C-erbB-1(HER-1)的表达产物。
40%~80%的非小细胞肺癌(NSCLC)过度表达EGFR。
EGFR与配体形成二聚体能激活酪氨酸激酶(TK)，使肿瘤细胞增殖分裂和永生化，因此目前针对EGFR的靶向治疗在肺癌治疗领域中运用广泛。
吉非替尼(易瑞沙，gefitinib)吉非替尼是一种可口服的EGFR TK小分子抑制剂，主要使癌细胞阻滞于G1期。
两项多中心双盲随机对照Ⅱ期临床试验：IDEAL 1和IDEAL2在2003年完成。
正是这两项Ⅱ期临床试验的结果促使美国食品与药物管理局(FDA)在Ⅲ期临床试验尚未完成的时候就迅速批准了吉非替尼作为NSCLC的三线治疗药物。
但是两项关于吉非替尼与标准一线化疗方案联用的多中心、随机、双盲对照Ⅲ期临床试验——INTACT 1及INTACT 2却带来令人失望的结果。
2项Ⅲ期研究的结果均显示，吉非替尼与化疗药物同期联用，其效果并不优于单纯化疗，有学者认为这可能是由于该药与化疗药物作用于同一周期的细胞，其作用被化疗药物所掩盖。
Thatcher等发表ISEL研究的结果显示，吉非替尼与安慰剂相比未能延长化疗失败NSCL C患者的生存期。
虽然研究显示在肿瘤缩小及缓解率方面吉非替尼具有优势，但并未能转化为有统计学差异的生存期延长。
生垦塞旦匡垫垫！Ｑ生兰旦筮！鲞箜垒塑曼！ｉ堕里堂丛鲤：！尘垫！！：！亟：！：盟！：兰血管内皮抑素抗肿瘤研究进展综述黄文【摘要】内皮抑索作为治疗肿瘤的一种有效手段，近几年来得到一定的发展。
本文从内皮抑素的发现及作用机理、内皮抑素的临床试验及应用以及应用中存在的问题、展望等方面对国内外内皮抑素治疗肿瘤的进展进行综述。
【关键词】内皮抑素；肿瘤；临床研究应用ＴｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｅｎｄｏｓｔａｔｉｎｉｎｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅｇｒｏｗｔｈｏｆｔｕｍｏｒＨＵＡＮＧＷｅｎ．ＴｈｅＦｉｒｓｔＣｌｉｎｉｃａｌＳｃｈｏｏｌｏｆＮａｎｊｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎａｓａｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｄｒｕｇｉｎｔｒｅａｔｉｎｇｃａｎｃｅｒｓ，ｉｓｗｅｌｌｄｅｖｅｌｏｐｅｄｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ．ｔｈｉｓ小ｔｉｃｌｅｔｅｌｌｓａｓａｂｏｕｔｉｔｓｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈｒｅｓｕｌｔｓ，ａｐｐｈｃａｆｉｏｎａｎｄｉｔｓｕｎｄｅｄｙｉｎｇｐｒｏｂｌｅｍｓａｎｄｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｓａｂｏｕｔｉｔｓｆｕｔｕｒｅ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ；Ｃａｎｃｅｒ；Ｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ人类死亡的第二号杀手是癌症，占死亡率的１７％，现在全世界每年约有５００万人死于癌症，２００９年中国全国肿瘤防治宣传周新闻发布会上公布的数据显示中国每年死于癌症的人已达到１８０万。
这一系列数据显示，肿瘤治疗急需突破目前的瓶颈，研发出新的诊疗措施。
自Ｆｏｌｋｍａｎ…１９７１年提出“肿瘤的生长和转移都依赖于新生血管的生成”的观点以来，人们就把抑制肿瘤血管生成作为研究的对象。
国内外科学家研究发现，在各种血管抑制剂中，血管内皮抑素（Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ，以下简称ＥＳ）是一种效果比较明显的内源性血管形成抑制因子。
