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近年来，越来越多的实体肿瘤进入靶向治疗时代，胃癌在分子靶向治疗方而也取得一些进展，尤其是今年ＡＳＣＯ会议上报道的ＴｏＧＡ试验，为晚期胃癌的靶向治疗掀开了新的篇章。
晚期胃癌的靶向治疗进展口南京八一医院肿瘤内科寻琛综述王琳审校胃癌是全球常见的恶性肿瘤，发病率居第四，死亡率居第二。
尤其在哑洲国家如日本、韩国和我国十分常见，我国每年新发现胃癌患者达４０多万，占世界总发病人数的４２％。
胃癌早期诊断困难，以我国上海市为例，Ⅲ／Ⅳ期患者占全部胃癌患者总数的６０％以上。
晚期胃癌疗效不佳，目前全球尚缺乏标准治疗。
而近年来，越来越多的实体肿瘤进入靶向治疗时代，胃癌在分子靶向治疗方面也取得一些进展，尤其是今年ＡＳｃｏ会议上报道的ＴｏＧＡ试验，为晚期胃癌的靶向治疗掀开了新的篇章。
本文就２００９年报道的关于晚期胃癌靶向治疗的进展进行综述。
抗ＨＥＲ２单抗曲妥珠单抗（ｔｒａｓｔｒｕｚｕｍｂ，Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）是以ＨＥＲ２为靶点的人源化单克隆抗体。
ＨＥＲ２基冈的过表达常见于乳腺癌、卵巢癌及胃癌等，与肿瘤的侵袭、转移、化疗耐药及预后不良有明显的相关性。
已有多项ＩＩ期小样本临床研究证实了曲妥珠单抗在晚期胃癌中的疗效。
今年ＡＳＣＯ会议上报道的ＴｏＧＡ试验（ＶａｎＣｕｔｓｅｍＥ，ＫａｎｇＹ，ＣｈｕｎｇＨ，ｅｔａ１．２００９）是迄今为止第一个证明靶向治疗能延长晚期胃癌生存时间的全球大型ＩⅡ期试验，它是一项随机对照、开放性国际多中一Ｇ＇ＩＩｌ期研究。
包括亚洲（日本、韩国和中国）、澳洲、欧洲和美洲在内的２４个国家的１３０家医院共３８０７例患者纳入该项试验，经检测有８１０例（２２．１％）为ＨＥＲ２阳性［免疫组化（ＩＨｃ）３＋和（或）荧光原位杂交（ＦＩＳＨ）＋］，其中符合入组标准的５９４例患者按１：１的比例被随机分为两组：Ｆｃ组，ＯＰ５－氟尿嘧啶（５－ＦＵ）或卡培他滨（Ｃａｐ）＋顺铂（ＰＤＤ），２９０例；ＦＣ＋Ｔ组，ａＰＳ－ＦＵ或Ｃａｐ＋ＰＤＤ＋Ｔ（曲妥珠单抗），２９４例。
胃癌的分子靶向治疗进展和前景展望胃癌，作为一种常见的恶性肿瘤，一直以来都备受人们关注。
传统的治疗方式，如手术、放疗和化疗，虽然在一定程度上可以控制疾病的进展，但其疗效往往有限，且伴随着一系列不良的副作用。
随着生物医学领域的不断发展，分子靶向治疗崭露头角，为胃癌的治疗带来了新的希望。
本文将探讨胃癌的分子靶向治疗进展，并展望其前景。
一、胃癌的分子靶向治疗1.1 HER2靶向治疗胃癌中的HER2过表达已被广泛研究，HER2是一种重要的治疗靶点。
药物特拉斐福（Trastuzumab）是针对HER2的单克隆抗体，已被批准用于治疗HER2过表达的胃癌。
研究表明，特拉斐福联合化疗可以显著改善患者的生存率，为胃癌治疗带来了革命性的突破。
1.2 PD-1/PD-L1抑制剂免疫检查点抑制剂，如帕卢珠单抗（Pembrolizumab）和尼伯替尼（Nivolumab），通过抑制PD-1/PD-L1信号通路，激活免疫系统来攻击肿瘤细胞。
这些药物在晚期胃癌的治疗中显示出卓越的效果，改善了患者的生存期。
1.3 EGFR抑制剂表皮生长因子受体（EGFR）在胃癌中也是一个重要的治疗靶点。
药物西妥昔单抗（Cetuximab）和埃克替尼（Erlotinib）可以通过抑制EGFR的活性来抑制肿瘤的生长。
这些分子靶向药物已被用于一些临床试验，显示出潜在的治疗效果。
1.4 抗血管生成治疗胃癌的生长和扩散与血管生成密切相关。
药物贝伐珠单抗（Bevacizumab）可以抑制肿瘤的血管生成，从而减少肿瘤的营养供应。
这种分子靶向治疗在一些胃癌患者中表现出明显的疗效。
二、分子靶向治疗的前景展望2.1 个体化治疗分子靶向治疗的发展使得医生可以更好地根据患者的肿瘤特征制定个体化治疗方案。
通过基因检测和分子分析，可以确定患者肿瘤的分子特征，从而选择最适合的靶向药物。
这有望提高治疗的针对性，降低不必要的药物毒性。
2.2 药物组合治疗在胃癌治疗中，单一的分子靶向药物往往难以完全控制疾病的进展。
胃癌的分子诊断和靶向治疗进展胃癌是一种常见的恶性肿瘤，其发生和发展涉及多种分子因素。
近年来，随着分子生物学的进展，人们对胃癌的分子诊断和靶向治疗有了更深入的认识。
本文将从胃癌的分子诊断和靶向治疗两个方面进行探讨，并介绍相关的研究进展和应用前景。
一、胃癌的分子诊断进展1. 分子标志物的筛选与应用胃癌的早期诊断对于提高治疗效果至关重要。
目前，许多研究致力于筛选具有高敏感性和特异性的胃癌分子标志物，以帮助早期诊断。
例如，细胞外DNA（cfDNA）中的甲基化标记物在胃癌早期诊断中显示出良好的潜力。
此外，一些循环肿瘤细胞（CTC）和外泌体中的分子标志物也被广泛研究。
这些分子标志物的筛选和应用有望提高胃癌的早期诊断准确性和便利性。
2. 基因组学研究的突破胃癌的基因组学研究为深入了解胃癌的发生机制和分子特征提供了重要依据。
例如，基因组测序和突变谱分析揭示了TP53、PIK3CA等基因的突变在胃癌中的高频率，这为胃癌的分子诊断和靶向治疗提供了重要的靶点。
3. 图像诊断技术的进展随着图像技术的不断更新和改进，胃癌的分子诊断也得到了极大的发展。
如结合超声、核磁共振以及放射性示踪等技术，可以观察到胃癌的生物学特征和代谢活性，从而提高胃癌的分子诊断准确性和灵敏度。
二、胃癌的靶向治疗进展1. 靶向药物的研发与应用基于对胃癌分子特征的深入研究，针对相关分子靶点的靶向药物被开发出来，并在临床实践中取得了一定的效果。
例如，HER2阳性胃癌可以使用Trastuzumab等靶向药物进行治疗，显著提高患者的生存率。
除此之外，EGFR、VEGF等分子靶向药物也在胃癌的治疗中显示出一定的潜力。
2. 免疫治疗的突破近年来，免疫治疗在胃癌的治疗中崭露头角。
通过激活患者自身的免疫系统来对抗癌细胞，免疫治疗已经成为胃癌靶向治疗的重要手段之一。
例如，PD-1和PD-L1抑制剂的应用在胃癌治疗中显示出明显的疗效，为胃癌患者带来了新的希望。
3. 个体化治疗的推进胃癌的个体化治疗已经成为胃癌治疗的重要发展方向之一。
2021胃癌相关基因及靶向治疗的研究进展（全文）据统计，胃癌居全球恶性肿瘤发病率的第五位，死亡率居第三位，在亚洲胃癌死亡率仅次于肺癌。
我国为胃癌高发国家，世界卫生组织统计显示，2018年全球胃癌的发病例数已超103万，我国占44%；总死亡人数逾78万，约一半为中国人。
近年来胃癌的发病率逐年升高，社会负担和卫生经济支出负担也随之加重。
手术结合放化疗是目前治疗胃癌的主要方法，但因胃癌早期症状隐匿，确诊时多处于中晚期，5年生存率仍不足20%。
对化疗药物的普遍耐药也是导致疗效欠佳的主要原因之一。
精准医疗是肿瘤诊断和治疗的一种新模式，已被广泛应用于医学的各个领域。
目前基于基因的靶向治疗应用逐渐增多，致癌、抑癌基因在胃癌的靶向治疗中发挥着重要作用。
现就当前胃癌致癌和抑癌基因的国内外研究现状进行总结，便于进一步探索胃癌的有效靶向治疗方法。
01胃癌中关键致癌基因及其靶向治疗1.1人表皮生长因子受体(HER)-2HER-2定位于17q21，突变率为6.1%～23.0%。
HER-2的表达升高可激活下游信号通路磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(PKB/Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和促分裂原活化的蛋白激酶(MAPK)途径，抑制肿瘤细胞凋亡、促进肿瘤血管再生、增强肿瘤细胞的侵袭力。
临床研究显示，HER-2在发生远处转移、Lauren 分型为肠型以及中高分化的胃腺癌患者中阳性率更高，与患者的年龄、肿瘤大小及位置无关。
HER-2是受体酪氨酸激酶家族的重要成员之一，而酪氨酸激酶抑制剂在胃癌个体化治疗中有重要作用，可能是胃癌靶向治疗中潜力较大的靶向基因之一。
曲妥珠单抗是目前针对HER-2阳性胃癌患者的靶向药物，旨在干扰HER-2调控的信号通路，介导免疫反应，抑制血管生成和肿瘤细胞增殖力。
应用曲妥珠单抗后HER-2表达明显降低，但HER-2阳性细胞不能完全消失，因此不能彻底根除肿瘤。
为提高治疗效果，有学者采用曲妥珠单抗与化疗方案联合的治疗方式，结果显示，曲妥珠单抗与伊立替康+顺铂方案联合可降低糖类抗原125、癌胚抗原和特异性组织多肽抗原的水平；曲妥珠单抗联合多西他赛+替吉奥胶囊方案可降低血清糖类抗原724、糖类抗原199、癌胚抗原的水平；曲妥珠单抗联合奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶方案可明显提高行为状态评分，并增强近期化疗的疗效。
胃癌靶向治疗的研究进展胃癌一直是威胁人类生命的主要恶性肿瘤之一，且基于我国的饮食特点、筛查意识的缺乏等原因，许多胃癌患者在发现时已进展至晚期。
既往以化疗为基础的治疗仅能使晚期胃癌患者的中位生存期（mOS）延长7~11个月。
近年来，从基因水平寻找影响胃癌发生发展及预后的指标并开展靶向治疗，已成为晚期胃癌治疗研究的热点。
目前针对人表皮生长因子受体-2（HER-2）、血管内皮生长因子（VEGF）、表皮生长因子受体-1（EGFR）、肝细胞生长因子（HGF）/酪氨酸蛋白激酶Met（c-MET）信号通路、免疫检查点等相关通路和靶点的药物和研究较多。
现就近年来胃癌靶向治疗的新突破进行综述。
1抗HER-2的靶向药物HER-2属于表皮生长因子家族成员，通过激活RAS-RAF-MRK-MAPK通路、PI3K-AKT等通路，最终加速肿瘤细胞增殖、生长及侵袭。
1．曲妥珠单抗（trastuzumab）：曲妥珠单抗是一种抗HER-2的单克隆抗体。
ToGA试验证实，曲妥珠单抗联合以顺铂为基础的化疗可以改善晚期胃癌患者mOS约1.2个月，亚组分析显示，患者生存期获益仅限于免疫组化（IHC）'3+'及'2+'及荧光原位杂交技术（FISH）'+'者（IHC'2+'~'3+'或FISH'+'者与IHC'-'~'+'或FISH'-'者比较，mOS 16.0个月比11.8个月）。
2011年美国国家综合癌症网络（NCCN）指南已明确推荐，胃癌患者在确诊时或接受曲妥珠单抗治疗前接受HER-2的检测（图1），对于符合条件的患者，推荐一线使用曲妥珠单抗联合以铂类为基础的化疗。
JFMC45-1102等Ⅱ期临床试验证实，对于既往未使用过抗HER-2治疗的晚期胃癌患者，二线或超二线使用曲妥珠单抗也可获益。
HER-FLOT、NEOHX等临床试验显示，曲妥珠单抗在术前转化治疗及新辅助治疗中也起到了一定的作用。
胃癌靶向药物治疗进展邓薇1，沈琳2（1.首都医科大学附属北京友谊医院 普外科，北京 100050；2.北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院 消化肿瘤内科，北京 100036）通讯作者：沈琳 Email：lin100@【摘要】 胃癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一，由于早诊率低，大多数患者在诊断时已经处于疾病中晚期。
化疗是进展期胃癌的重要治疗方法，但是，细胞毒性药物联合方案并没有从根本上提高化疗有效率。
分子靶向治疗是近年来在治疗血液系统肿瘤和实体瘤中涌现出的新治疗手段。
随着对胃癌发生、发展和转移过程中分子生物学机制的研究，这种治疗手段也逐步应用于胃癌治疗的临床实践。
这些靶向治疗策略主要包括：HER2单克隆抗体，表皮生长因子受体抑制剂，血管生成抑制剂，多靶点酪氨酸激酶抑制剂，细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs ），mTOR 抑制剂，c-Met 抑制剂，基质金属蛋白酶抑制剂，IGF-1R 抑制剂，HSP 90抑制剂等。
本文就进展期胃癌近年来分子靶向治疗的研究结果及相关进展作一综述。
【关键词】 胃癌；曲妥珠单抗；贝伐单抗；西妥昔单抗；多靶点酪氨酸激酶抑制剂；Favopiridol ；RAD001；Figitumumab ；17-AAG ；Foretinib【Abstract 】 Gastric cancer is one of the most common malignancies in the digestive system. Due to the low rate of diagnosis, most of the patients with gastric cancer have advanced disease at the time of diagnosis. Chemotherapy is still the mainstay of treatment for advanced gastric cancer, but efficacy of combination chemotherapy is modest. Novel treatment options are urgently needed to improve the outcome of patients with advanced gastric cancer. Molecular targeted therapies have emerged as a novel approach to the treatment of both hematological and solid tumors in recent years. The study of molecular biological mechanisms underlying the formation, progression and metastasis in advanced gastric cancer has enabled us to use the new approach to treat this disease in clinical practice. These therapeutic strategies include targeting EGFR signal transduction pathway, HER2 monoclonal antibody, anti-angiogenesis, multityrosine kinase inhibitors, cyclin dependent kinase (CDK) inhibitors c-Met inhibitors, PI3k/Akt/mTOR pathway inhibitors, Matrix metalloproteinase, IGF-1R inhibitors, and HSP 90 inhibitors. The aim of this review is to summarize the most recent publications on targeted therapies in advanced gastric cancer.【Key words 】 Gastric cancer; Trastuzumab; Bevacizumab; Cetuximab; Multityrosine kinase inhibitors; Favopiridol; RAD001; Figitumumab; 17-AAG; Foretinib胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，在世界范围内，胃癌位居肿瘤死亡的第二位[1]。
化疗是转移性胃癌的主要治疗手段，但是进展期胃癌患者的中位生存时间仍较短（8～11个月）。
有效的化疗药物包括紫杉类、蒽环类、铂类、氟尿嘧啶、VP-16等；但细胞毒性药物的联合方案并没有从根本上提高化疗有效率。
目前，国际上还没有胃癌一致公认的标准化疗方案，因此，寻找更为有效的联合化疗方案以及改变现有的用药策略是重要的研究方向。
近年来，分子靶向治疗在大肠癌、肺癌、乳腺癌等肿瘤中取得了许多可喜的研究结果，并已相继获批投入临床使用。
胃癌靶向治疗虽相对滞后，目前也取得了不少进展，尤其是2012年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）会议上报道的ToGA 试验，为晚期胃癌的靶向治疗掀开了新的篇章。
本文主要综述进展期胃癌近年来分子靶向治疗的研究结果及相关进展。
这些靶向治疗策略主要包括：表皮生长因子受体靶向治疗，血管生成抑制剂，基质金属蛋白酶抑制剂，多靶点抑制剂，mTOR抑制剂，c-Met抑制剂，IGF-1R抑制剂，HSP 90抑制剂等。
1 HER2单克隆抗体——曲妥珠单抗（trastuzumab）HER2基因[2]为表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）家族成员之一，当其扩增时能使EGFR过度表达，其具酪氨酸激酶活性，配体与HER2受体结合后使HER2受体自身磷酸化并激活其酪氨酸激酶活性，最终促进细胞增殖。
HER2基因的过表达常见于乳腺癌、卵巢癌及胃癌等，与肿瘤的侵袭、转移、化疗耐药及预后不良有明显的相关性。
研究显示胃癌HER2阳性率约为15%～45%[3]。
韩国Park等学者用荧光原位杂交（FISH）方法检测182例胃癌手术标本，结果显示HER2阳性率为15.9%，HER2阳性的患者5年生存率明显低于对照组（21.4%︰63.0%；P＜ 0.05），多因素分析证实HER2是胃癌的独立预后不良因素[4]。
此后相继有多项研究均提示HER2与胃癌预后呈负相关，因此HER2极有可能成为胃癌治疗的靶点。
曲妥珠单抗（trastuzumab）作为美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市的第一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，用于治疗HER2过度表达的恶性肿瘤，主要用于乳腺癌的治疗。
胃癌研究方面，体外试验证实，曲妥珠单抗联合顺铂或其他细胞毒药物对HER2过表达的胃癌细胞有协同抗肿瘤活性[5]。
Cortés-Funes等[6]的Ⅱ期临床研究显示曲妥珠单抗联合顺铂方案治疗HER2过表达的晚期胃癌患者，其客观有效率为35%，疾病控制率为55%，初步证实曲妥珠单抗在胃癌治疗方面有一定的前景。
2009年ASCO会议上E. Van Cutsem等报道了TOGA多中心随机对照临床研究，是迄今为止第一个证明靶向治疗能延长晚期胃癌生存时间的全球大型Ⅲ期临床试验，其结果令人鼓舞。
包括亚洲（中国、日本和韩国）、大洋洲、欧洲和美洲在内24个国家的130家医院共3807例患者纳入该项试验，采用XP方案（5-FU/卡培他滨＋顺铂）联合或不联合曲妥珠单抗治疗HER2过表达的进展期胃癌患者。
对所有患者进行HER2检测[7]，其中810例（22.1%）为HER2阳性[免疫组化方法（IHC）++/FISH+或IHC+++）]。
HER2阳性率在亚洲和欧洲人群中类似（23.5％︰23.6％），并随肿瘤部位不同而存在差异，胃食管交界处肿瘤HER2阳性率高于胃癌（33.2％︰20.9％；P=0.001），肠型胃癌HER2阳性率高于弥漫型/混合型胃癌（32.2％︰6.1％/20.4％；P=0.001）。
其中符合入组标准的594例患者按1∶1的比例被随机分为2组[8]，XP （5-FU/卡培他滨＋顺铂）＋曲妥珠单抗方案组294例；XP方案组（5-FU/卡培他滨＋顺铂）290例。
经过17.1个月的中位随访时间，得出结论：曲妥珠单抗与化疗联合的疗效优于单纯化疗，两组患者的中位总生存期（mOS）分别为13.5个月和11.1个月（P=0.0048，HR：0.74；95%CI：0.06～0.91），客观缓解率（ORR）分别为47.3%和34.5%（P=0.0017）。
两组在不良反应方面无统计学差异。
因此，对于HER2阳性的晚期胃癌患者，曲妥珠单抗有效率高且耐受性良好。
ToGA研究对胃癌靶向治疗具有里程碑式的重要意义，它第一次证实靶向药物曲妥珠单抗联合化疗可改善HER2阳性晚期胃癌患者的生存，并使患者的总生存期（OS）超过1年（达到13.5个月）；同时使客观有效率（RR）从34.5%提高至47.3%。
因此，晚期胃癌患者在确诊时都应接受HER2检测，曲妥珠单抗将成为HER2阳性晚期胃癌患者的最佳治疗选择。
值得思考的是，在全球胃癌患者中，HER2阳性率不足1/4，我国患者这一比例可能更低；即使检测出HER2阳性，仍有近半数对曲妥珠单抗疗效不佳，原因尚不明确。
因此HER2是否能成为曲妥珠单抗真正的疗效预测标志物有待进一步研究，同时HER2阴性患者能否从其他分子靶向治疗中另辟蹊径也值得我们去努力探索。
2 针对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）的靶向药物人类EGFR（human epidermal growth factor receptor，HER）家族由4个成员组成，包括HER1（EGFR/ErbB1）、HER2（Neu/ErbB2）、HER3（ErbB3）、HER4（ErbB4）。
这些受体均属于Ⅰ型酪氨酸激酶受体基因家族。
EGFR（HER1）是广泛分布于人体各组织细胞膜上的一种多功能糖蛋白，它的天然配体包括表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）和转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-α等。
当配体与单链EGFR结合后形成二聚体，后者通过受体酪氨酸激酶活化发生自身磷酸化，在细胞内进行信号传递。
