胃癌靶向治疗的研究进展(2020完整版)
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胃癌靶向药物的临床治疗研究进展其其格【摘要】对于胃癌患者,临床上大多选择化疗方案,但该治疗方案往往会使患者出现毒副反应,以至于其使用范围受限,无法有效提升患者远期疗效。
靶向治疗属于一种新型治疗手段,已在实体瘤患者、血液肿瘤患者中得到应用,并且逐步拓展至胃癌患者临床治疗中。
鉴于此,笔者以胃癌靶向药物的临床治疗进展作为本文的讨论对象,分别从EGFR抑制剂、mTOR抑制剂和c-Met激酶抑制剂等方面进行分析,以期进一步优化胃癌靶向药物的临床治疗程序,从而为胃癌患者提供更加优质的临床服务。
【期刊名称】《生物化工》【年(卷),期】2016(000)001【总页数】3页(P76-78)【关键词】胃癌;靶向药物;EGFR抑制剂;mTOR抑制剂;c-Met抑制剂【作者】其其格【作者单位】包头市第九中学【正文语种】中文【中图分类】R735.2适用于胃癌患者的靶向药物种类繁多,具体涉及EGFR抑制剂、mTOR、HSP 90抑制剂、c-Met激酶抑制剂、CDKs、肿瘤血管生成抑制剂及胰岛素样生长因子1受体激酶抑制剂等,这些靶向药物的应用效果各有千秋,但用作治疗胃癌患者时,对改善胃癌患者临床指征,提升其远期疗效具有重要作用,逐渐发展成为临床研究中的重点项目,本文将重点介绍EGFR抑制剂、mTOR抑制剂和c-Met激酶抑制剂。
EGFR抑制剂的品种十分多样,其中最为常见的是HER2酪氨酸激酶抑制剂、抗HER2人源化单克隆抗体及抗EGFR单克隆抗体等。
1.1 HER2酪氨酸激酶抑制剂临床上最常见的HER2酪氨酸激酶抑制剂即是拉帕替尼,该药品属于口服型表皮生长因子类酪氨酸激酶抑制剂,通常被用作治疗转移性的乳腺癌,除了可以单独使用外,还可以与卡培他滨联合使用。
刘泽锋[1]等人通过研究发现,选择紫杉醇单独治疗方案、紫杉醇与拉帕替尼联合用药方案治疗胃癌患者,联合用药方案可以使患者的总生存期产生2个月左右。
除此以外,吉非替尼同样属于HER2酪氨酸激酶抑制剂,可用于非小细胞肺癌患者临床治疗中,治疗EGFR处于高表达状态的胃癌患者时,采取吉非替尼方案不仅能够达到放射增敏功效,还能提升患者化疗效果,因此在胃癌患者靶向治疗中具有广阔应用前景。
胃癌的分子靶向治疗进展和前景展望胃癌,作为一种常见的恶性肿瘤,一直以来都备受人们关注。
传统的治疗方式,如手术、放疗和化疗,虽然在一定程度上可以控制疾病的进展,但其疗效往往有限,且伴随着一系列不良的副作用。
随着生物医学领域的不断发展,分子靶向治疗崭露头角,为胃癌的治疗带来了新的希望。
本文将探讨胃癌的分子靶向治疗进展,并展望其前景。
一、胃癌的分子靶向治疗1.1 HER2靶向治疗胃癌中的HER2过表达已被广泛研究,HER2是一种重要的治疗靶点。
药物特拉斐福(Trastuzumab)是针对HER2的单克隆抗体,已被批准用于治疗HER2过表达的胃癌。
研究表明,特拉斐福联合化疗可以显著改善患者的生存率,为胃癌治疗带来了革命性的突破。
1.2 PD-1/PD-L1抑制剂免疫检查点抑制剂,如帕卢珠单抗(Pembrolizumab)和尼伯替尼(Nivolumab),通过抑制PD-1/PD-L1信号通路,激活免疫系统来攻击肿瘤细胞。
这些药物在晚期胃癌的治疗中显示出卓越的效果,改善了患者的生存期。
1.3 EGFR抑制剂表皮生长因子受体(EGFR)在胃癌中也是一个重要的治疗靶点。
药物西妥昔单抗(Cetuximab)和埃克替尼(Erlotinib)可以通过抑制EGFR的活性来抑制肿瘤的生长。
这些分子靶向药物已被用于一些临床试验,显示出潜在的治疗效果。
1.4 抗血管生成治疗胃癌的生长和扩散与血管生成密切相关。
药物贝伐珠单抗(Bevacizumab)可以抑制肿瘤的血管生成,从而减少肿瘤的营养供应。
这种分子靶向治疗在一些胃癌患者中表现出明显的疗效。
二、分子靶向治疗的前景展望2.1 个体化治疗分子靶向治疗的发展使得医生可以更好地根据患者的肿瘤特征制定个体化治疗方案。
通过基因检测和分子分析,可以确定患者肿瘤的分子特征,从而选择最适合的靶向药物。
这有望提高治疗的针对性,降低不必要的药物毒性。
2.2 药物组合治疗在胃癌治疗中,单一的分子靶向药物往往难以完全控制疾病的进展。
胃癌的分子诊断和靶向治疗进展胃癌是一种常见的恶性肿瘤,其发生和发展涉及多种分子因素。
近年来,随着分子生物学的进展,人们对胃癌的分子诊断和靶向治疗有了更深入的认识。
本文将从胃癌的分子诊断和靶向治疗两个方面进行探讨,并介绍相关的研究进展和应用前景。
一、胃癌的分子诊断进展1. 分子标志物的筛选与应用胃癌的早期诊断对于提高治疗效果至关重要。
目前,许多研究致力于筛选具有高敏感性和特异性的胃癌分子标志物,以帮助早期诊断。
例如,细胞外DNA(cfDNA)中的甲基化标记物在胃癌早期诊断中显示出良好的潜力。
此外,一些循环肿瘤细胞(CTC)和外泌体中的分子标志物也被广泛研究。
这些分子标志物的筛选和应用有望提高胃癌的早期诊断准确性和便利性。
2. 基因组学研究的突破胃癌的基因组学研究为深入了解胃癌的发生机制和分子特征提供了重要依据。
例如,基因组测序和突变谱分析揭示了TP53、PIK3CA等基因的突变在胃癌中的高频率,这为胃癌的分子诊断和靶向治疗提供了重要的靶点。
3. 图像诊断技术的进展随着图像技术的不断更新和改进,胃癌的分子诊断也得到了极大的发展。
如结合超声、核磁共振以及放射性示踪等技术,可以观察到胃癌的生物学特征和代谢活性,从而提高胃癌的分子诊断准确性和灵敏度。
二、胃癌的靶向治疗进展1. 靶向药物的研发与应用基于对胃癌分子特征的深入研究,针对相关分子靶点的靶向药物被开发出来,并在临床实践中取得了一定的效果。
例如,HER2阳性胃癌可以使用Trastuzumab等靶向药物进行治疗,显著提高患者的生存率。
除此之外,EGFR、VEGF等分子靶向药物也在胃癌的治疗中显示出一定的潜力。
2. 免疫治疗的突破近年来,免疫治疗在胃癌的治疗中崭露头角。
通过激活患者自身的免疫系统来对抗癌细胞,免疫治疗已经成为胃癌靶向治疗的重要手段之一。
例如,PD-1和PD-L1抑制剂的应用在胃癌治疗中显示出明显的疗效,为胃癌患者带来了新的希望。
3. 个体化治疗的推进胃癌的个体化治疗已经成为胃癌治疗的重要发展方向之一。
胃癌治疗的最新研究进展前言胃癌是一个全球性的健康挑战。
2020年胃癌新增病例1089103例,死亡768793例,是全球第五大常见癌症和第四大癌症死亡原因。
胃癌的流行病学分布因性别和地理区域而异,男性的发病率是女性的两倍,东亚和东欧的发病率更高。
胃癌通常可以根据两个解剖亚型分类,此外也包括不同的组织学和分子亚型。
晚期胃癌和胃食管交接部癌(GOJC)患者的预后较差,5年相对生存率为6%。
尽管化疗和手术方案有所改善,但这些患者的预后仍然很差。
在晚期胃癌中,只有曲妥珠单抗和一些免疫检查点抑制剂,如nivolumab和pembrolizumab以及化疗,分别在HER2阳性和PD-L 1阳性肿瘤患者中显示出一致和可靠的疗效。
目前,针对胃癌和胃食管癌的内在特征,多种药物正在进行II期和III期临床试验,这些试验涉及靶向药物或免疫疗法,部分已经显示出良好的应用前景,有望改善胃癌患者的预后和生存。
胃癌的分子特征约40%的胃癌在编码受体酪氨酸激酶蛋白(RTK)的基因中有扩增,如EGFR、ERBB2(HER2)、ERBB3、FGFR2、JAK2和MET、KRAS或NRAS、细胞周期介质和VEGFA。
开发中的大多数胃癌II期和III期临床试验都是针对这些分子异常的治疗药物。
2014年,癌症基因组图谱(TCGA)计划确定了四种胃癌亚型:E BV、微卫星不稳定型(MSI)、染色体不稳定型(CIN)和基因组稳定型。
分子亚型与预后相关,MSI和EBV亚型切除胃癌肿瘤的患者术后进展似乎比其他肿瘤亚型患者好,基因组稳定的胃癌患者无复发生存率最差,CIN亚型患者从辅助化疗中获益最多。
在转移性环境中, M SI-H的肿瘤患者对免疫检查点抑制剂(ICI)的治疗有最大反应。
这些分子特征显示了患者间的异质性,这是一系列II期和III 期临床试验失败的主要原因。
此外,高达36%的胃癌表现出空间内异质性,原发性和转移性病变之间存在不一致。
当比较靶向治疗前后同一患者的肿瘤样本时,还显示出时间异质性。
胃癌的分子靶向治疗药物研究进展
刘文婷;曹邦伟
【期刊名称】《中国医院用药评价与分析》
【年(卷),期】2014(000)009
【摘要】胃癌(Gastric cancer,GC)、胃食管连接部恶性肿瘤(Gas-troesophageal junction,GEJ)是世界范围内第二大肿瘤性致死原因。
肿瘤的发生率和分布与地域差异密切相关,远端胃腺癌主要发生于东欧、亚洲和南美,而近端胃癌和胃食管连接部肿瘤多发于西欧和北美。
这是由于远端胃癌的发生与幽门螺旋杆菌感染以及一些营养和经济危险因素相关;相反的,近端胃和胃食管连接部腺癌的发生则与肥胖、反流性食管炎密切相关,致使其在西欧、北美发病率较高[1]。
【总页数】3页(P771-773)
【作者】刘文婷;曹邦伟
【作者单位】首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤科,北京 100050;首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤科,北京 100050
【正文语种】中文
【中图分类】R735.2;R979.1
【相关文献】
1.分子靶向治疗药物在原发性肝癌中的研究进展 [J], 胡秋月;余祖江
2.HER2阳性乳腺癌分子靶向治疗药物临床应用的研究进展 [J], 董科;高海东
3.用于乳腺癌的分子靶向治疗药物研究进展 [J], 周晓芳;张彩霞;方青芳
4.分子靶向治疗药物治疗老年非小细胞肺癌临床研究进展 [J], 周建美;鲁琪;沈喻
5.碘难治性分化型甲状腺癌分子靶向治疗药物研究进展 [J], 马丹妮;赵春雷
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2021胃癌相关基因及靶向治疗的研究进展(全文)据统计,胃癌居全球恶性肿瘤发病率的第五位,死亡率居第三位,在亚洲胃癌死亡率仅次于肺癌。
我国为胃癌高发国家,世界卫生组织统计显示,2018年全球胃癌的发病例数已超103万,我国占44%;总死亡人数逾78万,约一半为中国人。
近年来胃癌的发病率逐年升高,社会负担和卫生经济支出负担也随之加重。
手术结合放化疗是目前治疗胃癌的主要方法,但因胃癌早期症状隐匿,确诊时多处于中晚期,5年生存率仍不足20%。
对化疗药物的普遍耐药也是导致疗效欠佳的主要原因之一。
精准医疗是肿瘤诊断和治疗的一种新模式,已被广泛应用于医学的各个领域。
目前基于基因的靶向治疗应用逐渐增多,致癌、抑癌基因在胃癌的靶向治疗中发挥着重要作用。
现就当前胃癌致癌和抑癌基因的国内外研究现状进行总结,便于进一步探索胃癌的有效靶向治疗方法。
01胃癌中关键致癌基因及其靶向治疗1.1人表皮生长因子受体(HER)-2HER-2定位于17q21,突变率为6.1%~23.0%。
HER-2的表达升高可激活下游信号通路磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(PKB/Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和促分裂原活化的蛋白激酶(MAPK)途径,抑制肿瘤细胞凋亡、促进肿瘤血管再生、增强肿瘤细胞的侵袭力。
临床研究显示,HER-2在发生远处转移、Lauren 分型为肠型以及中高分化的胃腺癌患者中阳性率更高,与患者的年龄、肿瘤大小及位置无关。
HER-2是受体酪氨酸激酶家族的重要成员之一,而酪氨酸激酶抑制剂在胃癌个体化治疗中有重要作用,可能是胃癌靶向治疗中潜力较大的靶向基因之一。
曲妥珠单抗是目前针对HER-2阳性胃癌患者的靶向药物,旨在干扰HER-2调控的信号通路,介导免疫反应,抑制血管生成和肿瘤细胞增殖力。
应用曲妥珠单抗后HER-2表达明显降低,但HER-2阳性细胞不能完全消失,因此不能彻底根除肿瘤。
为提高治疗效果,有学者采用曲妥珠单抗与化疗方案联合的治疗方式,结果显示,曲妥珠单抗与伊立替康+顺铂方案联合可降低糖类抗原125、癌胚抗原和特异性组织多肽抗原的水平;曲妥珠单抗联合多西他赛+替吉奥胶囊方案可降低血清糖类抗原724、糖类抗原199、癌胚抗原的水平;曲妥珠单抗联合奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶方案可明显提高行为状态评分,并增强近期化疗的疗效。
胃癌靶向治疗的研究进展(2020完整版)摘要胃癌在全球的发病率及致死率仍位居前列,针对胃癌的靶向治疗是研究热点,但让患者获益的治疗仍占少数。
目前被批准用于晚期胃癌靶向治疗的药物仅有曲妥珠单抗、雷莫芦单抗、阿帕替尼、帕博丽珠单抗及Nivolumab,且靶向药物的临床应用面临诸多问题。
靶向药物的耐药、患者个体化的药物选择、靶向药物的合理使用等问题仍有待于进一步探究。
本文就胃癌靶向治疗的研究成果及面临的挑战进行综述。
胃癌一直是威胁人类生命的主要恶性肿瘤之一,且基于我国的饮食特点、筛查意识的缺乏等原因,许多胃癌患者在发现时已进展至晚期。
既往以化疗为基础的治疗仅能使晚期胃癌患者的中位生存期(mOS)延长7~11个月[1]。
近年来,从基因水平寻找影响胃癌发生发展及预后的指标并开展靶向治疗,已成为晚期胃癌治疗研究的热点。
目前针对人表皮生长因子受体-2(HER-2)、血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子受体-1(EGFR)、肝细胞生长因子(HGF)/酪氨酸蛋白激酶Met(c-MET)信号通路、免疫检查点等相关通路和靶点的药物和研究较多。
现就近年来胃癌靶向治疗的新突破进行综述。
一、抗HER-2的靶向药物HER-2属于表皮生长因子家族成员,通过激活RAS-RAF-MRK-MAPK通路、PI3K-AKT等通路,最终加速肿瘤细胞增殖、生长及侵袭。
1.曲妥珠单抗(trastuzumab):曲妥珠单抗是一种抗HER-2的单克隆抗体。
ToGA试验证实,曲妥珠单抗联合以顺铂为基础的化疗可以改善晚期胃癌患者mOS约1.2个月,亚组分析显示,患者生存期获益仅限于免疫组化(IHC)"3+"及"2+"及荧光原位杂交技术(FISH)"+"者(IHC"2+"~"3+"或FISH"+"者与IHC"-"~"+"或FISH"-"者比较,mOS 16.0个月比11.8个月)[2]。
2011年美国国家综合癌症网络(NCCN)指南已明确推荐,胃癌患者在确诊时或接受曲妥珠单抗治疗前接受HER-2的检测(图1),对于符合条件的患者,推荐一线使用曲妥珠单抗联合以铂类为基础的化疗。
JFMC45-1102等Ⅱ期临床试验证实,对于既往未使用过抗HER-2治疗的晚期胃癌患者,二线或超二线使用曲妥珠单抗也可获益[3]。
HER-FLOT[4]、NEOHX[3]等临床试验显示,曲妥珠单抗在术前转化治疗及新辅助治疗中也起到了一定的作用。
曲妥珠单抗的主要不良反应包括中性粒细胞减少、厌食、贫血、周围神经病变、腹部绞痛,极少患者出现左心射血分数下降,也有患者出现治疗相关性肺炎或呼吸衰竭。
因此,对于应用曲妥珠单抗的晚期胃癌患者应定期检测血常规、血生化、心脏的射血分数及胸部CT等,若有异常应及时暂停或停止治疗。
曲妥珠单抗可以改善HER-2阳性患者的生存期,且不良反应发生率较低,目前已被批准用于指定患者的一线治疗,但即使是HER-2阳性的患者仍只有50%的患者有效,耐药问题仍待解决。
注:IHC为免疫组化;HER-2为人表皮生长因子受体-2;FISH为荧光原位杂交图1 通过利用IHC和FISH技术筛选适合使用抗HER-2治疗的胃癌患者2.其他抗HER-2的靶向药物:拉帕替尼(lapatinib)是口服的EGFR及HER-2双受体酪氨酸激酶抑制剂。
然而,拉帕替尼一线或二线应用于胃癌的关键性Ⅲ期随机对照研究(TYTAN[5]及LOGIC试验[6])均以失败告终。
可能与这两项试验未对患者的HER-2表达情况进行筛选有关,针对TYTAN试验的亚组分析显示,免疫组化HER-2(3+)的患者使用拉帕替尼获益明显(IHC"3+"与"1~2+"者比较,mOS 14.0个月比7.6个月,P=0.017 6)。
拉帕替尼是否能改善HER-2高表达的胃癌患者的预后,还有待于进一步研究证实。
TDM-1是一种抗体偶联药物,将抗肿瘤药物与西妥昔单抗结合。
但GATSBY试验结果显示,在HER-2过表达的晚期胃癌二线治疗中,TDM-1联合紫杉醇并未延长患者的中位生存期[7]。
该药物的治疗效果还有待进一步试验验证。
二、抗血管生成相关靶向药物VEGF家族通过一系列细胞通路加速肿瘤内新生血管形成,为肿瘤细胞提供充足的血供与营养。
VEGF及血管内皮生长因子受体(VEGFR)在胃癌患者肿瘤组织及血浆中的表达与胃癌的侵袭性、临床分期和预后相关。
目前针对晚期胃癌的抗血管生成靶向药物主要包括单克隆抗体(贝伐珠单抗、雷莫芦单抗等)及酪氨酸激酶抑制剂(阿帕替尼、瑞戈非尼等)。
1.贝伐珠单抗(Bevacizumab):贝伐珠单抗是一种抗VEGF-A单克隆抗体,通过阻断其下游相关信号通路,产生抗肿瘤血管生成,抑制肿瘤细胞生长、增殖及转移的作用。
AVAGAST 的Ⅲ期临床试验证实,贝伐珠单抗联合XP方案(卡培他滨+顺铂)一线用于进展期胃癌,可改善患者的中位无进展生存时间(mPFS)及客观缓解率(ORR),化疗联合贝伐珠单抗组及化疗联合安慰剂组比较,mPFS 为6.7个月比5.3个月,ORR为46%比37%,但未达到主要终点mOS[8]。
亚组分析结果显示,血浆VEGF-A水平高的患者和/或神经纤毛蛋白-1(neuropilin-1)水平低的患者应用贝伐珠单抗后生存期获益更明显。
与贝伐珠单抗有关的不良反应包括胃肠穿孔、伤口愈合不良、出血、高血压危象、肾病综合征、充血性心力衰竭等,不良反应可以耐受。
但由于Ⅲ期临床试验结果不尽如人意,贝伐珠单抗未被批准用于临床。
2.雷莫芦单抗(Remizumab):雷莫芦单抗是一种抗VEGFR-2的单克隆抗体,可以通过与VEGFR-2胞外结构域特异性结合,达到抑制肿瘤新生血管形成的效果。
REGARD Ⅲ期临床试验结果显示,对于一线化疗后进展的晚期胃癌患者,二线应用雷莫芦单抗治疗后,患者的mOS延长(5.2个月比3.8个月,P=0.047)[9]。
RAINBOW Ⅲ期试验将一线化疗后进展的晚期胃癌患者随机分为两组,雷莫芦单抗联合化疗组的mOS较对照组(安慰剂联合化疗)延长2.2个月(mOS 9.6个月比7.4个月,P=0.016 9)[10]。
雷莫芦单抗常见的不良反应包括疲劳、胃肠道症状、高血压、骨髓抑制、蛋白尿、出血等,罕见的不良反应为动脉栓塞和腹水,不良反应发生率低于5%。
目前美国食品药品监督管理局(FDA)已批准雷莫芦单抗用于晚期胃癌的二线治疗,然而其参与胃癌一线治疗的疗效仍缺乏试验证据。
3.其他针对VEGF或VEGFR的酪氨酸激酶抑制剂(TKI):阿帕替尼(Apatinib)主要通过与VEGFR-2结合,抑制肿瘤血管生成,同时也可通过选择性抑制RET、c-Kit、c-Src等受体酪氨酸激酶的活性发挥抗肿瘤作用。
一项将阿帕替尼单药用于二线化疗失败后的晚期胃癌患者的Ⅱ期临床试验显示,阿帕替尼单药可改善之前接受过≥2种化疗方案治疗但最终失败的晚期胃癌患者的生存期[11],Ⅲ期临床试验也得到了同样的结果[12]。
阿帕替尼的主要不良反应为手足综合征、高血压、蛋白尿,但安全性可控。
基于上述临床试验的结果,2014年我国自主研制的小分子靶向药物甲磺酸阿帕替尼片获得批准上市,用于晚期胃癌或胃-食管结合部癌患者的三线及三线以上治疗。
瑞戈非尼(VEGFR-2、PDGFR-β、FGFR-1和c-Kit多靶点TKI)、阿西替尼(靶向VEGFR 1~3、PDGFR的TKI)、替拉替尼(靶向VEGFR 2~3的TKI)等抗血管生成的靶向药物,在临床前试验或Ⅰ/Ⅱ期临床试验中被证实对晚期胃癌有一定的作用,但仍需进一步的临床试验及相关证据来证明其安全性及有效性。
三、抗EGFR的靶向药物EGFR在胃癌中的过表达率达50%~63%,其表达程度与肿瘤侵袭性呈正相关,与分化程度及生存时间呈负相关,即EGFR高表达则胃癌患者预后差,提示EGFR可能是胃癌治疗的一个靶点。
但目前抗EGFR的靶向药物的相关临床试验均未得到满意的结果。
西妥昔单抗为EGFR的单克隆抗体,通过竞争性结合阻断EGFR下游酪氨酸激酶磷酸化及细胞内信号转导途径,抑制肿瘤增殖,诱导肿瘤细胞凋亡。
但是Ⅲ期EXPEND临床试验中,西妥昔单抗联合XP化疗并未改善晚期胃癌患者的无进展生存时间、mOS及ORR[13]。
帕尼单抗可通过竞争性结合EGFR,阻止其与表皮生长因子或转化生长因子α结合,从而阻断肿瘤细胞的生长。
但是,帕尼单抗联合化疗用于晚期胃癌治疗的Ⅲ期临床试验大多以失败而告终。
REAL-3及AGITG ATTAX3 Ⅲ期临床试验提示帕尼单抗不能提高患者的生存率,反而会增加不良反应的发生率,主要不良反应包括皮疹、腹泻、血栓栓塞等[14,15]。
帕尼单抗在晚期胃癌患者中的临床试验及药物开发逐渐被停止。
厄洛替尼及吉非替尼都是EGFR的TKI,可通过抑制EGFR高表达细胞中EGFR的自磷酸化,从而达到抗肿瘤的作用。
但目前仅有体外或早期临床试验证实其可以降低肿瘤组织内EGFR的磷酸化水平,抑制肿瘤细胞增殖。
在晚期胃癌患者中使用的有效性及安全性还有待进一步临床试验证实。
四、HGF/c-MET信号通路的靶向药物HGF/c-MET信号通路与肿瘤细胞的迁移、侵袭及肿瘤内血管形成密切相关。
在胃癌患者中约有10%~15%的患者存在c-MET蛋白编码基因MET 的扩增,其中约30%的患者MET高表达,且MET的表达程度与患者预后呈负相关。
但目前针对该通路的靶向药物的相关Ⅲ期临床试验结果均不尽如人意。
利妥木单抗(Rilotumumab)是HGF的人源化单克隆抗体,在Ⅱ期临床试验中,利妥木单抗联合化疗能明显改善MET高表达晚期胃癌患者的预后(利妥木单抗联合化疗组与安慰剂联合化疗组比较,mOS:11.1个月比5.7个月,P=0.012)[16]。
但RILOMET-1及RILOMET-2的Ⅲ期临床试验均因利妥木单抗联合组死亡率过高、安全性较差被提前终止[17,18]。
Onartuzumab为c-MET的单克隆抗体,在体外实验中可以通过阻止HGF 与MET的结合发挥抗肿瘤作用,但Ⅲ期MetGastric试验显示,Onartuzumab联合FOLFOX6一线治疗HER-2阴性但MET阳性的胃癌患者未能改善其生存期,仅c-MET IHC 2+~3+的患者mOS提高了1.3个月,但差异无统计学意义[19]。
因此,Onartuzumab未被批准用于临床,对于c-MET高表达患者应用Onartuzumab是否有效,还需扩大样本量后进一步证实。
克唑替尼(Crizotinib)是间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)和MET的双重TKI,目前已在非小细胞肺癌中被验证有效。