晚期胃癌的靶向治疗进展

近年来，越来越多的实体肿瘤进入靶向治疗时代，胃癌在分子靶向治疗方而也取得一些进展，尤其是今年ＡＳＣＯ会议上报道的ＴｏＧＡ试验，为晚期胃癌的靶向治疗掀开了新的篇章。

晚期胃癌的靶向治疗进展口南京八一医院肿瘤内科寻琛综述王琳审校胃癌是全球常见的恶性肿瘤，发病率居第四，死亡率居第二。

尤其在哑洲国家如日本、韩国和我国十分常见，我国每年新发现胃癌患者达４０多万，占世界总发病人数的４２％。

胃癌早期诊断困难，以我国上海市为例，Ⅲ／Ⅳ期患者占全部胃癌患者总数的６０％以上。

晚期胃癌疗效不佳，目前全球尚缺乏标准治疗。

而近年来，越来越多的实体肿瘤进入靶向治疗时代，胃癌在分子靶向治疗方面也取得一些进展，尤其是今年ＡＳｃｏ会议上报道的ＴｏＧＡ试验，为晚期胃癌的靶向治疗掀开了新的篇章。

本文就２００９年报道的关于晚期胃癌靶向治疗的进展进行综述。

抗ＨＥＲ２单抗曲妥珠单抗（ｔｒａｓｔｒｕｚｕｍｂ，Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）是以ＨＥＲ２为靶点的人源化单克隆抗体。

ＨＥＲ２基冈的过表达常见于乳腺癌、卵巢癌及胃癌等，与肿瘤的侵袭、转移、化疗耐药及预后不良有明显的相关性。

已有多项ＩＩ期小样本临床研究证实了曲妥珠单抗在晚期胃癌中的疗效。

今年ＡＳＣＯ会议上报道的ＴｏＧＡ试验（ＶａｎＣｕｔｓｅｍＥ，ＫａｎｇＹ，ＣｈｕｎｇＨ，ｅｔａ１．２００９）是迄今为止第一个证明靶向治疗能延长晚期胃癌生存时间的全球大型ＩⅡ期试验，它是一项随机对照、开放性国际多中一Ｇ＇ＩＩｌ期研究。

包括亚洲（日本、韩国和中国）、澳洲、欧洲和美洲在内的２４个国家的１３０家医院共３８０７例患者纳入该项试验，经检测有８１０例（２２．１％）为ＨＥＲ２阳性［免疫组化（ＩＨｃ）３＋和（或）荧光原位杂交（ＦＩＳＨ）＋］，其中符合入组标准的５９４例患者按１：１的比例被随机分为两组：Ｆｃ组，ＯＰ５－氟尿嘧啶（５－ＦＵ）或卡培他滨（Ｃａｐ）＋顺铂（ＰＤＤ），２９０例；ＦＣ＋Ｔ组，ａＰＳ－ＦＵ或Ｃａｐ＋ＰＤＤ＋Ｔ（曲妥珠单抗），２９４例。

胃癌的分子靶向治疗进展和前景展望胃癌，作为一种常见的恶性肿瘤，一直以来都备受人们关注。

传统的治疗方式，如手术、放疗和化疗，虽然在一定程度上可以控制疾病的进展，但其疗效往往有限，且伴随着一系列不良的副作用。

随着生物医学领域的不断发展，分子靶向治疗崭露头角，为胃癌的治疗带来了新的希望。

本文将探讨胃癌的分子靶向治疗进展，并展望其前景。

一、胃癌的分子靶向治疗1.1 HER2靶向治疗胃癌中的HER2过表达已被广泛研究，HER2是一种重要的治疗靶点。

药物特拉斐福（Trastuzumab）是针对HER2的单克隆抗体，已被批准用于治疗HER2过表达的胃癌。

研究表明，特拉斐福联合化疗可以显著改善患者的生存率，为胃癌治疗带来了革命性的突破。

1.2 PD-1/PD-L1抑制剂免疫检查点抑制剂，如帕卢珠单抗（Pembrolizumab）和尼伯替尼（Nivolumab），通过抑制PD-1/PD-L1信号通路，激活免疫系统来攻击肿瘤细胞。

这些药物在晚期胃癌的治疗中显示出卓越的效果，改善了患者的生存期。

1.3 EGFR抑制剂表皮生长因子受体（EGFR）在胃癌中也是一个重要的治疗靶点。

药物西妥昔单抗（Cetuximab）和埃克替尼（Erlotinib）可以通过抑制EGFR的活性来抑制肿瘤的生长。

这些分子靶向药物已被用于一些临床试验，显示出潜在的治疗效果。

1.4 抗血管生成治疗胃癌的生长和扩散与血管生成密切相关。

药物贝伐珠单抗（Bevacizumab）可以抑制肿瘤的血管生成，从而减少肿瘤的营养供应。

这种分子靶向治疗在一些胃癌患者中表现出明显的疗效。

二、分子靶向治疗的前景展望2.1 个体化治疗分子靶向治疗的发展使得医生可以更好地根据患者的肿瘤特征制定个体化治疗方案。

通过基因检测和分子分析，可以确定患者肿瘤的分子特征，从而选择最适合的靶向药物。

这有望提高治疗的针对性，降低不必要的药物毒性。

2.2 药物组合治疗在胃癌治疗中，单一的分子靶向药物往往难以完全控制疾病的进展。

胃癌治疗的最新研究进展前言胃癌是一个全球性的健康挑战。

2020年胃癌新增病例1089103例，死亡768793例，是全球第五大常见癌症和第四大癌症死亡原因。

胃癌的流行病学分布因性别和地理区域而异，男性的发病率是女性的两倍，东亚和东欧的发病率更高。

胃癌通常可以根据两个解剖亚型分类，此外也包括不同的组织学和分子亚型。

晚期胃癌和胃食管交接部癌（GOJC）患者的预后较差，5年相对生存率为6%。

尽管化疗和手术方案有所改善，但这些患者的预后仍然很差。

在晚期胃癌中，只有曲妥珠单抗和一些免疫检查点抑制剂，如nivolumab和pembrolizumab以及化疗，分别在HER2阳性和PD-L 1阳性肿瘤患者中显示出一致和可靠的疗效。

目前，针对胃癌和胃食管癌的内在特征，多种药物正在进行II期和III期临床试验，这些试验涉及靶向药物或免疫疗法，部分已经显示出良好的应用前景，有望改善胃癌患者的预后和生存。

胃癌的分子特征约40%的胃癌在编码受体酪氨酸激酶蛋白（RTK）的基因中有扩增，如EGFR、ERBB2（HER2）、ERBB3、FGFR2、JAK2和MET、KRAS或NRAS、细胞周期介质和VEGFA。

开发中的大多数胃癌II期和III期临床试验都是针对这些分子异常的治疗药物。

2014年，癌症基因组图谱（TCGA）计划确定了四种胃癌亚型：E BV、微卫星不稳定型（MSI）、染色体不稳定型（CIN）和基因组稳定型。

分子亚型与预后相关，MSI和EBV亚型切除胃癌肿瘤的患者术后进展似乎比其他肿瘤亚型患者好，基因组稳定的胃癌患者无复发生存率最差，CIN亚型患者从辅助化疗中获益最多。

在转移性环境中， M SI-H的肿瘤患者对免疫检查点抑制剂（ICI）的治疗有最大反应。

这些分子特征显示了患者间的异质性，这是一系列II期和III 期临床试验失败的主要原因。

此外，高达36%的胃癌表现出空间内异质性，原发性和转移性病变之间存在不一致。

当比较靶向治疗前后同一患者的肿瘤样本时，还显示出时间异质性。

胃癌靶向治疗的研究进展胃癌一直是威胁人类生命的主要恶性肿瘤之一，且基于我国的饮食特点、筛查意识的缺乏等原因，许多胃癌患者在发现时已进展至晚期。

既往以化疗为基础的治疗仅能使晚期胃癌患者的中位生存期（mOS）延长7~11个月。

近年来，从基因水平寻找影响胃癌发生发展及预后的指标并开展靶向治疗，已成为晚期胃癌治疗研究的热点。

目前针对人表皮生长因子受体-2（HER-2）、血管内皮生长因子（VEGF）、表皮生长因子受体-1（EGFR）、肝细胞生长因子（HGF）/酪氨酸蛋白激酶Met（c-MET）信号通路、免疫检查点等相关通路和靶点的药物和研究较多。

现就近年来胃癌靶向治疗的新突破进行综述。

1抗HER-2的靶向药物HER-2属于表皮生长因子家族成员，通过激活RAS-RAF-MRK-MAPK通路、PI3K-AKT等通路，最终加速肿瘤细胞增殖、生长及侵袭。

1．曲妥珠单抗（trastuzumab）：曲妥珠单抗是一种抗HER-2的单克隆抗体。

ToGA试验证实，曲妥珠单抗联合以顺铂为基础的化疗可以改善晚期胃癌患者mOS约1.2个月，亚组分析显示，患者生存期获益仅限于免疫组化（IHC）'3+'及'2+'及荧光原位杂交技术（FISH）'+'者（IHC'2+'~'3+'或FISH'+'者与IHC'-'~'+'或FISH'-'者比较，mOS 16.0个月比11.8个月）。

2011年美国国家综合癌症网络（NCCN）指南已明确推荐，胃癌患者在确诊时或接受曲妥珠单抗治疗前接受HER-2的检测（图1），对于符合条件的患者，推荐一线使用曲妥珠单抗联合以铂类为基础的化疗。

JFMC45-1102等Ⅱ期临床试验证实，对于既往未使用过抗HER-2治疗的晚期胃癌患者，二线或超二线使用曲妥珠单抗也可获益。

HER-FLOT、NEOHX等临床试验显示，曲妥珠单抗在术前转化治疗及新辅助治疗中也起到了一定的作用。

胃癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着人们的健康和生命。

在我国，胃癌的发病率和死亡率一直位居癌症前列。

随着医学技术的不断发展，胃癌晚期治疗方案也在不断更新和优化。

本文将介绍胃癌晚期在国外的一些治疗方案，以供参考。

一、手术治疗1. 新辅助化疗新辅助化疗是指在手术前给予化疗，以缩小肿瘤体积，提高手术切除率。

对于部分胃癌晚期患者，新辅助化疗可以提高手术切除率，改善预后。

国外在新辅助化疗方面积累了丰富的经验，化疗方案和药物选择较为成熟。

2. 手术切除对于可切除的胃癌晚期患者，手术切除仍然是治疗的主要手段。

国外在胃癌手术方面技术精湛，手术方式多样，如根治性胃切除术、扩大根治性胃切除术等。

手术切除可以去除肿瘤组织，降低肿瘤负荷，提高患者生存率。

3. 术后辅助化疗术后辅助化疗是指在手术后给予化疗，以消灭残余肿瘤细胞，降低复发风险。

国外在术后辅助化疗方面也有丰富的经验，化疗方案和药物选择较为合理。

二、化疗治疗1. 单药化疗单药化疗是指使用单一化疗药物进行治疗。

国外常用的单药化疗药物有5-氟尿嘧啶（5-FU）、奥沙利铂、替加氟等。

单药化疗适用于部分胃癌晚期患者，对于化疗药物敏感的患者，单药化疗可取得一定的疗效。

2. 联合化疗联合化疗是指使用两种或两种以上的化疗药物进行治疗。

国外常用的联合化疗方案有5-FU+奥沙利铂、5-FU+替加氟等。

联合化疗可以提高化疗疗效，降低肿瘤负荷，改善患者预后。

3. 靶向治疗靶向治疗是指针对肿瘤细胞特异性的信号通路或分子进行治疗。

国外在靶向治疗方面取得了显著成果，如针对EGFR（表皮生长因子受体）的吉非替尼、针对VEGF（血管内皮生长因子）的贝伐珠单抗等。

靶向治疗可以降低化疗副作用，提高患者生活质量。

三、免疫治疗免疫治疗是指通过激活或增强机体免疫系统来治疗肿瘤。

国外在免疫治疗方面取得了突破性进展，如PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂等。

免疫治疗适用于部分胃癌晚期患者，可以提高患者生存率。