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OH
N
150~156.C
N
O
OH, H2SO4 105~108.C
O O
OH ,HCl O
N
O
. HCl N
18
[理化性质]
1、常温下在空气中稳定，容易吸潮，应密 闭保存，片剂吸潮后易变黄。
2、与碳酸钠溶液作用，析出游离碱油状物，干 燥后成黄色固体，mp. 30－31℃
3、水解性 （酯）,酸催化下易水解,在pH 4 时最稳定，短时间煮沸不致破坏
6
阿片的作用
阿片是著名的毒品，吸入体内后可刺激大脑皮层产 生欣快感及视、听、触等幻觉 。用药后极短时间， 可产生“毒瘾”
大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整个神经 系统抑制，引起呼吸衰竭而死亡
7
阿片成分
▪ 吗啡 10 %
N
• 可待因 0.5 %
N
HO
O
OH
O
O
O
• 蒂巴因 0.2 %
O
O
N
O O
C C3H7
OH
HO
O
OCH3
HO
HO
O
O
二氢依托啡
纳络酮
二氢依托啡,在动 物实验镇痛效力为吗啡1000-1万倍, 在人体中的效力为吗啡的200倍。注射剂10μg, 舌下 片20μg, 用于癌症的镇痛。还用于海洛因成瘾的脱瘾 的治疗。
我国由中国军事医学科学院药物研究所研制的一类新 药。
将吗啡结构中17位甲基改为丙烯基,6位羟基该为酮基, 得到阿片受体的拮抗剂纳络酮，是阿片类药物中毒的解 毒剂。
克而危及生命
3
镇痛药
▪ 对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛 减轻或消除的药物
–不影响意识 –不干扰神经冲动的传导 –不影响触觉及听觉等
4
镇痛药分类
一、生物碱类 二、半合成镇痛药 三、合成镇痛药
5
一、生物碱类
阿片(鸦片）是最早用于镇痛的中药,是从罂粟果分泌 出来的浆汁经加工而成的黑色膏状物,含有25种生物碱。 阿片是由希腊文Opium ---浆汁
▪ Methyl-4-phenyl-4-piperidine- carboxylic acid ethyl ester hydrochloride
17
[合成]
O
NH2
HO
30.C HO
SOCl2, C6H6
Cl
N
63~67.C
Cl
N . HCl
N NaNH2 / ref . N
H2O, H2SO4
9
吗啡 Morphine
[理化性质]
1、酸碱性
1
3 HO
17
10
16 N 9
11
8
15
12
14
13
7
4 O 5 6 OH
. HCl . 3H2O
▪叔氮原子呈碱性， pKa (HB+) 8.0 能与酸生 成稳定的盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等， 临床上常用盐酸盐
▪3位酚羟基显弱酸性，pKa 9.9，可与NaOH及Ca(OH)2溶液 成盐溶解，但不与NH4OH成盐溶解
22
镇痛药的构效关系：
吗啡和合成镇痛药有以下共同结构特点：
1、 分子中具有一个平坦的芳环结构。
2、有一个碱性中心，能在生理pH下大部分电离为
阳离子, 碱性中心和平坦结构在同平面。
3、有哌啶或类似哌啶的空间结构，而烃基部分在立体
构型中，应突出的平面的前方。
CH 3 N
CH2CH=C(CH 3)2 N
11
[作用]
▪ Morphine作用于阿片受体而发挥镇痛、 镇咳和镇静作用，用于抑制剧烈疼痛， 麻醉前给药。
12
二、半合成类镇痛药
吗啡是有效的镇痛剂,到现在仍用于临床,但这个 药有个致命的缺点,就是成瘾性很大,并有抑制呼 吸中枢的副作用。 因此,长期以来,寻找结构简单,无成瘾性的镇痛药 一直是药物化学家的目标。
10
2.还原性：含酚及氮杂环,易被氧化,氧化生成伪吗 啡(双吗啡)、N-氧化吗啡及甲胺。
3、脱水重排反应：在盐酸或磷酸中加热，脱水及重排 生成阿扑吗啡。
4、颜色反应 ◆ 遇甲醛硫酸试液，显紫堇色（Marquis反应）。 ◆ 被铁氰化钾试液氧化成伪吗啡，而铁氰化钾被还原为
亚铁氰化钾，再与三氯化铁反应生成普鲁士蓝，与可 待因相区别。（可待因无此反应） ◆ 与中性三氯化铁试液反应呈蓝色。
第五节 镇 痛 药 Analgesics
1
产生疼痛意义
▪ 疼痛是作用于身体的伤害性刺激,在脑内 的反映
▪ 疼痛是保护性警觉机能。疼痛反映有助 于诊断疾病.
▪ 一般癌症患者癌变部位疼痛反应弱，耽 误了及时治疗，当有疼痛反映而就诊时， 癌细胞已转移，到了中晚期。
2
疼痛的危害
▪ 剧烈疼痛使病人感觉痛苦，特别是癌症。 ▪ 引起血压降低，呼吸衰竭，甚至导致休
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盐酸纳洛酮
HO
▪ Naloxone Hydrochloride
N OH
O
O
[用途] 是纯吗啡拮抗剂, 是研究阿片受体的重要工具药
物，用作为麻醉药过量的解毒剂
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三、合成镇痛药 N
O
盐酸哌替啶 （哌啶类）
O
▪ Pethidine H和命名]
▪ 1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐
CH 2COOH
[作用] 镇痛活性为吗啡的100倍，亦有成瘾性，作用时 间短，用于癌症的镇痛和辅助麻醉。
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盐酸美沙酮
Methadone hydrochloride
N . HCl O
[化学名] 6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮盐酸盐
[作用]为阿片受体激动剂，镇痛效果比Morphine、 哌替啶强，适用于各种剧烈疼痛，还具有 显著的镇咳作用。
13
吗啡的结构修饰
CH3 N
CH3 N
保护羟基: R
HO
R'
O
OH
RO
O
OR'
-CH3
-H 可待因： 镇痛作用弱,成瘾性小,但
具有较强的镇咳作用。
-COCH3
-COCH3 海洛因：镇痛作用较强,1889年曾用 于镇痛药来使用，但毒性 大5-10倍,成瘾性严重, 是 著名的毒品。
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CH3
N
N
CH3
4、鉴别反应：
与三硝基苯酚,生成黄色三硝基苯酚哌替啶沉淀。
与硫酸甲醛试液显橙红色。
19
[临床作用]
本品为阿片受体激动剂，用于各种剧烈疼痛的止痛， 镇痛活性仅为Morphine的1/10 ，但成瘾性亦弱，不良反 应少。
20
枸橼酸芬太尼(哌啶类） Fentanyl
O
N N
H
CH 2COOH HO C COOH
O
O
O
• 罂粟碱 1.0 %
O N
O O
O
吗啡 Morpheus----梦神，因吸食后,出现梦幻般的感觉。
8
由阿片到吗啡发展
从阿片中提 取分离得到 纯品 Morphine
确定分子式为 C17H19NO3
N
HO
O
OH
证明绝对构型
阐明 化学结构
1804
1847
1900 1927 1952 1968
全合成成功
