瑞戈非尼对伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的晚期胃肠道间质瘤的疗和安全性(GRID)

瑞戈非尼（Stivarga）
【规格】
40mg/片
【适应症】
用于不能通过手术切除以及使用其它已上市药物治疗无效的晚期胃肠道间质瘤(GIST)患者治疗。

【禁忌症】
对本品有严重超敏反应者禁用。

【用法用量】
160mg口服。

每天1次每28天疗程，与食物服用。

【不良反应】
最常见不良反应(≥30%)是乏力/疲乏、减低食欲和食物摄入量、手足皮肤反应(HFSR)、腹泻、口腔粘膜炎、体重减轻、感染、高血压和发音困难。

【注意事项】
1.出血：对严重或威胁生命出血永久终止用药。

2.皮肤学毒性：减低或终止Stivarga取决于皮肤学毒性的严重程度和持久性。

3.高血压：对严重或不能控制的高血压暂时或永久终止Stivarga。

4.心脏缺血和梗死：拒给Stivarga对新或急性心脏缺血/梗死和只有急性缺血事件解决后恢复。

5.可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)：终止Stivarga。

6.胃肠道穿孔或瘘管：终止Stivarga。

7.伤口愈合并发症：术前停止Stivarga，在伤口裂开患者中终止。

8.胚胎胎儿毒性：可能致胎儿危害，劝告妇女对胎儿潜在风险。

野生型胃肠道间质瘤的诊疗进展杨明磊;姚定康【摘要】胃肠道间质瘤(GIST)是最常见的消化道间叶组织来源肿瘤,约10％的患者不伴有KIT和PDGFRA基因突变,称为野生型GIST.根据发病机制,可分为琥珀酸脱氢酶(SDH)缺陷型、BRAF基因突变型和1型神经纤维瘤病(NF1)基因型等不同亚型,另有约半数患者的发病机制尚不明确.野生型GIST的临床特征、病理表现和疾病治疗均具有一定特殊性.本文就野生型G I S T的分子基础、发病机制和临床诊疗进展作一综述.【期刊名称】《胃肠病学》【年(卷),期】2018(023)008【总页数】4页(P494-497)【关键词】胃肠道间质肿瘤;诊断;治疗关键词【作者】杨明磊;姚定康【作者单位】海军军医大学上海长征医院内科教研室 200003;海军军医大学上海长征医院内科教研室 200003【正文语种】中文胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor, GIST)是消化道常见的间叶组织来源肿瘤，起源于胃肠道Cajal间质细胞，流行病学资料显示其年发病率约为2/10万，全消化道均可发病，胃部高发，其次为小肠、结直肠、食管等部位[1]。

80%～90%的GIST患者可发生酪氨酸激酶受体KIT或血小板源性生长因子受体α(platelet derived growth factor receptor alpha, PDGFRA)基因突变，与肿瘤的发生、发展相关，而酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)可通过抑制相关信号通路，对GIST起治疗作用[2]。

10%～15%的GIST患者KIT和PDGFRA突变阴性，称为野生型GIST。

全基因组分析发现，野生型GIST基因组突变频率较低，约75%的患者未见染色体失衡现象；突变型GIST中肿瘤抑制因子RTN1、DAAM1和DACT1表达下降，但在野生型GIST中不明显，提示野生型与突变型GIST的肿瘤发生机制可能并不相同[3]。

伊马替尼治疗晚期胃肠间质瘤的疗效及不良反应分析项晓军;张凌;陈俊;熊建萍【期刊名称】《实用肿瘤杂志》【年(卷),期】2013(28)5【摘要】目的评价靶向药物伊马替尼治疗晚期(不可切除或复发转移)胃肠间质瘤(GIST)患者的临床疗效及不良反应。

方法回顾性分析2006年3月-2012年2月接受伊马替尼一线治疗的晚期GIST患者30例,分析疗效并统计不良反应。

结果 30例患者起始剂量400 mg/d起,获得完全缓解1例(3.3%),部分缓解17例(56.7%),疾病稳定10例(33.3%),疾病进展2例(6.7%)。

中位PFS为32.5月,中位OS为58.2月。

绝大多数患者不良反应为1～2级,主要表现为水肿(80.0%)、贫血(56.7%)、恶心(43.3%)、腹泻(30.0%)及乏力(26.7%)。

3级不良反应为粒细胞减少(6.7%)和贫血(3.3%),无4级不良反应发生。

结论伊马替尼一线治疗晚期GIST疗效好,患者对于400 mg/d的治疗剂量耐受良好。

【总页数】3页(P529-531)【关键词】胃肠肿瘤;伊马替尼;治疗应用;基因;回顾性研究【作者】项晓军;张凌;陈俊;熊建萍【作者单位】南昌大学附属第一医院肿瘤科【正文语种】中文【中图分类】R735.2;R735.3【相关文献】1.伊马替尼治疗晚期胃肠间质瘤的疗效分析及不良反应 [J], 张信华;吴晖;马晋平;陈斯乐;蔡世荣;何裕隆;詹文华2.伊马替尼治疗晚期胃肠间质瘤的临床疗效及预后分析 [J], 彭光勇;王亚旭;唐云昊;Bahadur MA3.伊马替尼耐药后,GIST病人的治疗选择瑞戈非尼对伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的晚期胃肠道间质瘤的疗效和安全性(GRID):一项国际、多中心、随机、安慰剂对照、Ⅲ期试验解读 [J], 赵宏4.伊马替尼耐药后，GIST病人的治疗选择瑞戈非尼对伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的晚期胃肠道间质瘤的疗效和安全性（GRID）：一项国际、多中心、随机、安慰剂对照、Ⅲ期试验解读 [J], 赵宏;5.甲磺酸伊马替尼治疗中晚期高危胃肠间质瘤的疗效和安全性分析 [J], 张蕾因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

胃肠道间质瘤靶向治疗的耐药机制及治疗策略胃肠道间质瘤（GISTs）是消化道最常见的间叶源性肿瘤。

目前，甲磺酸伊马替尼等是作为治疗GISTs有效的小分子靶向药物，但临床中仍有部分患者存在原发性或继发性耐药。

GISTs的耐药现象主要是由于不同的基因突变类型所决定的。

所以在临床工作中，应根据患者耐药的基因类型及其肿瘤具体情况，施行个体化治疗，这样不仅可以提高治疗效果，而且能够提高患者的生存质量。

标签：胃肠间质瘤；靶向治疗；耐药；治疗策略胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GISTs）是消化道最常见的间叶源性肿瘤。

其对于传统的放疗和化疗并不敏感。

临床上，伊马替尼（imatinib）作为治疗不可切除或进展的GISTs的一线用药，是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI），有关研究发现，服用伊马替尼不仅能有效延长患者总体生存期，而且能够改善疾病的预后[1，2]。

近些年来，关于伊马替尼耐药问题已逐渐得到专家们的重视。

在GISTs治疗过程中，伊马替尼主要是通过特异性抑制PDGFR、ABL、KIT等酪氨酸激酶的活性，从而抑制间质瘤肿瘤细胞的增殖和分化。

1 GISTs耐药1.1 原发性耐药首次治疗后保持病情稳定或者无法达到有效的结果，约15%～20%的患者在3～6个月出现肿瘤进展[3]。

有学者研究发现，约11%的GIST 患者在TKI治疗过程中出现原发性耐药[4]。

野生型GIST、kit第9外显子及PDGFRA第18外显子D842V的突变易导致GISTs原发性耐药的发生[5，6]。

伊马替尼早期耐药常由kit第11外显子557-558缺失突变导致[7]。

1.2继发性耐药首次治疗有效或病情稳定并且2年内出现肿瘤进展，常与二次基因突变再次激活有关，常发生于40%～50%的患者[8]。

目前，普遍认为kit 基因的继发突变是导致胃肠道间质瘤患者继发耐药主要因素。

关于二次突变的机制主要是由于kit基因的第13、14、17、18外显子上某些位点的基因突变，致使kit基因受体空间构象发生变化，隐藏了伊马替尼的结合靶点，从而导致GISTs 患者对伊马替尼药物的敏感性下降[9]。

瑞戈非尼合理用药要点
通用名:瑞戈非尼片
制剂与规格:片剂:40mg
适应证:
1.既往接受过甲苯磺酸索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者。

2.既往接受过甲磺酸伊马替尼及苹果酸舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性胃肠道间质瘤患者。

3.既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌（CRC）患者。

合理用药要点:
1.用药前无需进行基因检测。

2.药品说明书推荐剂量为160mg口服，每日一次用药3周停药1周。

基于个人的安全及耐受性考虑，可能需要中断或降低剂量，也可以考虑采用80~120mg起始剂量逐渐递增。

3.亚洲人群最常见不良反应为手足皮肤反应、肝功能异常（高胆红素血症、ALT升高、AST升高）和高血压，同时还要注意疼痛、乏力、腹泻、食欲下降及进食减少等不良反应；最严重的不良反应为重度肝损伤、出血及胃肠道穿孔及感染；有血栓、栓塞病史者应审慎使用。

4.对瑞戈非尼任一活性物质或辅料有超敏反应的患者禁用。

5.与CYP3A4活性的强抑制剂（如克拉霉素、葡萄柚汁、伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、泰利霉素和伏立康唑），强UGT1A9抑制剂（如甲灭酸、二氟尼柳和尼氟酸），强CYP3A4诱导剂（利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和贯叶连翘），需尽量避免同时使用。

《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南》2020版要点解析近期, 由中国临床肿瘤学会（CSCO）组织编撰的2020版《CSCO胃肠间质瘤诊疗治疗》（以下简称《指南》）正式公布。

这是CSCO针对胃肠间质瘤（GIST）这个小瘤种首次推出的指南。

先前, 中国GIST临床诊疗遵循的主要是由CSCO编写的《中国胃肠间质瘤诊断治疗共识》（以下简称《共识》）, 最近一版的共识于2017年发布。

与《共识》相比, 《指南》的推荐等级更高, 更具权威性；内容格式由文字变为表格, 使用上也更为便捷；而且《指南》依据证据级别进行推荐, 更具说服力。

《指南》内容涵盖病理、影像、手术、药物、随访全流程。

病理免疫组化检测原发部位为胃的经典型GIST患者免疫组化检测项目除了CD117、DOG-1和Ki67, 还Ⅰ级推荐常规增加SDHB标记, 因为SDH缺陷型GIST绝大部分发生在胃。

与先前的临床实践相比, 这是一个比较重要的更新。

SDHB缺陷型GIST具有独特的特征: 大多发生于胃, 对伊马替尼不敏感, 惰性发展, 发生淋巴结转移的比例较高。

GIST生物学行为决定了治疗方式。

分子诊断适应人群对于拟行靶向治疗的患者或发生继发性耐药的患者, 分子检测的推荐级别最高, 是Ⅰ级推荐；对于低危GIST Ⅱ级推荐进行分子检测, 对于小GIST和微小GIST Ⅲ级推荐进行分子检测。

如一代测序检测为野生型GIST, 可行NGS（Ⅱ级推荐）, 因为一代测序常规只检测6个位点, 而KIT和PDGFRA的突变位点有44个, NGS可以覆盖全部44个位点, 且一代测序的深度不如NGS, NGS可能能够检测到一些突变频率比较低的突变。

将野生型GIST进行精准分类已成为必然。

外科治疗外科治疗总体原则尽可能做到R0切除, 保证无瘤原则, 避免肿瘤破裂。

小GIST（最大径≤2cm）的处理原则小GIST总体上预后较好, 小部分仍可能具有不良生物学行为, 不良生物学行为包括临床表现与内镜表现两个方面。

核准日期：2017年3月22日 修改日期：2017年12月5日瑞戈非尼片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。

【药品名称】通用名称：瑞戈非尼片 商品名称：Stivarga® 拜万戈® 英文名称：Regorafenib Tablets 汉语拼音：Ruigefeini Pian【成份】主要成份：瑞戈非尼化学名称：4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺一水合物化学结构式：分子式：C 21H 15ClF 4N 4O 3•H 2O 分子量：500.83 【性状】本品为浅粉色椭圆形薄膜衣片。

【适应症】1. 适用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗, 以及既往接受过或不适合接受抗VEGF 治疗、 抗EGFR 治疗（RAS 野生型）的转移性结直肠癌（mCRC ）患者。

2. 既往接受过甲磺酸伊马替尼及苹果酸舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性的胃肠道间质瘤（GIST ）患者。

3. 既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC ）患者。

【规格】警告：肝脏毒性•在临床研究中发生了严重的、有时是致命性的肝脏毒性; •在治疗前及治疗中进行肝功能监测；•在使用瑞戈非尼片治疗中，可根据肝功检测或肝细胞坏死所表现出来的肝脏毒性的严重程度和持续性，暂停后降低剂量或停药。

40mg【用法用量】瑞戈非尼应由在抗癌治疗给药方面有经验的医生开具。

推荐剂量推荐剂量为160mg（4片，每片含40mg 瑞戈非尼），每日一次，于每一疗程的前21天口服，28天为一疗程。

服用方法瑞戈非尼片应在每天同一时间，在低脂早餐（脂肪含量30%）后随水整片吞服。

患者不得在同一天服用两剂药物以弥补（前一天）漏服的剂量。

如果服用瑞戈非尼后出现呕吐，同一天内患者不得再次服药。

治疗时间应持续治疗直至患者不能临床受益或出现不可耐受的毒性反应。

剂量调整及特殊使用说明基于个人的安全性及耐受性考虑，可能需要中断给药或降低剂量。

胃肠道间质瘤药物与手术治疗的进展严速;费代良;张伟忠【期刊名称】《浙江临床医学》【年(卷),期】2018(020)012【总页数】3页(P2062-2064)【作者】严速;费代良;张伟忠【作者单位】316000 浙江大学舟山医院;316000 浙江大学舟山医院;316000 浙江大学舟山医院【正文语种】中文随着放射影像、免疫组化、内镜技术、手术技巧等的发展，对胃肠道间质瘤（GISTs）的认识也逐渐加深。

其是一种起源于消化道间质细胞Cajal细胞的胃肠道间叶组织的非典型分化肿瘤，与原癌基因c-kit、PDGFRα突变密切相关，免疫组化中常以CD117、CD34等标记物阳性为代表。

目前治疗上，以外科手术切除为首选，内镜辅助下切除、酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼（TKIs）等药物的使用为辅。

本文从GISTs的病理特点、外科手术治疗、内镜辅助诊疗、药物化疗等方面研究进展做一综述。

1 流行病学特点GISTs为胃肠道中最常见的间叶组织来源肿瘤，有研究提示约占全部胃肠道肿瘤的1%～3%，其发病率为1.4～1.96/100000［1］。

发病人群男女性别之间无明显差异，发病年龄平均63岁，大多数年龄50～80岁［2］。

大多数的GISTs都是无家族聚集情况的散发病例，其中约有5%与遗传基因的突变相关，比如I型神经性纤维瘤病和Carney-Stratakis综合征。

GISTs可发生于胃肠道的任何部位，以胃和小肠最多见，在消化道内，GISTs通常位于胃（51%）、小肠（36%）、直-乙交接处（12%）、食道（≤1%）［3］，还可以发生于胃肠外部位如大网膜、小肠结肠系膜、后腹膜等处。

在罕见的情况下，GIST可以表现为手臂或腹壁等部位的外周性软组织肿瘤的转移瘤［4］。

2 病理学特点GISTs被认为起源于Cajal的间质细胞或其前体干细胞，仅依靠光学显微镜难以分辨出与其他间充质肿瘤的差别，免疫组化的应用对于GISTs的分辨至关重要。

瑞戈非尼中文说明书瑞戈非尼中文说明书警告：肝毒性·在既往临床研究中报道有严重甚至致命的肝毒性[见警告和注意事项（5.1）]·治疗前和治疗过程中需要监测肝功能[见警告和注意事项（5.1）] ·当肝功能监测发现肝酶升高或肝细胞坏死时，应中止治疗，根据肝功能损失的严重程度和持续时间评估后续是否需要减量或停止拜万戈治疗[见剂量和用法（2.2）]1 适应症和用法1.1 结直肠癌拜万戈获批用于治疗既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR 治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者。

1.2 胃肠间质瘤拜万戈获批用于治疗既往接受过甲磺酸伊马替尼及苹果酸舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性的胃肠间质瘤患者。

1.3 肝癌拜万戈获批用于治疗既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞肝癌。

2 用法和用量2.1 推荐剂量推荐服用拜万戈的剂量为160mg（4x40mg），口服，1日1次，28天为1个周期，每个周期的第1-21天服药。

持续治疗直至患者出现疾病进展或不可耐受的毒性反应。

在每天同一时间段服药拜万戈。

在低脂饮食（热量低于600卡路里，脂肪含量<30%）后服用[见临床药理学（12.3）]，以温开水送服。

若前1天漏服，第2天无需补服前1天的药量。

2.2 剂量调整如果需要调整剂量，每次减量40mg（1片）；推荐的拜万戈每日最低剂量为80mg。

出现以下情况时需中止拜万戈治疗：· 再次出现2度的手足皮肤反应（HFSR）[手足综合症（PPES）]或调整剂量后一周内HFSR无缓解；3度的HFSR需要停药至少7天· 有症状的2度高血压· 3-4度的任意不良反应· 任意级别的感染加重出现以下情况时拜万戈需减量至120mg：· 首次出现2度HRSF，无论时间长短· 除感染以为的其他3-4度不良反应恢复后· 3度的天冬氨酸转氨酶（AST）／丙氨酸转氨酶（ALT）升高，仅当潜在获益超过肝脏毒性的风险时才考虑继续原来的用药剂量出现以下情况时拜万戈需减量至80mg：· 在120mg剂量时，再次出现2度HFSR· 在120mg剂量时，任意3-4度不良反应恢复后（肝脏毒性或感染除外）出现以下情况时需终止拜万戈治疗：· 不能耐受80mg剂量· AST或ALT升高超过正常上限（ULN）的20倍· AST或ALT升高超过ULN的3倍且同时伴有胆红素超过ULN2倍· 在减量至120mg剂量时，再次出现AST或ALT升高超过ULN 的5倍· 任意的4度不良反应；仅当潜在获益超过风险时才考虑继续用药3 剂型和优势瑞戈非尼为40mg，淡红色，椭圆形，薄膜包衣片剂，药片两侧分别印有‘BAYER’和‘40’。

为什么胃肠道间质瘤患者在术前必须停用分子靶向药物？晋城博润微创外科医院来告诉你。

对胃肠道间质瘤很多患者来讲，因为有些患者是术前先口服靶向药物的，我们说他肿瘤比较大，有些患者要服药使肿瘤缩小，这个时候是需要提前把药物终止的。

因为很多药物吃药期间会造成一些胃肠道的水肿，做完手术之后有可能会增加局部的这种我们叫吻合口瘘的风险。

所以说一般的情况来讲，如果术前服药的患者，建议至少术前要停药一周再接受相关的手术，这样能降低手术并发症的风险。

胃肠道间质瘤的患者服用分子靶向药物，出现耐药怎么办？Q：靶向药物，它其实是遏制肿瘤的生长，但并不能杀死它，可能产生耐药性，是不是如果出现了这些耐药性，我们就没有别的方法去治疗胃肠道间质瘤了呢？其实你说的这个是挺关键的，我们管靶向药物叫抑制剂，抑制剂的话，有的时候就是这样，它能够抑制肿瘤细胞的生长，甚至在一定程度上杀灭很多肿瘤细胞，但是很难通过它把肿瘤细胞杀灭到零，这是比较困难的，但是那些残留的细胞里面，在你长期的抑制情况之下，自身就会出现变化，原先的基因被抑制住了，它会出现一些新的基因突变，逃脱你这个药物的抑制，这就是我们刚才说的耐药了。

耐药的话，我们说现在有两个方法：一个是我们说由后面的舒尼替尼，由有后面的瑞格菲尼克服前面的药物耐药，现在基本来规定就是所有的推荐意见都是，一线治疗就是选择伊马替尼，我们所谓一线治疗，就刚一开始治疗的时候，先用伊马替尼，伊马替尼没效之后，换用舒尼替尼，舒尼替尼没效之后换用瑞格菲尼，基本是123这么排列下来；还有一种情况是，有一些患者是，比如说做完手术了，在吃药期间，又长出新病灶来，这个时候我们就可以采用二次手术的方式，把这个耐药病灶给它切除掉，这也是一种方式，就是在我们药物治疗不太好，或者说病变比较孤立的情况下，比较单一，比较孤立情况下，依旧可以采用手术切除耐药的病灶。

但是对于耐药的病灶的缓解，今后的长期治疗还是有一点，我们得需要知道，病人为什么会耐药了，它的耐药机制是什么，我们才能找到更加有针对性的药物，针对它的耐药机制去选择不同的药物做治疗，所以这个也是在做药物研发以及做一些科学研究方面最重要的地方，我们在不停地探索肿瘤的耐药机制。

【药物名】Regorafenib【商品名】Stivarga【通用名】瑞格非尼【初次获批时间】2012年【类别】小分子抑制剂【靶点】VEGFR【分子结构】分子式：C21H15ClF4N4O3•H2O分子量为：500.83【生产公司】拜耳医疗保健制药有限公司【适应症】 Stivarga 是一种激酶抑制剂适用于既往曾用基于氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康化疗方案(抗VEGF疗法)以及如果是KRAS野生型(抗EGFR 疗法)的转移结肠直肠癌(CRC)患者的治疗。

Stivarga还可以用于治疗曾接受甲磺酸伊马替尼和苹果酸舒尼替治疗的局部晚期、不可移除的或转移性胃肠道间质瘤患者的治疗。

【剂量和药物管理】推荐剂量： 28天为一个周期，每个周期的前21天，每天一次性口服160毫克Regorafenib。

持续治疗直到出现疾病进展或不可耐受的药物毒性。

每天的同一时间服药，用药前用低脂餐（热量少于60卡路里，脂肪少于30%）。

不要再同一天服用两剂Stivarga。

剂量调整：出现以下情况，中断用药：出现2级的手足皮肤反应，且反复发作，即使减少用药量也无法在7天内缓解。

若出现3级的手足皮肤反应，至少停药7天；出现症状的2级高血压；3级或4级副反应。

将剂量减少到120毫克： 2级的手足皮肤反应首次复发；3级或4级副反应缓解后；3级天冬氨酸转氨酶（AST）/丙氨酸转氨酶(ALT)升高，且用药获益大于潜在风险。

将剂量减少到80毫克： 120毫克剂量时，2级的手足皮肤反应复发；120毫克时，3级或4级副反应恢复后；永久停药：无法耐受80毫克剂量；AST或ALT超过20倍的正常上限值；AST或ALT超过3倍的正常上限值，伴随着胆红素超过2倍的正常上限值；剂量减少到120毫克后，AST或ALT超过5倍的正常上限值；任何4级不良反应。

【剂型和规格】40毫克、淡粉色、椭圆形、有薄膜包衣，两边分别写有“BAYER”和‘40’。

【禁忌症】无。

【警告和注意事项】（1）出血：对严重或威胁生命出血永久终止Stivarga。

伊马替尼治疗胃肠道间质瘤的理想用药时间付冲;韩真【摘要】胃肠道间质瘤(GIST)是一种消化道间叶源性肿瘤,无特异性的临床表现,随着诊断技术的提高,近年来有增长的趋势;伊马替尼在胃肠道间质瘤的术后辅助治疗中已取得瞩目的效果,然而术后辅助治疗的时间仍未达成共识;本文就近几年来伊马替尼辅助用药时间的进展作一综述.【期刊名称】《医学理论与实践》【年(卷),期】2018(031)004【总页数】3页(P494-496)【关键词】GIST;伊马替尼;预后【作者】付冲;韩真【作者单位】皖南医学院第一附属医院消化内科 ,安徽省芜湖市 241000;皖南医学院第一附属医院消化内科 ,安徽省芜湖市 241000【正文语种】中文【中图分类】R730.7胃肠道间质瘤(Gastrointestinal stromal tumor，GIST)是起源于胃肠道Cajal间质细胞的肿瘤，由Mazur和Clark在1983年利用电镜和免疫组织化学等方法进行观察而提出；由于存在恶性潜能，均主张以外科手术或内镜治疗等手段进行切除；在辅助治疗这一概念提出之前，胃肠道间质瘤在术后的复发率达到50%，高危患者术后复发中位时间为术后2年[1]；而且对于转移性或不可切除的胃肠道间质瘤的患者来说，因为其对化疗药物高度耐药，所以并没有有效的治疗方法；自2001年第1例已有肿瘤转移的患者运用伊马替尼治疗取得明显效果以来[2]，伊马替尼现已被各大指南推荐作为一线辅助用药将完全化疗抵抗的患者的平均生存期延长至5年以上，可是困扰着临床医生的问题是伊马替尼术后辅助治疗的理想用药时间是多久，虽然有一些临床三期实验研究了伊马替尼辅助治疗，但是并没有明确的证据证实理想的治疗时间；尽管终生服用伊马替尼会带来费用及生活质量等问题，但是多数临床医生仍建议终生服药，本文将就这一问题作一综述。

1 长时间辅助治疗与生存获益目前的一般共识是低危患者单纯手术就可以治愈，仅推荐高危患者作为辅助治疗的适应人群[3～5];全球首例前瞻性多中心临床试验证实服用伊马替尼3年的无复发生存率明显高于治疗时间为1年的患者[6]，2012年，美国食品和药物管理局(FDA)业已批准GIST的伊马替尼辅助治疗时间延长至3年；我国最新的胃肠道间质瘤指南也指出对于有中高危复发风险的胃肠道间质瘤患者的生物靶向治疗推荐时间为3年[7]；美国医学协会(American Medical Association)的JAMA肿瘤学杂志(JAMA Oncology)的一项随机试验随访了来自于全球24个医疗中心的400位具有GIST复发高风险并进行辅助性伊马替尼治疗的患者[8]，按照1∶1的比例分为服药36个月组和服药12个月组，随访时间为5年，研究发现服药36个月小组中的患者的无复发存活时间时间更长(5年无复发生存率为65.6%VS 47.9%)。

一、胃肠间质瘤的发病机制GIST的发生与KIT和PDGFRA基因突变密切相关。

KIT和PDGFRA是两个重要的酪氨酸激酶受体，其突变会导致肿瘤细胞无限增殖。

因此，针对KIT和PDGFRA的小分子抑制剂成为GIST治疗的重要靶点。

二、胃肠间质瘤新药治疗方案1. 手术治疗对于可切除的GIST，手术切除是首选治疗方法。

手术方式包括肿瘤完整切除、周围正常组织清除和淋巴结清扫。

对于不可切除的GIST，手术主要用于减轻症状和延长生存期。

2. 分子靶向药物治疗（1）KIT抑制剂①伊马替尼（Imatinib）：伊马替尼是第一个用于治疗GIST的靶向药物，通过抑制KIT激酶活性，抑制肿瘤细胞增殖。

对于KIT外显子11突变阳性的GIST，伊马替尼的总缓解率（ORR）约为60%，中位无进展生存期（mPFS）约为11个月。

②舒尼替尼（Sunitinib）：舒尼替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制KIT、PDGFRA和VEGFR等激酶。

对于伊马替尼无效或耐药的GIST，舒尼替尼的总缓解率约为30%，中位无进展生存期约为7个月。

③瑞戈非尼（Regorafenib）：瑞戈非尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制KIT、PDGFRA、VEGFR、TIE-2、FGFR等激酶。

对于伊马替尼、舒尼替尼无效或耐药的GIST，瑞戈非尼的总缓解率约为10%，中位无进展生存期约为3个月。

（2）PDGFRA抑制剂①安维汀（Sorafenib）：安维汀是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制KIT、PDGFRA等激酶。

对于PDGFRA突变阳性的GIST，安维汀的总缓解率约为15%，中位无进展生存期约为4个月。

②尼罗替尼（Nilotinib）：尼罗替尼是一种针对KIT和PDGFRA激酶的小分子抑制剂。

对于伊马替尼无效或耐药的GIST，尼罗替尼的总缓解率约为30%，中位无进展生存期约为6个月。

3. 免疫治疗免疫治疗是近年来兴起的一种新型治疗方法。

PD-1/PD-L1抑制剂是一种针对免疫检查点抑制剂的药物，可解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制。

Stivarga瑞戈非尼使用说明书2013 年 2 月 25日，美国食品药品管理局（FDA ）批准 Stivarga(regorafenib，瑞格菲尼 )新适应症，用于不能通过手术切除以及使用其它已上市药物治疗无效的晚期胃肠道间质瘤 (GIST) 患者治疗。

临床试验数据Stivarga 是一种多激酶抑制剂，可以阻断几种促进肿瘤生长的酶。

Stivarga新适应症的安全性和有效性通过一项199名胃肠道间质瘤患者参与的临床试验得到评价，该199名患者的胃肠道间质瘤不能通过手术切除，并且使用格列卫或索坦治疗后病情仍有进展。

试验中，患者被随机配给Stivarga或安慰剂。

同时所有患者也接受最佳的支持治疗，包括对副作用及癌症症状的管理治疗。

试验研究中，患者要等到癌症进展或者副作用无法接受时开始使用Stivarga或安慰剂。

结果显示，接受Stivarga治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者相比，肿瘤增长平均延期 3.9个月。

试验中，使用安慰剂的患者在其癌症进展后获得了转换成Stivarga治疗的机会。

处方重点资料【适应症】Stivarga是一种激酶抑制剂，适用于不能通过手术切除以及使用其它已上市药物治疗无效的晚期胃肠道间质瘤(GIST) 患者治疗。

【规格】40mg，28片/盒。

【用法用量】(1)推荐剂量： 160mg 口服。

每天 1 次每 28 天疗程的头 21 天。

(2)与食物服用 Stivarga( 一种低脂肪早餐 )。

【如何购买】美国是医药分开的国家，销售，必须凭美国医生（电子医疗平台实现远程的病历交互，药房全部实行严格的处方药与非处方药分类管理。

对处方药的/ 纸质）处方。

如今国内患者可以依托科技，通过好医友国际由美国医生根据患者病情开具电子处方，以正规渠道在好医友美国药房购买到处方药。

【不良反应】最常见不良反应( ≥30%)是乏力 / 疲乏、减低食欲和食物摄入量、手足皮肤反应(HFSR)、腹泻、口腔粘膜炎、体重减轻、感染、高血压和发音困难。