伊马替尼耐药，居然是基因“突变”惹的祸？

慢粒治疗九个月指标慢粒治疗九个月指标慢粒（chronic myeloid leukemia，简称CML）是一种由于染色体易位（Philadelphia染色体）而引起的骨髓恶性肿瘤。

治疗慢粒的一种主要方法是采用靶向治疗药物，其中最常用的是伊马替尼（imatinib）。

对于慢粒患者来说，确定治疗的有效性非常重要。

通常，医生会通过观察患者的一系列指标来评估慢粒治疗九个月后的效果。

以下是一些常见的慢粒治疗九个月指标：1. 白细胞计数（white blood cell count）：白细胞计数是衡量慢粒治疗有效性的重要指标之一。

在开始治疗时，患者往往会有异常高的白细胞计数。

通常情况下，九个月后，白细胞计数应该回到正常范围。

2. 质粒：质粒检测是判断伊马替尼治疗的重要依据之一。

质粒是一种与Philadelphia染色体相关的基因产物。

九个月后，常规质粒检测应显示患者质粒的消失或大幅减少。

3. 骨髓活检（bone marrow biopsy）：九个月后，医生可能会要求患者进行骨髓活检以评估治疗的效果。

骨髓活检可以检测到骨髓中存在的白细胞和幼稚细胞的百分比。

正常情况下，慢粒患者的骨髓中应该没有幼稚细胞存在。

4. 突变检测（mutation testing）：有些慢粒患者在治疗过程中可能会出现伊马替尼耐药突变的情况。

在治疗九个月后，医生可能会建议进行突变检测以确定治疗是否仍然有效。

除了上述指标之外，对于慢粒患者来说，药物的耐受性也是一个重要的评估指标。

伊马替尼常见的副作用包括恶心、呕吐、水肿等，并且某些患者可能会发展出药物耐药性。

个人观点和理解：九个月指标的评估是确定慢粒治疗有效性的重要手段。

通过这些指标的观察和评估，医生可以了解患者的治疗进展，并根据需要进行调整。

在九个月后，如果患者的白细胞计数回到正常范围，质粒减少或消失，骨髓中没有幼稚细胞存在，以及没有出现耐药突变，通常可以认为治疗是有效的。

然而，慢粒治疗是一个长期的过程，需要患者和医生的共同努力。

网络出版时间：２０２３－０８－２８０９：２５：３４　网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｌｉｎｋ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｕｒｌｉｄ／３４．１０８６．ｒ．２０２３０８２５．１００２．００６酪氨酸激酶抑制剂引起的肝损伤机制研究进展刘慧慧，魏静瑶，张丽珍，冯进伟，刘瑞娟，田　鑫（郑州大学第一附属医院药学部，河南郑州　４５００５２）收稿日期：２０２２－０３－１７，修回日期：２０２２－０６－２１基金项目：国家自然科学基金资助项目（Ｎｏ８１９０３７２０）作者简介：刘慧慧（１９９８－），女，硕士生，研究方向：药理学，Ｅ ｍａｉｌ：ｌｈｈ１８５３８２７７７８１＠１６３．ｃｏｍ；刘瑞娟（１９８８－），女，博士，副主任药师，研究方向：临床药理学，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｆｃｃｌｉｕｒｊ＠ｚｚｕ．ｅｄｕ．ｃｎ；田　鑫（１９７５－），女，博士，教授，博士生导师，研究方向：药理学，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｔｉａｎｘ＠ｚｚｕ．ｅｄｕ．ｃｎｄｏｉ：１０．１２３６０／ＣＰＢ２０２２０３０５２文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２３）０９－１６１３－０５中国图书分类号：Ｒ ０５；Ｒ３４５ ５７；Ｒ５７５；Ｒ９７７ ３摘要：酪氨酸激酶抑制剂（ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＴＫＩｓ）为一类靶向抑癌基因相关受体酪氨酸激酶的小分子化合物，通过阻断下游的信号通路发挥抗癌作用。

ＴＫＩｓ广泛用于癌症的治疗，对于部分肿瘤显示出较传统化疗药物更好的疗效。

然而，ＴＫＩｓ引起的药物性肝损伤是其在临床应用中面临的难题之一。

笔者通过查阅国内外相关文献，对ＴＫＩｓ的分类、临床应用及其引起肝损伤的机制等进行综述，以期为阐明ＴＫＩｓ肝损伤的机制和寻找有效的防治手段提供一定的参考。

关键词：酪氨酸激酶；酪氨酸激酶抑制剂；药物性肝损伤；靶向药物；机制；靶点开放科学（资源服务）标识码（ＯＳＩＤ）： 酪氨酸激酶（ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｓ，ＴＫｓ）对于肿瘤细胞的信号转导、细胞增殖、转移和凋亡发挥着重要作用［１］，以ＴＫｓ作为靶点进行相关药物研发是当前抗肿瘤药物研究的热点。

胃肠道间质瘤伊马替尼继发耐药治疗的研究进展郑佳;俞清翔;王莉;王邦茂【摘要】The use of tyrosine kinase inhibitor imatinib in treatment of gastrointestinal stromal tumors(GISTs)has achieved a dramatic therapeutic efficacy. However,secondary imatinib resistance emerged as a clinical problem needs to be solved urgently. The underlying mechanisms of GISTs secondary resistance to imatinib may be related with secondary mutations of KIT/ PDGFRA genes,loss of PTEN gene and induction of cellular quiescence. This resulted in the adoption of new therapeutic strategies such as novel tyrosine kinase inhibitors,combined use of imatinib with downstream signaling inhibitors,KIT/ PDGFRA independent targeted inhibitors such as KIT chaperone inhibitors and aurora kinase inhibitors,as well as inducing apoptosis in quiescent GIST cells. In this article,the above-mentioned issues were summarized.%酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼在胃肠道间质瘤（GISTs）的治疗中已取得令人瞩目的疗效，然而伊马替尼继发耐药的出现成为亟待解决的临床难题。

胃肠道间质瘤靶向治疗的耐药机制及治疗策略胃肠道间质瘤（GISTs）是消化道最常见的间叶源性肿瘤。

目前，甲磺酸伊马替尼等是作为治疗GISTs有效的小分子靶向药物，但临床中仍有部分患者存在原发性或继发性耐药。

GISTs的耐药现象主要是由于不同的基因突变类型所决定的。

所以在临床工作中，应根据患者耐药的基因类型及其肿瘤具体情况，施行个体化治疗，这样不仅可以提高治疗效果，而且能够提高患者的生存质量。

标签：胃肠间质瘤；靶向治疗；耐药；治疗策略胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GISTs）是消化道最常见的间叶源性肿瘤。

其对于传统的放疗和化疗并不敏感。

临床上，伊马替尼（imatinib）作为治疗不可切除或进展的GISTs的一线用药，是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI），有关研究发现，服用伊马替尼不仅能有效延长患者总体生存期，而且能够改善疾病的预后[1，2]。

近些年来，关于伊马替尼耐药问题已逐渐得到专家们的重视。

在GISTs治疗过程中，伊马替尼主要是通过特异性抑制PDGFR、ABL、KIT等酪氨酸激酶的活性，从而抑制间质瘤肿瘤细胞的增殖和分化。

1 GISTs耐药1.1 原发性耐药首次治疗后保持病情稳定或者无法达到有效的结果，约15%～20%的患者在3～6个月出现肿瘤进展[3]。

有学者研究发现，约11%的GIST 患者在TKI治疗过程中出现原发性耐药[4]。

野生型GIST、kit第9外显子及PDGFRA第18外显子D842V的突变易导致GISTs原发性耐药的发生[5，6]。

伊马替尼早期耐药常由kit第11外显子557-558缺失突变导致[7]。

1.2继发性耐药首次治疗有效或病情稳定并且2年内出现肿瘤进展，常与二次基因突变再次激活有关，常发生于40%～50%的患者[8]。

目前，普遍认为kit 基因的继发突变是导致胃肠道间质瘤患者继发耐药主要因素。

关于二次突变的机制主要是由于kit基因的第13、14、17、18外显子上某些位点的基因突变，致使kit基因受体空间构象发生变化，隐藏了伊马替尼的结合靶点，从而导致GISTs 患者对伊马替尼药物的敏感性下降[9]。

121CH INA FO REIGN MEDIC AL TRE ATMENT 中外医疗药物与临床1 作用机制(1)伊马替尼是苯氨嘧啶的衍生物,属于新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂。

慢性粒细胞性白血病患者95%左右均有第9号染色体和第22号染色体,长臂的异位被称为phl染色体,实际上是一段原癌基因。

9号染色体的原癌基因abl异位到22号染色体的一段为断裂点,成篌区(bcr)的癌基因上。

2种基因重组在一起,产生融合蛋白p-210,定位于细胞膜,与正常的abl蛋白p-150相比,p-210为具有较高酪氨酸激酶活性的致癌蛋白,从而刺激白细胞增殖,导致白血病的形成。

而且这一改变早于血液和骨髓的癌变,所以phl染色体已经是慢性粒细胞性白血病诊断和治疗的重要指标[1]。

(2)伊马替尼在体内外均可强烈抑制abl酪氨酸激酶的活性,特异性地抑制V-abl的表达和bcr-abl细胞的增殖。

所以伊马替尼不是广谱抗肿瘤药。

而是选择性地抑制bcr-abl阳性克隆的特异酪氨酸激酶抑制剂。

它可以抑制血小板衍化生长因子(PDGF)和干细胞因子(stem cell factor,SCF)受体的酪氨酸激酶。

并能抑制PDGF 和SCF介导的生化反应。

但是它不影响其他刺激因子如表皮生长因子等的信号传导。

2 临床应用2.1 在白血病方面(1)伊马替尼在临床应用中,对于慢性髓系白血病VEGF(vascular endothelial growth factor)表达有一定影响,VEGF作为最重要的血管形成促进因子,在白血病发生、发展和预后等方面起着重要作伊马替尼的作用机制及临床应用周春颜(大连医科大学附属第一医院 辽宁大连 116011)【摘要】伊马替尼是治疗慢性粒细胞白血病(CML)的一线用药,但近年来发现伊马替尼治疗胃肠道间质瘤(GIST)有明确效果,2002年伊马替尼被美国食品药品管理局(FDA)批准为GIST治疗药物。

【关键词】伊马替尼 胃肠道间质肿瘤 酪氨酸酶抑制剂【中图分类号】R 739.41【文献标识码】A 【文章编号】1674-0742(2011)10(a)-0121-02Imatinib’s Mechanism of Action and Clinical ApplicationsZHOU ChunyanThe First Affiliated Hospital of Da lian Medical University,Liaoning 116011,China【Abstract】Imatinib is the first line durg for treatment chronic myeloid leukemia(CML),but,Imatinib was found that treat gastrointestinal stromal tumors(GIST) was a definite effect in recent years.In 2002,Imatinib was approved for GIST’ S therapeutic durg by U.S.Food and Durg Administration(FDA).【Key Words】Imatinib;Gastrointestinal Stromal tumor;Tyrosinase inhibitor 表1 散发性GIST的c-KIT与PDGFRα基因突变情况和对伊马替尼治疗的反应情况基因 外显子 频率(%) 常见突变类型(密码子位点) 备注 缺失-插入550-561点突变:557,59,560,576预后不良,但对伊马替尼反应好c-K I T 11 20～60内部串联重复:570位以后碱基有重复(3'端)9 10～15 重叠插入:501-502 危险度低,对伊马替尼反应一般 13 <5 点突变:64217 <1 点突变:820点突变:842PD G F R α182～3缺失-替代:842-847 除842突变(D 842V )对伊马替尼耐药外,其余对伊马替尼敏感 点突变:561 缺失-插入:560-571 12约1插入:582-586 对伊马替尼反应好14<0.5点突变:659对伊马替尼反应好 . All Rights Reserved.中外医疗 CH IN A F OR EI G N ME DI C AL T R EA TM EN T 药物与临床用。

慢性粒细胞白血病发病机制及治疗进展慢性粒细胞白血病（CML）存在特征性的遗传学异常，靶向作用于Bcr—Abl 融合基因编码的P210蛋白的酪氨酸激酶抑制剂，使得CML的治疗发生了革命性进展。

作为第一代酪氨酸激酶抑制剂，伊马替尼明显地改善CML患者的疗效及预后，然而逐渐出现的耐药使其疗效受到了影响。

随着对耐药机制的深入研究，认为Bcr—Abl激酶区基因点突变是引起伊马替尼耐药的重要原因，对此研发了第二代酪氨酸激酶抑制剂尼洛替尼及达沙替尼。

尼洛替尼及达沙替尼较伊马替尼对P210融合蛋白具有更强的亲和力和抑制性，能够使各阶段CML耐药患者获得更好的缓解，并能使大部分患者获得长期的生存，但对T315I突变无效。

处于临床试验中的第三代特异性分子抑制剂，如Bosutinib、Ponatinib等，能够逆转T315I所致的耐药，且能作用于Aurora激酶、SFK、LYN及SRC等其他分子靶点，有望解决更多的耐药难题。

[Abstract] The chronic myeloid leukemia （CML）is characterized by a cytogenetic abnormality. The inhibitors of protein tyrosine kinase which targeting the protein P210 encoded by Bcr—Abl fusion protein have made a revolutionary progress in the treatment of CML. As the first—generation of tyrosine kinase inhibitors （TKIs），imatinib obviously improves the therapeutic efficacy and the prognosis of patients with CML. However，the gradual occurrence of resistance to imatinib limits its efficacy. With the advances in the understanding of molecular mechanisms of resistance，we consider that Bcr—Abl kinase domain mutations have been extensively implicated in the pathogenesis of imatinib resistance. The limitations of imatinib have inspired the development of second—generation TKIs nilotinib and dasatinib. Compared to imatinib，nilotinib and dasatinib have stronger affinity and efficacy on P210 fusion protein，and make patients in each phase who resistant to imatinb achieving better response. Long—term survival is a reality for majority of patients，with the exception of those with the T315I mutation. The third—generation clinical candidates which targeting Aurora kinase，SFK，L YN and SRC，such as bosutinib and ponatinib，are effective salvage for patients with T315I mutation，and are expected to overcome the effect of resistance.[Key words] Chronic myeloid leukemia；Pathogenesis；Resistance；Treatment 慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）是一种起源于多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性疾病，占所有白血病的15%～20%，全世界年发病率（1.0～1.5）/10万，临床上分慢性期（chronic phase，CP）、加速期（accelerated phase，AP）和急变期（blastic phase，BP或blast crisis，BC）[1]。

江淮十校2024届高三第二次联考生物学试题2023.11考生注意：1．本试卷满分100分，考试时间75分钟。

2．考生作答时，请将答案答在答题卡上。

必须在题号所指示的答题区域作答，超出答题区域书．．．．．．．写的答案无效，在试题卷、草稿纸上答题无效．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．。

第I卷（选择题共48分）一、选择题：本题共16小题，每小题3分，共48分。

每小题只有一个选项符合题目要求。

1．下列关于元素和化合物的叙述，错误的是A．DNA和ATP中的氮元素都存在于碱基中B．碳链是淀粉、脂肪、蛋白质等有机物的基本骨架C．只含C、H、O的物质可能同时具有催化和运输物质的功能D．磷脂存在于所有细胞中，与固醇、脂肪的组成元素不完全相同2．下图是自然界中处于不同分类地位的4种生物，下列说法正确的是A．IV和Ⅱ在结构上的主要区别是IV没有叶绿体B．Ⅱ和Ⅲ都是植物细胞，其中Ⅲ一定是低等植物细胞C．细胞器②是线粒体，其中含有的DNA与蛋白质结合形成染色质D．①②③④等细胞器膜，与核膜、细胞膜共同构成了细胞的生物膜系统3．细胞膜上存在多种蛋白质参与细胞的物质运输，下列说法正确的是A．加入蛋白质变性剂会提高转运蛋白跨膜运输物质的速率B．水分子借助细胞膜上水通道蛋白的运输方式属于主动运输C．Na+借助通道蛋白进入细胞时，需要消耗细胞内化学反应释放的能量D．载体蛋白磷酸化伴随能量的转移，其空间结构和活性也发生改变4．将黑藻细胞破碎，分离出叶绿体和线粒体。

将叶绿体和线粒体分别加入甲、乙两支试管中，甲中盛有适宜浓度的NaHCO3溶液，乙中盛有适宜浓度的丙酮酸溶液，两只试管处于充足光照且其他条件适宜的环境中，两支试管内都会产生气泡。

下列说法错误的是A．用高倍显微镜可观察到黑藻细胞内叶绿体及细胞质的流动B．从黑藻细胞中分离出叶绿体和线粒体的常用方法是差速离心法C．若实验在黑暗且其他条件相同的环境中进行，两只试管中均无气泡产生D．甲中的气泡产生于光合作用的光反应阶段，乙中气泡可使溴麝香草酚蓝溶液由蓝变绿再变黄5．外界因素影响植物光合作用速率。

达沙替尼治疗伊马替尼耐药的急变期慢性粒细胞白血病1例报道谭大为;郑方;童晓丽;赵静;詹云;孙志强【期刊名称】《重庆医学》【年(卷),期】2015(000)035【总页数】2页(P5039-5040)【作者】谭大为;郑方;童晓丽;赵静;詹云;孙志强【作者单位】贵阳医学院附属白云医院血液科 550004; 贵阳医学院附属医院血液科 550001;贵阳医学院附属白云医院血液科 550004; 贵阳医学院附属医院血液科550001;贵阳医学院附属白云医院血液科 550004;贵阳医学院附属白云医院血液科550004;贵阳医学院附属白云医院血液科 550004;贵阳医学院附属白云医院血液科550004; 贵阳医学院附属医院血液科 550001【正文语种】中文【中图分类】R557大多数慢性粒细胞白血病(CML)患者的自然病程是起病于慢性期，其后病情逐步进展进入加速期，继之发生急性变，但约有20%～25%的患者可由慢性期直接进入急变期。

伊马替尼作为第1代酪氨酸激酶抑制剂治疗新诊断CML慢性期患者，显著延长了CML慢性期患者的生存期。

但由于不能耐受的毒副反应(20%～25%)以及伊马替尼耐药(20%)，40%～45%的患者不得不终止治疗，7%～8%的患者疾病进展至加速期或急变期。

本文报道1例确诊CML慢性期患者伊马替尼治疗过程中发生急变经达沙替尼治疗后缓解，并对相关文献进行复习。

患者，男，56岁，因“反复牙龈出血2+周，发现血细胞异常2 d”于2013年4月入院。

查体：全身浅表淋巴结(-)，胸骨无压痛，心肺(-)，肝脾肋下未扪及。

血常规：WBC 48.63×109/L，Hb 108.00×109/L，PLT 2.05×109/L，嗜酸性粒细胞绝对值为1.02×109/L，中性粒细胞绝对值为40.88×109/L；骨髓细胞学检查示:骨髓增生极度活跃，粒红比例明显增大，粒系显著增生占88%，以成熟阶段细胞为主，形态未见特殊。

伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病耐药机制及相关药物作用进展程雅馨【摘要】伊马替尼,作为治疗慢性粒细胞白血病( CML)的一线药物,近年来因基因突变导致的临床耐药病例屡被报道. 而第二代酪氨酸激酶抑制剂( TKIs) ,如尼洛替尼、达沙替尼,虽然对大部分突变型有效,但均对T315I突变反应不佳,这无疑成为CML治疗的最大挑战. 该文就TKIs的作用机制及临床疗效进行阐述,并介绍尚在研究中对T315I突变型有效的药物.%Imatinib,as a first-line treatment for chronic myeloid leukemia(CML),has been frequently reported about resistance to the drug.Second generation of tyrosine kinase inhibitors ( TKIs) ,such as dasat-inib and nilotinib,are effective for several mutations,but do not respond well to T315I mutation,which became the greatest challenge to CML treatment.Here is to elaborate the clinical effect and mechanism of action of TKIs,and introduce possibly effective drugs still under study forT315I mutant.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2016(022)002【总页数】6页(P313-318)【关键词】慢性粒细胞白血病;酪氨酸激酶抑制剂;T315I;Aurora激酶抑制剂;AP24534【作者】程雅馨【作者单位】安徽医科大学附属省立医院血液科,合肥230001【正文语种】中文【中图分类】R55慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)以Ph(费城)染色体为特征，即位于第9号染色体q34的ABL易位至第22号染色体q11上的断裂丛集区(BCR)，形成BCR-ABL融合基因[1]，传统的CML治疗方案包括白消安、羟基脲、异基因造血干细胞移植、干扰素和阿糖胞苷。