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间充质干细胞逆转白血病K562细胞伊马替尼耐药性的研究间充质干细胞逆转白血病K562细胞伊马替尼耐药性的研究白血病是一种造血系统恶性肿瘤，其特征是白细胞异常增生和堆积，导致机体免疫功能下降。
伊马替尼（imatinib）是一种广泛用于CML（慢性髓性白血病）治疗的靶向药物。
然而，长期使用伊马替尼会导致药物耐药性，限制了其临床应用。
因此，寻找新的治疗方案成为了白血病研究的重要课题之一。
间充质干细胞（MSCs）是一类存在于各类组织中的多能干细胞，具有自我更新和多向分化的能力。
研究发现，MSCs具有调节免疫反应、促进组织修复和抗肿瘤等多种功能。
最近的研究表明，MSCs在逆转药物耐药性和增强肿瘤细胞对药物敏感性方面具有潜力。
本研究旨在探讨间充质干细胞对白血病细胞伊马替尼耐药性的逆转作用。
首先，我们采集了人间充质干细胞，并使用流式细胞术鉴定其特征性标记，确保其纯度和活性。
接着，我们培养了白血病K562细胞，并采用小鼠模型注射这些细胞，建立伊马替尼耐药性模型。
随后，我们将K562细胞与间充质干细胞共培养，观察其生长和分化情况，并进行细胞毒性实验。
结果显示，与单独培养的K562细胞相比，与间充质干细胞共培养后的K562细胞生长速度明显减慢，细胞周期G0/G1期比例增加，细胞凋亡率增加。
此外，共培养后的K562细胞对伊马替尼的敏感性也明显增加，表明间充质干细胞可以逆转伊马替尼耐药性。
进一步的实验表明，间充质干细胞通过调节白血病K562细胞中的信号通路来逆转伊马替尼耐药性。
我们检测到共培养后的K562细胞中CML相关信号通路（如Bcr-Abl和PI3K/Akt/mTOR等）的活性明显下调，而耐药性相关因子（如P-gp和BCRP）的表达也显著减少。
这说明，间充质干细胞通过抑制耐药相关信号通路的激活，增加了白血病细胞对伊马替尼的敏感性。
综上所述，我们的研究结果表明，间充质干细胞可以逆转白血病K562细胞对伊马替尼的耐药性。
甲磺酸伊马替尼对慢性髓系白血病患者效果的相关因素研究王良妥;张湘兰;司徒健瑜;黄远颖【摘要】Objective The aim of this study was to investigate the related factors of imatinib mesylate on myeloid leukemia patients. Methods 70 CML patients received imatinib mesylate at a dose of 400 ~600 mg orally per day and we evaluated their complete he-matologic response (CHR),complete cytogenetic response (CCyR),major cytogenetic response (MCyR)and complete molecular re-sponse (CMoR),etc.in patients of chronic phase (CP)(early chronic phase and chronic phase),accelerated phase (AP)and blast crisis (BC).And then analyzed the related factors of imatinib mesylate on chronic myeloid leukemia.Results Until the February 2015 in our hospital,55 cases of the 70 chronic myeloid leukemia patients are in chronic phase (CP)(30 cases of early chronic phase,25 cases of late chronic phase);11 cases are in accelerated phase (AP);9 cases are in blast crisis (BC).(1)After a median follow up of 15 months,all the 70 cases of CML patients reached a 100% CHR.Among primary treated group,the CHR rate was 100%,CCyR rate 80.8%,MCyR rate 71.9% and CMoR 74.9%.And in retreated group,the CHR rate,CCyR,MCyR and CMoR were100%,45.8%,79.1% and 53.9%,respectively,and there was no significant difference.(2)The CHR rate,CCyR,MCyR and CMoR in low-risk CML patients were 100%,63.7%,78.9% and 56.3%,respectively.The rates in intermediate risk CML pa-tients were 100%,76.1%,79.6% and 47.9%,respectively.The rates in high-risk CML patients were 100%,49.8%,76.3% and46.8%,respectively and there was no significant difference.(3)Before treatment,the WBC count was less than 100 ×109 ·L -1 ,the Hb level was much more than 130 g·L -1 ,and the rate of basophil count in peripheral blood was less than 0.05.This indicated that CML patients were susceptible to the beneficial rates of CHR,CCyR,MCyR or CMoR.(4)Chronic phase (30 patients of early chronic phase,30 cases of late chronic phase)with a median follow -up of 15 months,overall CHR rate was 90.9%,CCyR rate 85.5%, MCyR rate 69.1%,and CMoR rate 63.6%.Among the total response rates,early chronic phase (<12 months)were 90%,83.3%, 66.7% and63.3%,respectively;that of late chronic phase (≥12 months)were92%,88%,72% and 64%,respectively.AP and BC:with a median follow-up of 15 months,the rates of CHR,CCyR,MCyR and CMoR were 55%,45%,30% and 20%,respec-tively (Table 4).Conclusions The CML patients in chronic phase treated with imatinib mesylate can achieve a better CHR,CCyR, MCyR and CMoR and it should be considered that the imatinib mesylate is a drug of the optimal molecular -targeted medicine for pri-mary treated and retreated CML patients.%目的：研究甲磺酸伊马替尼对慢性髓系白血病（CML）患者效果的相关因素。
伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病耐药机制及相关药物作用进展程雅馨【摘要】伊马替尼,作为治疗慢性粒细胞白血病( CML)的一线药物,近年来因基因突变导致的临床耐药病例屡被报道. 而第二代酪氨酸激酶抑制剂( TKIs) ,如尼洛替尼、达沙替尼,虽然对大部分突变型有效,但均对T315I突变反应不佳,这无疑成为CML治疗的最大挑战. 该文就TKIs的作用机制及临床疗效进行阐述,并介绍尚在研究中对T315I突变型有效的药物.%Imatinib,as a first-line treatment for chronic myeloid leukemia(CML),has been frequently reported about resistance to the drug.Second generation of tyrosine kinase inhibitors ( TKIs) ,such as dasat-inib and nilotinib,are effective for several mutations,but do not respond well to T315I mutation,which became the greatest challenge to CML treatment.Here is to elaborate the clinical effect and mechanism of action of TKIs,and introduce possibly effective drugs still under study forT315I mutant.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2016(022)002【总页数】6页(P313-318)【关键词】慢性粒细胞白血病;酪氨酸激酶抑制剂;T315I;Aurora激酶抑制剂;AP24534【作者】程雅馨【作者单位】安徽医科大学附属省立医院血液科,合肥230001【正文语种】中文【中图分类】R55慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)以Ph(费城)染色体为特征，即位于第9号染色体q34的ABL易位至第22号染色体q11上的断裂丛集区(BCR)，形成BCR-ABL融合基因[1]，传统的CML治疗方案包括白消安、羟基脲、异基因造血干细胞移植、干扰素和阿糖胞苷。
达沙替尼治疗伊马替尼耐药的慢性粒细胞白血病的研究进展【关键词】慢性粒细胞白血病;达沙替尼;伊马替尼;尼罗替尼;酪氨酸激酶抑制剂慢性粒细胞白血病(CML)是一种起源于造血干细胞的恶性增殖疾病,占全部白血病的15%~20%,成人发病率1~2/10万,以9号和22号染色体易位t(9:22)(q34;q11)形成的费城染色体(Ph)为特征。
该易位形成一种新的融合基因(BCR-ABL),此基因编码融合型蛋白p210,即一种活性酪氨酸激酶,能够导致髓系造血的异常克隆性增殖,这是导致CML的根本原因。
[1,2] CML患者90%处于慢性期,如不治疗,则会进展至加速期,最终进入急变期。
[3] 2001年,首个Bcr-Abl激酶抑制剂伊马替尼(商品名格列卫,Glivec)在美国获准上市,很快成为慢性期CML患者的一线治疗措施。
一项3期随机研究显示,伊马替尼较之α干扰素和阿糖胞苷获得了细胞学缓解率和血液学缓解率的显著提高,无进展生存率也得到改善,然而,仅有少部分患者能够达到分子学水平的疾病根除(4%)并且治疗必须长期维持。
同时,31%的伊马替尼治疗组病人因不耐受或病情进展而不能继续治疗。
[4] 并且,对于进展超出了慢性期的CML患者,此药疗效较差。
经过4年治疗,75%的加速期和95%的急变期患者发生耐药。
[5]对伊马替尼原发无效或继发耐药病例的治疗包括增大剂量,改用新一代酪氨酸激酶抑制剂,以及造血干细胞移植。
本文主要就达沙替尼在治疗伊马替尼不耐受和继发耐药病例中的效力做以总结。
1.达沙替尼的结构和作用机制达沙替尼是一种BCR-ABL蛋白抑制剂,首先,在体外,其作用比伊马替尼强325倍。
不同于伊马替尼,达沙替尼与激酶分子的活性和非活性形式都能够结合。
正因为这种特点,使得它对许多伊马替尼耐药的激酶突变都具有活性。
体外细胞模型显示,22个伊马替尼耐药的BCR-ABL突变中,达沙替尼对其中21个有活性,唯一的例外的是T315I突变。
慢性髓性白血病伊马替尼治疗的疗效及耐药相关性研究谭熹【摘要】目的：探讨慢性髓性白血病伊马替尼治疗的疗效。
方法：回顾性分析2011年7月~2015年6月期间期间于我院接受治疗的52例慢性髓性白血病患者的临床资料，将其随机分为观察组（伊马替尼）和对照组（达沙替尼）各26例，比较两组患者的临床治疗效果，分析伊马替尼治疗的耐药相关性。
结果：观察组患者在慢性期和加速期病情的缓解率和稳定率例数明显低于对照组，病情进展率高于对照组；在急变期，观察组患者的死亡率高于对照组。
经治疗后，观察组的不良反应发生率（23.1%＞7.7，P＜0.05）明显高于对照组，对比具有统计学意义。
结论：慢性髓性白血病伊马替尼治疗耐药性是影响其疗效的主要因素，可以选择更加安全、有效的达沙替尼作为替代，应用于伊马替尼耐药患者的治疗当中，以有效控制病情的稳定，避免其发展和恶化，降低死亡率，为患者的生命健康提供安全保障。
【关键词】慢性髓性白血病；伊马替尼；疗效；耐药性慢性髓性白血病是一种严重的恶性肿瘤疾病，主要是由于骨髓造血干细胞克隆性增殖所引起，其病因包括离子辐射、易感基因以及家族遗传等。
该疾病治疗难度大，患者生存率低，严重威胁着患者的生命健康安全。
在慢性髓性白血病的临床治疗当中，多应用络氨酸激酶抑制剂，伊马替尼是其中的代表性药物，其应用取得了良好的疗效[1]。
但是由于部分患者对于伊马替尼存在耐药性，对临床治疗形成干扰。
本研究以我院2011年7月~2015年6月期间收治的52例慢性髓性白血病患者作为研究对象，探讨慢性髓性白血病伊马替尼治疗的疗效，分析其耐药性，现报告如下。
1资料与方法1.1一般资料我院2011年7月~2015年6月期间，收治慢性髓性白血病患者52例，将其随机分为观察组和对照组各26例。
观察组患者男性14例，女性12例，年龄18~59岁，平均（38.1±4.5）岁。
对照组患者男性13例，女性13例，年龄20~58岁，平均（39.2±4.7）岁。
慢性髓性白血病伊马替尼治疗的疗效及耐药相关性研究摘要】目的：研究慢性髓性白血病伊马替尼治疗的疗效及耐药相关性。
方法：选取2014年12月～2015年12月我院收治的180例患者为研究对象，根据患者治疗方案划分为研究组与对照组，各90例，分别给予伊马替尼治疗与造血干细胞移植治疗，比较两组患者的治疗效果。
结果：研究组的完全细胞遗传学缓解（CCyR）率、不良反应发生率、总生存率均优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。
缺失组与无缺失组完全细胞遗传学缓解率及疾病进展方面比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。
结论：与造血干细胞移植治疗相比，慢性髓性白血病患者应选择伊马替尼治疗，疗效确切，安全可靠，可作为一线用药。
【关键词】慢性髓性白血病；伊马替尼；疗效；耐药相关性【中图分类号】R55 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2015）24-0061-02慢性髓性白血病（Chronic myeloid leukemia，CML）作为恶性克隆性疾病，其具有常见性与多发性，其不仅降低了患者生存质量，也威胁其生命安全。
临床上主要采用异基因造血干细胞移植进行治疗，在其治疗水平不断提高基础上，移植、感染病死率逐步下降。
国内学者研究报道显示，GML患者经治疗后，其存活率达到了85%。
伊马替尼是酪氨酸激酶抑制剂，它属于分子靶向药物，其具有一定的安全性与有效性，其逐渐替代了传统治疗方案，但目前，关于伊马替尼治疗CML的临床疗效及耐药相关性研究报道较少，因此，本文以我院收治的180例患者为研究对象，给予了伊马替尼，效果显著，现报道如下。
1.资料及方法1.1 一般资料2014年12月～2015年12月，我院收治了180例患者，男100例，女80例，最小12岁、最大61岁，平均（35.4±3.2）岁，纳入标准：①经检查均符合CML诊断标准；②均签署知情同意书；③④。
根据患者治疗方案划分为研究组与对照组，各90例，两组患者性别、年龄等比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。
伊马替尼治疗117例慢性粒细胞性白血病疗效分析及耐药
研究的开题报告
题目：伊马替尼治疗117例慢性粒细胞性白血病疗效分析及耐药研究
背景：慢性粒细胞白血病（CML）是一种由于慢性髓系增生引起的白血病。
伊马替尼是一种靶向治疗CML的药物，能够抑制BCR-ABL 融合基因，并且在CML的治疗
中有着显著的疗效。
但是，由于长期治疗容易出现耐药现象，因此对于耐药机制的研
究也十分必要。
目的：本研究旨在探讨伊马替尼治疗CML的疗效，并且分析耐药机制，为临床
治疗提供指导。
方法：在广东省中山市第三人民医院及其合作医院收集117例CML患者的临床
资料，分析伊马替尼治疗的疗效。
同时，对于伊马替尼出现的耐药机制进行深入研究。
主要研究内容包括：CML患者的基本病情、伊马替尼的治疗效果、耐药机制的分析等。
预期结果：本研究预计将得到以下结果：
1. 伊马替尼对CML患者的治疗效果可能更好，能够有效地控制白细胞计数，并
且缓解患者的疼痛、疲乏等症状。
2. 在伊马替尼治疗的初期，很多患者的病情得到了控制，然而随着治疗时间的推移，部分患者的病情会恶化，出现耐药现象。
3. 本研究将深入探讨伊马替尼耐药的机制，旨在为临床CML的治疗提供新的思
路和方法。
结论：伊马替尼是CML治疗中一种有效的药物，具有显著的疗效，但是耐药现
象也是不可避免的。
因此，应该重视耐药机制的研究，以便找到更有效的治疗方法。
伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病慢性期与进展期的
临床观察的开题报告
一、研究背景
慢性粒细胞白血病（Chronic myeloid leukemia, CML）是一种起源于骨髓干细胞的克隆性疾病，在骨髓、外周血和器官中产生不成熟的粒细胞，并且这些未成熟的细胞具有与正常粒细胞不同的形态、功能和增殖能力。
伊马替尼是一种分子靶向药物，对CML患者的治疗具有重大的意义。
根据临床研究数据，伊马替尼可以显著地抑制CML干细胞的增殖和维持，使得患者的生存期和治疗效果都得到了极大的改善。
二、研究目的
本研究的目的是观察伊马替尼治疗CML慢性期和进展期的患者的临床疗效和安全性，并且通过对患者的治疗情况和生存时间进行分析，评估伊马替尼在CML治疗中的临床应用价值。
三、研究方法
本研究将选取50例CML患者（包括慢性期和进展期），按照伊马替尼治疗方案进行治疗。
治疗前，对患者进行详细的病史采集、体格检查、实验室检查等，确认患者的病情和诊断。
治疗期间，对患者的治疗反应和不良反应进行记录和观察，同时监测患者的外周血象、骨髓象、分子生物学和生存时间等临床指标。
最终，对患者的治疗效果和安全性进行统计学分析。
四、研究意义
本研究可以对伊马替尼在CML治疗方面的临床应用价值进行评估，为临床医生制定合理的治疗方案提供参考，同时为进一步深入研究CML 的发病机制和治疗手段提供科学依据。
白血病耐药机制的研究进展白血病是一类由于骨髓或造血干细胞异常增殖引起的血液系统恶性肿瘤。
虽然目前白血病治疗的方法已经取得了一定的进展，但患者在接受化疗或靶向治疗后，往往出现耐药现象，导致治疗效果不佳。
因此，深入研究白血病耐药机制，对于指导临床治疗和开发新的治疗方法具有重要意义。
一、基因突变和表达异常白血病细胞常常存在着多种基因突变和表达异常，这些突变和异常的基因在白血病细胞中起到了重要的作用，使得白血病细胞对于治疗药物呈现出耐药性。
例如，Bcr-Abl融合基因是慢性粒细胞白血病（CML）的发生和发展的关键因素，常伴随着BCR-ABL蛋白的过度激活。
这使得白血病细胞对于靶向治疗药物伊马替尼（Imatinib）存在耐药性，主要是由于细胞内的基因突变导致了伊马替尼结合位点的突变，从而无法起到抑制白血病细胞增殖的作用。
类似地，FLT3基因突变也是急性髓系白血病（AML）患者治疗耐药的一个重要原因。
二、肿瘤微环境和白血病干细胞白血病干细胞（LSC）是白血病发展和复发的主要原因，它们具有自我更新和抗治疗能力。
肿瘤微环境可以提供适合白血病干细胞生存和增殖的条件，包括适宜的细胞因子、调节因子以及细胞粘附分子。
研究发现，白血病干细胞在这种肿瘤微环境中对化疗药物的敏感性较低，从而导致耐药现象的发生。
因此，研究人员正在探索如何干扰肿瘤微环境对白血病干细胞的保护作用，以提高治疗药物的疗效。
三、细胞信号转导通路细胞信号转导通路中的异常活化和突变与白血病耐药机制密切相关。
例如，Wnt/β-catenin信号转导通路的异常激活与AML的发生和治疗耐药性相关。
研究发现，Wnt/β-catenin信号转导通路在白血病中过度活化，使得白血病细胞对于化疗药物呈现出耐药性。
因此，干预细胞信号转导通路的异常活化，可以提高白血病细胞对于化疗药物的敏感性，从而达到治疗的目的。
四、DNA修复通路和耐药性DNA修复通路的异常活化和突变与白血病的治疗耐药性有很大关联。
EphB4受体分子致慢性髓系白血病伊马替尼耐药机
制研究的开题报告
研究题目：EphB4受体分子致慢性髓系白血病伊马替尼耐药机制研究
研究背景：慢性髓系白血病 (Chronic myeloid leukemia, CML) 是一种起源于干细胞的恶性肿瘤，其特征是由融合基因BCR-ABL1引起的慢性增殖期和骨髓增生。
伊马替尼是一种基于ATP竞争性抑制BCR-ABL1酪氨酸激酶活性的靶向药物，已用于CML的治疗。
然而，耐药现象是伊马替尼治疗的主要限制因素。
在伊马替尼治疗期间，致病细胞可以通过多种机制逃避药物的靶向作用，从而产生耐药性。
研究目的：本研究的目的是探索EphB4受体分子在慢性髓系白血病中的作用，并进一步研究EphB4受体分子在伊马替尼耐药机制中所扮演的角色，以期为后续的嗜铬细胞白血病治疗提供新的治疗思路和方向。
研究方法：本研究将使用体外和体内实验模型，如CCK8法、蛋白质印迹、流式细胞术等技术。
使用伊马替尼敏感和耐药细胞株，研究其对EphB4的表达和体内相互作用，并通过抑制或过表达EphB4的方式来研究其在伊马替尼耐药中的作用。
此外，还将使用CML细胞的原代患者样本进行染色体分析、PCR和测序等技术分析Bcl-2等与EphB4相关的分子和通路。
预期结果：预计本研究将揭示EphB4在CML中的作用及在伊马替尼耐药机制中的作用，并进一步发现与EphB4相关的分子和通路，为嗜铬细胞白血病治疗提供新的治疗思路和方向。
甲磺酸伊马替尼治疗进展期慢性髓细胞白血病14例疗效分析作者：刘春水高素君李薇宋艳秋刘子玲白欧杨岩王冠军【关键词】白血病；髓样；慢性；甲磺酸伊马替尼慢性髓细胞白血病（CML）是起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，由于9号染色体的ABL基因与22号染色体的BCR基因相互易位形成BCR/ABL融合基因，表达P210蛋白，具有异常的酪氨酸激酶活性，激活细胞信号传导途径，促进细胞增殖，抑制细胞凋亡。
甲磺酸伊马替尼（格列卫）是瑞士诺华公司生产的酪氨酸激酶抑制剂，对P210蛋白的酪氨酸激酶活性有选择性抑制作用。
国外报道甲磺酸伊马替尼可使95%的CML慢性期患者获得完全的血液学缓解，副作用较小〔1〕，进展期CML也有一定疗效〔2，3〕。
国内相关报道较少。
我们于2004年8月～2007年10月应用甲磺酸伊马替尼治疗进展期CML患者14例，现总结报告如下。
1 资料与方法1.1 一般资料2004年8月～2007年10月入选的进展期CML患者14例，包括加速期（AP）9例和急变期（BP）5例，男8例，女6例，年龄13～67岁，中位年龄42.2岁，均经细胞形态学、免疫学、染色体及BCR/ABL 融合基因检测明确诊断。
2例AP患者有其他染色体异常，包括+8p，+7q，同时伴有骨髓纤维化。
AP患者CML病程3～60个月，治疗前加速期1～12个月，均接受过高三尖杉酯碱、羟基脲、干扰素治疗无效。
5例BP患者CML病程24～100个月，治疗前BP期1～11个月，急粒变2例，经过DA、MA等多个疗程化疗后未缓解者，急淋变3例，均接受过VDLP、VDCLP、MTX至少3个疗程化疗。
治疗前加速期患者外周血白细胞5×109～235×109 L-1，血红蛋白55～108 g/L,血小板61×109～1 200×109L-1，骨髓原始细胞8%～20%；治疗前急变期患者外周血白细胞27.4×109～97.4×109 L-1，血红蛋白81×109～110 g/L,血小板131×109～400×109 L-1，骨髓原始细胞30%～90%。
耐甲磺酸伊马替尼慢性髓系白血病治疗策略研究进展
肖艰;刘霆
【期刊名称】《国际输血及血液学杂志》
【年(卷),期】2007(030)003
【摘要】抑制BCR-ABL酪氨酸激酶作为慢性髓系白血病的靶向治疗,已经取得了显著的临床疗效.但对现有药物甲磺酸伊马替尼逐渐显现的原发及继发耐药,为CML 治疗带来了新的挑战.针对BCR-ABL酪氨酸激酶及耐伊马替尼机制寻找新的更为有效的治疗靶点是目前探索的热点.本文对目前伊马替尼失效的机制和影响BCR-ABL 酪氨酸激酶途径新靶点的研究作一综述.
【总页数】4页(P271-274)
【作者】肖艰;刘霆
【作者单位】610041,成都,四川大学华西医院血液科;610041,成都,四川大学华西医院血液科
【正文语种】中文
【中图分类】R73
【相关文献】
1.甲磺酸伊马替尼联合阿糖胞苷治疗慢性髓系白血病ABL激酶区突变患者的疗效分析
2.伊马替尼治疗慢性髓系白血病耐药机制研究进展
3.中药砷剂治疗BCR-ABL 阳性慢性髓系白血病研究进展
4.甲磺酸伊马替尼治疗慢性髓系白血病慢性期疗效及不良反应分析
5.PARP1、HSP70和HSPA8基因在甲磺酸伊马替尼治疗的慢性髓系白血病患者中的表达及意义
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伊马替尼治疗慢性髓系白血病耐药机制研究进展徐祥梅邢宏运韩丽英基金项目：四川省教育厅重点项目(16ZA0190)文章编号：1005-619X (2019)08-0804-04DOI 编码：10.13517/m.2019.08.007作者单位：646000西南医科大学附属中医医院(徐祥梅)；646000西南医科大学附属医院(邢宏运，韩丽英)通信作者：邢宏运【摘要】慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia ，CML)是一种克隆性造血系统恶性肿瘤，其特征性费城染色体阳性及BCR-ABL 融合基因形成，而BCR-ABL 融合基因是靶向治疗的位点。
TKI 的广泛使用，更是将CML 患者的治疗带入一个全新的时代，但近年来伊马替尼(Imatinib ，IM)在治疗CML 的过程中，其耐药现象不断发生。
因此，本文主要就BCR-ABL 激酶区突变、BCR-ABL 基因扩增、能量代谢异常、体内伊马替尼药代学、白血病干细胞所致伊马替尼耐药的机制研究进展进行综述。
【关键词】慢性粒细胞白血病；伊马替尼；耐药机制；研究进展慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia ，CML)是一种造血干细胞克隆增生性疾病，其发病机制以9号和22号染色体的长臂相互易位构成费城染色体为特征，该易位导致BCR-ABL 融合基因编码产生具有高酪氨酸激酶活性肿瘤蛋白，并具有持续酪氨酸激酶活性，通过下游信号途径促进增生[1]。
针对CML 的治疗，经历了局部放射、白消安、羟基脲、干扰素等不同时代，到如今的TKI 治疗时代，给CML 患者的治疗带来的一个全新的时代。
TKI 在针对CML 一线用药中地位极高，促使着对它的研究不断进步。
目前国际上主要有三代TKI 制剂，主要代表药物为IM 、达沙替尼、普纳替尼。
而对于绝大多数CML 患者，IM 仍然是以首先选择的推荐药物。
在临床工作中，有一部分患者对IM 产生原发或者继发耐药，影响患者疗效。
研究表明[2]，IM 耐药可能与BCR-ABL 激酶区突变、BCR-ABL 基因扩增、能量代谢异常、体内伊马替尼药代学、白血病干细胞等机制相关。
1BCR-ABL 激酶区突变ABL 激酶区基因改变是依赖BCR-ABL 融合基因耐药中最常见的耐药机制，基因改变的后果是阻止与TKI 结合。
在临床中，多达40%的患者可能在使用TKI 时出现ABL 激酶区基因改变[2-3]。
也有文献报道激酶区基因改变发生在30%～90%的对IM 抵抗患者中[4]。
在Cortes J 等[5]研究报道中指出，在169例IM 无效患者中共发现了94种ABL 激酶区基因改变。
最近报道[6]的ABL 激酶区突变多达100多种，目前发现的BCR-ABL 激酶区基因改变大致可分为4种类型：P 环突变、IM 结合位点突变(T315/F317)、催化结构域内突变和活化环(A-loop)突变。
1.1P 环突变P 环即ATP 结合环，位于第248-256氨基酸区域，是ATP 磷酸盐结合的高保真区，该区域常见的突变类型包括有M244V 、G250E 、QZ52H 、Y253F 、Y253H 、E255K 、E255V 等[7]。
文献报道有P 环突变CML 患者预后更差[8]。
但后来研究发现，不是所有CML 患者P 环发生突变后具有相同的生物学特征及临床特点，比如，253密码子的突变显示出更大的转化潜能[9]。
而在P 环发生突变中，第255位密码子突变发生频率高[10]。
总的来说，P 环突变是伊马替尼耐药相关突变中较常见的突变部位。
1.2伊马替尼结合位点突变(T315/F317)这个部位的常见突变位点有F311L 、T315A 、T315L 、F317L 、F317V 等，这些突变通过影响伊马替尼与其结合位点的结合而导致耐药发生[10]。
我们知道T315是一个管家基因残基，其作用是控制激酶活性位点的疏水区不被ATP 结合[11]。
315位的苏氨酸是一个重要的通过氢键与TKI 结合的重要基团，当它被异亮氨酸替换后，影响了TKI 与ABL 激酶区结合，从而造成耐药[12]。
而T1315的突变的后果是导致对所有ATP 竞争抑制物耐药，突变导致苏氨酸被异亮氨酸替代，形成疏水口袋，阻止伊马替尼的结合，同时大量的异亮氨酸支链在伊马替尼结合位点的中心会形成空间阻碍，阻止激酶抑制剂发挥作用[13]。
研究发现第二代TKI 抑制剂，如达沙替尼、尼罗替尼和伯舒替尼对其他突变有效，但对T315I 突变均无效[14]。
研究也显示，有T315I 突变的CML 患者，预后差[15]。
1.3催化结构域内突变催化结构域位点在350～363氨基酸区域，该区域突变主要影响激酶活性。
发生在该区域常见的突变有M351T 、E355G 、F359V 、F359C 等，体外诱变实验表明有些突变细胞株对伊马替尼耐药，但对二代酪氨酸激酶抑制剂却敏感[10，16]。
1.4活化环(A-loop)突变A-loop 结构包括第381-402位氨基酸，起调节激酶活性的作用，阻止·综述·激酶向无活性状态转化从而使IM失效。
常见活性环突变位点包括L387M、M388L、I1396R、A433T、FA53K、FA59C、FA59K、E459Q、F486S等，其引起IM抵抗是依靠阻碍ABL构象改变成适合IM牢固结合的结构[17]。
2016版NCCN CML指南[18]和2016年中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南[19]，在临床中，参考上述相关指南，我们可以发现ABL激酶区众多突变类型中，其中7种有明确指出怎样换用TKI或者给予其他方式治疗：T315I突变，对一代及二代TKI均无效，在这种情况下可选择进行临床试验，或者选择另外治疗方式；F317L/V/I/C、V299L、T315A突变，一代TKI耐药，可考虑采用二代TKI尼洛替尼或者选择其他恰当治疗方案；Y253H、E255K/V、F359C/V/I突变，接受达沙替尼方案可以更能获得满意疗效。
针对T315I突变，可以有第三代TKI普纳替尼，但目前该药物未在国内有使用。
也有报道指出，一些CML患者在初始使用普纳替尼有效，但是由于持续使用TKI导致激酶区复合突变形成，并对普纳替尼产生耐药[20]。
体外研究发现，镍硫酮可以诱导依托于BCR-ABL和非依托于BCR-ABL融合基因对IM耐药的CML细胞凋亡，这可能为TKI耐药提供一个新的治疗方法[21]。
高三尖杉酯碱(Homoharringtonine，HHT)可阻止蛋白合成和促进细胞凋亡。
Cortes等研究发现[22]应用HHT治疗TKI治疗失败或存在T315I突变患者的Ⅱ期临床试验中发现，对于CML-CP的患者，77%患者可以达到CHR标准，10%可获得完全细胞遗传学缓解(CCyR)。
正因为HHT治疗对TKI耐药的CML-CP或CML-AP患者均有用。
因此，在2014年，美国FAD批准HHT可以用在CML患者身上[23]。
2015年，有研究证明阿昔替尼，被获许可以用来医治晚期肾脏肿瘤的TKI，表现出对发生T315I突变的CML患者的恶性细胞有抑制作用。
2BCR-ABL基因扩增BCR/ABL融合基因扩增、过度转录增多，这个现象在体内体外都已经被观察到[24-25]。
Lee等[26]研究发现，BCR/ABL融合基因转录增多为引起CML 患者对TKI抵抗的重要因素，部分患者可以通过提高TKI用药量来达到克服抵抗目的。
Gorre等[27]发现，11例非先天性耐药患者中有3例患者通过检测，发现BCR-ABL基因转录增加。
3能量代谢异常与耐药近年来，白血病细胞发生对化疗药物耐药的现象涉及到能量代谢异常的现象引起了学者们的高度关注[28]。
研究人员在急性白血病耐药细胞的研究中观察到相关葡萄糖代谢方面基因表达有增加[29-30]。
Hulleman等[31]研究观察到糖酵解抑制剂的使用可以使耐药的白血病细胞敏感性增加。
进一步研究发现糖酵解的抑制作用是通过诱导配体介导Fas或肿瘤坏死因子相关凋亡来实现[32]。
宋奎等[33]研究也发现，以慢性髓系白血病细胞株K562及K562R为研究对象，用PCR及Western blot方法检测两种细胞株中相关的糖酵解基因，结果显示耐药细胞株中的糖酵解相关基因活性增加。
4体内IM药代学与耐药肝脏是体内药物代谢极为重要部位，许多药物主要依赖肝P450酶系代谢。
服用IM后，其在体内的绝度生物利用度高达98％[34]，治疗浓度中，至少95％的IM与血浆白蛋白结合，并且主要是与血浆α1-酸性糖蛋白结合(AGP)。
α1-AGP浓度越大，血浆中未结合IM浓度就低，则IM肝清除率越低；而不同肝脏代谢水平的CML患者，其IM清除率亦不一样，因此，α1-酸性糖蛋白水平影响IM血浆药物浓度及细胞内分布。
上述因素最后结果是引起CML患者不同人体间IM血药浓度水平有较大不一样[35]。
在研究如何提高IM对CML敏感性的方法中指出多药耐药(multidrug resistance，MDR)的存在，它是一个非单一基因介入的过程，涉及多种抗药相关的蛋白质，其中MDR1编码的P-gp蛋白介导的MDR现阶段有最多相关研究[36]。
P-gp是ATP依托性的药物泵，依靠水解ATP达到供能量目的，把进入细胞内的药物泵出细胞，因此P-gp活性高的细胞内IM的水平较低[37]。
P-gp抑制剂依靠竞争性结合P-gp，使IM在细胞内集聚，增加CML细胞中IM 浓度，从而使其敏感性提高[38]。
由此，我们可以得出IM体内药代学情况会影响细胞内药物浓度，从而影响疗效，出现耐药。
5CML干细胞我们知道，白血病干细胞(leukemia stem cells，LSC)拥有不受控制的自我更新和快速倍增能力，同时还拥有分化为多种其他细胞可能，并且在治疗中不被影响。
它的存在会造成白血病耐药及复发，发生这类情况主要原因是绝大部分LSC处于静止(GO)期。
而这类细胞不能被一般治疗肿瘤的药物清除。
早在2004年，CML干细胞就被确认[39]，随后有相关文献对其特点进行研究报道，房佰俊等[40]通过分离提取CML患者骨髓中的BCR/ABL＋Flkl＋CD34－的细胞，在植入经亚致死量照射的NOD/SCID小鼠体内，成功复制出CML模型，这进一步证实了LSCs的存在。
李珍等[41]也对LSCs特点进行阐述，它具有可以通过抑制某些信号传导途径(如：JAK-STAT途径、WNT/β-catenin信号通等)调节BCR/ABLl的稳定、抑制自噬等作用以维持其在体内残留的特点。
Fang等[42]的研究，在对bcr/abl＋Flk1＋CD31－CD34－细胞的研究中证实，IM对非幼稚的恶性白血病细胞具有明显的阻滞其生长作用，但对CML的原始LSCs则可能是部分、甚至是完全无效的。
