TKI耐药的机制及逆转策略
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三代EGFRTKI耐药机制及应对策略
三代EGFRTKI耐药机制及应对策略三代EGFRTKI是一类针对表皮生长因子受体（EGFR）突变而设计开发的靶向药物，已经成为非小细胞肺癌治疗的首选药物。
然而，长期使用EGFRTKI会导致耐药性的产生，限制了其临床应用。
本文将对三代EGFRTKI耐药机制进行探讨，并提出相应的应对策略。
首先，常见的三代EGFRTKI耐药机制有细胞上游信号通路的激活、EGFR突变基因的演化和外显子20插入突变。
一种常见的耐药机制是通过细胞上游信号通路的激活来逃逸EGFR的抑制作用，从而导致EGFR的抗癌作用被削弱。
其中，KRAS突变是最常见的机制，研究发现约30%的EGFR突变阳性患者出现KRAS突变。
其次，MET基因的扩增和活化也是一种常见的耐药机制。
此外，HER2和MEK信号通路的激活也与EGFRTKI的耐药性有关。
另一种重要的耐药机制是EGFR突变基因的演化。
EGFR突变基因可通过原突变、二次突变和新突变等方式演化，以逃避EGFRTKI的抑制作用。
原突变是指EGFR突变基因的原有突变从而引起药物敏感性的丢失。
二次突变则是指在EGFR突变基因的存在下，进一步发生突变改变药物结合的构象，从而导致药物失效。
而新突变则是指在接受EGFRTKI治疗期间，EGFR突变基因发生新的突变。
相关研究表明EGFRT790M突变和C797S突变是常见的演化机制。
第三个主要的耐药机制是外显子20插入突变。
这种突变通常发生在治疗期间，导致EGFR的活性增强，从而增加肿瘤细胞的生存和增殖能力。
针对三代EGFRTKI的耐药机制，可以考虑以下应对策略。
首先，可以通过联合使用不同机制的靶向药物来绕过耐药机制，例如可以联合使用EGFRTKI和MET抑制剂、HER2抑制剂或MEK抑制剂。
此外，还可以通过靶向新的耐药机制来开发新的药物，例如针对EGFR外显子20插入突变的抑制剂。
另外，可以通过在EGFRTKI治疗中定期监测EGFR突变基因的演化，以及及时调整治疗方案来延缓耐药的进程。
TKI耐药后治疗策略-文档资料
b)
3.
在最近的30天内接受持续的吉非替尼或厄罗替尼治疗,根据 RESIST或者WHO标准评价体内肿瘤进展
4.
在终止吉非替尼或厄罗替尼的治疗期间，及开始新的治疗前， 没有进行全身性的治疗
Jackman DM et al; J Clin Oncol. 2019; 28(2):357-60.
标准的解释
肺腺癌驱动基因
“驱动基因” 不断完善中, 近一年 又发现了ROS1, RET 融合基因
Massachusetts General Hospital, data on file
Mitsudomi et al
EGFR-TKI原发性耐药机制
EGFR外显子18~21(尤其是外显子19和21)基因突变与 吉非替尼等TKI药物的疗效相关。
Juliann Chmielecki et al. Sci Transl Med 3, 90ra59 (2019);
耐人寻味的T790M突变
123个EUTAC 试验的治疗前标本被再次利用检测T790M突变情况 使用Tagman assay + PNA clamp 方法 这个方法可以探测到1：5000的T790M突变
EGFR-TKI原发性耐药机制 EGFR-TKI获得性耐药机制
原发性耐药
使用EGFR-TKI后未曾出现过临床获益
EGFR-TKI原发性耐药机制
肿瘤驱动基因：在确定恶性肿瘤致癌基因突变的研究 中人们发现有些突变的基因在同一种恶性肿瘤多个患 者的肿瘤组织中频繁出现，可能对肿瘤发展至关重要 ，被称为肿瘤驱动基因。
Heinrich et al, ‘04 (‘event-free survival)
Mitsudomi et al ‘09 Rosell et al ‘12 Camidge et al ‘11 Sosman et al ‘12
EGFR-TKI耐药的分子机制及耐药后治疗策略
ｌ ｄ
‘ 一
《 癌症进展》２ ０ １ ４ 年 ３ 月第 １ ２ 卷第 ２ 期 Ｍ ａ ｒ ２ ０ ｔ ４ ． Ｖ ｏ １ ． １ ２ ， Ｎ ｏ ． ２
０ Ｎ Ｃ ＯＬ Ｏ Ｇ Ｙ Ｐ Ｒ Ｏ Ｇ Ｒ Ｅ Ｓ－ Ｔ Ｋ Ｉ 耐 药 的分 子 机 制及 耐 药 后 治疗 策 略
（ ｐ ｒ ｏ ｇ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎ — ｆ ｒ ｅ ｅ ｓ ｕ ｒ ｖ ｉ ｖ ａ ｌ ，Ｐ Ｆ Ｓ） 和 总 生 存 期
（ ｏ ｖ ｅ ｒ ａ ｌ ｌ ｓ ｕ ｖｉ ｒ ｖ ａ ｌ ，Ｏ Ｓ ）延 长 ，客 观缓 解 率 提 高 ，生
存 质量 得 到极大 改善 ，但 大部分 患者 在平 均治 疗 １ ０
目前 认 为 Ｔ ７ ９ ０ Ｍ 突变 导致耐 药的机 制为：
Ｔ ７ ９ ０ Ｍ 突变 会增加 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ． Ｌ ８ ５ ８ Ｒ敏感 突变 与 Ａ Ｔ Ｐ 的亲 和力 ，相 对 减 弱 了 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ与 Ｔ Ｋ Ｉ的结 合 能 力 ， 从 而 产生 Ｔ Ｋ Ｉ获得 性 耐 药 。２ ０ ０ ５年 ，Ｐ ａ ｏ 等 报 道 了 ６例 接 受 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ． Ｔ Ｋ Ｉ 治 疗 后 出 现疾 病 进 展 （ ｐ ｒ ｏ ． ｇ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｖ ｅ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ，Ｐ Ｄ） 的 患 者 中有 ３例 在 复 发 的 癌
巩晓瑞 综述 马锐＃ 审校
大连 医科大学临床肿瘤学院 辽宁省肿瘤医院内科，沈 阳 １ １ ０ ０ ４ ２
摘 要 ：系 统 阐 述 非 小 细 胞肺 癌 （ Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ ）患者 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ — Ｔ Ｋ Ｉ 耐 药 的分 子 机 制 及 目前 已 知 的治 疗 策 略 。资 料 来 源 于
支持 Ｔ ７ ９ ０ Ｍ 突变具 有选 择性。所谓 选择 性模 式 ， 即Ｔ ７ ９ ０ Ｍ 突变 耐 药 是 因 为 肿 瘤 组 织 中 原 本 就 存 在 Ｔ ７ ９ ０ Ｍ 突变 的微 小克 隆 ，经 Ｔ Ｋ Ｉ 治疗 后 敏感 的克 隆
‘ 一
《 癌症进展》２ ０ １ ４ 年 ３ 月第 １ ２ 卷第 ２ 期 Ｍ ａ ｒ ２ ０ ｔ ４ ． Ｖ ｏ １ ． １ ２ ， Ｎ ｏ ． ２
０ Ｎ Ｃ ＯＬ Ｏ Ｇ Ｙ Ｐ Ｒ Ｏ Ｇ Ｒ Ｅ Ｓ－ Ｔ Ｋ Ｉ 耐 药 的分 子 机 制及 耐 药 后 治疗 策 略
（ ｐ ｒ ｏ ｇ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎ — ｆ ｒ ｅ ｅ ｓ ｕ ｒ ｖ ｉ ｖ ａ ｌ ，Ｐ Ｆ Ｓ） 和 总 生 存 期
（ ｏ ｖ ｅ ｒ ａ ｌ ｌ ｓ ｕ ｖｉ ｒ ｖ ａ ｌ ，Ｏ Ｓ ）延 长 ，客 观缓 解 率 提 高 ，生
存 质量 得 到极大 改善 ，但 大部分 患者 在平 均治 疗 １ ０
目前 认 为 Ｔ ７ ９ ０ Ｍ 突变 导致耐 药的机 制为：
Ｔ ７ ９ ０ Ｍ 突变 会增加 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ． Ｌ ８ ５ ８ Ｒ敏感 突变 与 Ａ Ｔ Ｐ 的亲 和力 ，相 对 减 弱 了 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ与 Ｔ Ｋ Ｉ的结 合 能 力 ， 从 而 产生 Ｔ Ｋ Ｉ获得 性 耐 药 。２ ０ ０ ５年 ，Ｐ ａ ｏ 等 报 道 了 ６例 接 受 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ． Ｔ Ｋ Ｉ 治 疗 后 出 现疾 病 进 展 （ ｐ ｒ ｏ ． ｇ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｖ ｅ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ，Ｐ Ｄ） 的 患 者 中有 ３例 在 复 发 的 癌
巩晓瑞 综述 马锐＃ 审校
大连 医科大学临床肿瘤学院 辽宁省肿瘤医院内科，沈 阳 １ １ ０ ０ ４ ２
摘 要 ：系 统 阐 述 非 小 细 胞肺 癌 （ Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ ）患者 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ — Ｔ Ｋ Ｉ 耐 药 的分 子 机 制 及 目前 已 知 的治 疗 策 略 。资 料 来 源 于
支持 Ｔ ７ ９ ０ Ｍ 突变具 有选 择性。所谓 选择 性模 式 ， 即Ｔ ７ ９ ０ Ｍ 突变 耐 药 是 因 为 肿 瘤 组 织 中 原 本 就 存 在 Ｔ ７ ９ ０ Ｍ 突变 的微 小克 隆 ，经 Ｔ Ｋ Ｉ 治疗 后 敏感 的克 隆
第三代EGFR-TKI的耐药机制及应对策略
另一种第三代 ＥＧＦＲＴＫＩ（ＨＭ６１７１３）则通过与 突变 ＥＧＦＲ激酶区域旁的半胱氨酸残基共价结合发 挥作用［３４］。研究表明 ＨＭ６１７１３对 Ｔ７９０Ｍ 突变阳 性的非小 细 胞 肺 癌 患 者 有 一 定 疗 效［５］。 Ｓｏｎｇ等［６］ 报道一名 ５７岁的无吸烟史的 ＩＶ期肺腺癌女性患者 （１９外显子缺失突变阳性）出现吉非替尼耐药，在检 出 Ｔ７９０Ｍ突变后开始使用 ＨＭ６１７１３，患者在用药约 １７个月后出现病情进 展，活 检 结 果 提 示 除 Ｔ７９０Ｍ 突变、１９外 显 子 缺 失 外，出 现 新 发 的 耐 药 突 变 Ｃ７９７Ｓ突变。因此，研究者推测 Ｃ７９７Ｓ突变可能会 导致 ＨＭ６１７１３耐药。
１５３５
利，由于经 ＦＤＡ证实使用 ＣＯ１６８６的患者其总缓解 率远低 于 预 期，同 时 存 在 严 重 的 不 良 反 应，因 此 ＦＤＡ已经拒绝 Ｃｌｏｖｉｓ公司的上市申请。药物能否用 于临床还有待进一步探索。
二、旁路活化 旁路活化途径会导致第一、二代 ＥＧＦＲＴＫＩ产 生耐药，目前有研究显示第三代 ＥＧＦＲＴＫＩ耐药可 能也 与 旁 路 活 化 途 径 有 关，ＨＥＲ２及 ＭＥＴ扩 增、 ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突 变、ＲＡＳ突 变、ＦＧＦＲ１扩 增、ＰＴＥＮ 缺失等均可能导致患者对第三代 ＥＧＦＲＴＫＩ产生耐 药。 １ ＭＥＴ及 ＨＥＲ２扩增 基因位点扩增是 ＥＧ ＦＲＴＫＩ耐药的重要机制之一，其中 ＭＥＴ基因扩增 最为常见。ＭＥＴ为一种跨膜络氨酸激酶受体，由其 配体（干细胞生长因子）激活后促进下游 ＡＫＴ途径 的活化，进而影响细胞的增殖、生存及抗凋亡水平。 不可控的 ＭＥＴ激活会使癌细胞的生长、侵袭和转移 能力增强。在一代 ＥＧＦＲＴＫＩ耐药患者中 ＭＥＴ基 因扩增占 ５％ －２５％，主要通过促进 ＥｒＢｂ３磷酸化 及激 活 下 游 ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ通 路 诱 导 耐 药［９］。 那 么 ＭＥＴ扩增是否也是第三代 ＥＧＦＲＴＫＩ的耐药机制 呢？Ｐｌａｎｃｈａｒｄ等对 ＡＵＲＡ研究中 ＡＺＤ９２９１耐药患 者进行了组织活检，在其中一名患者的活检组织中发 现大量的 ＭＥＴ基因扩增，进一步的二代测序（Ｎｅｘｔ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＮＧＳ）结 果 并 未 检 出 ＥＧＦＲＴ７９０Ｍ 突 变 或 Ｃ７９７Ｓ突 变［１０］。有 研 究 者 对 ＨＣＣ８２７／ＡＲ（ＡＺＤ９２９１ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）、ＨＣＣ８２７／ＥＲ（Ｅｒｌｏ ｔｉｎｉｂｒｅｓｉｓｔａｎｔ、Ｔ７９０Ｍ）等细胞株进行加药处理（厄洛 替尼、ＡＺＤ９２９１、ＣＯ１６８６等）并观察其生长趋势，结果 显示 ＭＥＴ基因扩增阳性及 ＭＥＴ高表达的 ＨＣＣ８２７／ ＥＲ耐 药 株 对 ＡＺＤ９２９１及 ＣＯ１６８６均 耐 药，而 加 用 ＭＥＴ抑制剂后 ＨＣＣ８２７／ＥＲ及 ＨＣＣ８２７／ＡＲ细胞株的 ＥｒｂＢ３磷酸化水平较前降低，对 ＡＺＤ９２９１敏感性升 高［１１］。由此可见 ＭＥＴ扩增可能是第三代 ＥＧＦＲＴＫＩ 的耐药机制之一。 Ｐｌａｎｃｈａｒｄ等人发现 ＨＥＲ２扩增也会导致第三 代 ＥＧＦＲＴＫＩ耐药［１０］。ＡＵＲＡ试验中一名患者在使 用 ＡＺＤ９２９１治疗 １２个月后产生耐药，研究者对其 进行肺部 病 灶 活 检，运 用 比 较 基 因 组 杂 交 技 术 及 ＦＩＳＨ技术进行检测，发现大量 ＨＥＲ２扩增，而在患 者治疗前 的 活 检 样 本 中 并 未 得 到 相 同 结 果，因 此 ＨＥＲ２扩增可能也是第三代 ＥＧＦＲＴＫＩ的耐药机制 之一。
１５３５
利，由于经 ＦＤＡ证实使用 ＣＯ１６８６的患者其总缓解 率远低 于 预 期，同 时 存 在 严 重 的 不 良 反 应，因 此 ＦＤＡ已经拒绝 Ｃｌｏｖｉｓ公司的上市申请。药物能否用 于临床还有待进一步探索。
二、旁路活化 旁路活化途径会导致第一、二代 ＥＧＦＲＴＫＩ产 生耐药，目前有研究显示第三代 ＥＧＦＲＴＫＩ耐药可 能也 与 旁 路 活 化 途 径 有 关，ＨＥＲ２及 ＭＥＴ扩 增、 ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突 变、ＲＡＳ突 变、ＦＧＦＲ１扩 增、ＰＴＥＮ 缺失等均可能导致患者对第三代 ＥＧＦＲＴＫＩ产生耐 药。 １ ＭＥＴ及 ＨＥＲ２扩增 基因位点扩增是 ＥＧ ＦＲＴＫＩ耐药的重要机制之一，其中 ＭＥＴ基因扩增 最为常见。ＭＥＴ为一种跨膜络氨酸激酶受体，由其 配体（干细胞生长因子）激活后促进下游 ＡＫＴ途径 的活化，进而影响细胞的增殖、生存及抗凋亡水平。 不可控的 ＭＥＴ激活会使癌细胞的生长、侵袭和转移 能力增强。在一代 ＥＧＦＲＴＫＩ耐药患者中 ＭＥＴ基 因扩增占 ５％ －２５％，主要通过促进 ＥｒＢｂ３磷酸化 及激 活 下 游 ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ通 路 诱 导 耐 药［９］。 那 么 ＭＥＴ扩增是否也是第三代 ＥＧＦＲＴＫＩ的耐药机制 呢？Ｐｌａｎｃｈａｒｄ等对 ＡＵＲＡ研究中 ＡＺＤ９２９１耐药患 者进行了组织活检，在其中一名患者的活检组织中发 现大量的 ＭＥＴ基因扩增，进一步的二代测序（Ｎｅｘｔ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＮＧＳ）结 果 并 未 检 出 ＥＧＦＲＴ７９０Ｍ 突 变 或 Ｃ７９７Ｓ突 变［１０］。有 研 究 者 对 ＨＣＣ８２７／ＡＲ（ＡＺＤ９２９１ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）、ＨＣＣ８２７／ＥＲ（Ｅｒｌｏ ｔｉｎｉｂｒｅｓｉｓｔａｎｔ、Ｔ７９０Ｍ）等细胞株进行加药处理（厄洛 替尼、ＡＺＤ９２９１、ＣＯ１６８６等）并观察其生长趋势，结果 显示 ＭＥＴ基因扩增阳性及 ＭＥＴ高表达的 ＨＣＣ８２７／ ＥＲ耐 药 株 对 ＡＺＤ９２９１及 ＣＯ１６８６均 耐 药，而 加 用 ＭＥＴ抑制剂后 ＨＣＣ８２７／ＥＲ及 ＨＣＣ８２７／ＡＲ细胞株的 ＥｒｂＢ３磷酸化水平较前降低，对 ＡＺＤ９２９１敏感性升 高［１１］。由此可见 ＭＥＴ扩增可能是第三代 ＥＧＦＲＴＫＩ 的耐药机制之一。 Ｐｌａｎｃｈａｒｄ等人发现 ＨＥＲ２扩增也会导致第三 代 ＥＧＦＲＴＫＩ耐药［１０］。ＡＵＲＡ试验中一名患者在使 用 ＡＺＤ９２９１治疗 １２个月后产生耐药，研究者对其 进行肺部 病 灶 活 检，运 用 比 较 基 因 组 杂 交 技 术 及 ＦＩＳＨ技术进行检测，发现大量 ＨＥＲ２扩增，而在患 者治疗前 的 活 检 样 本 中 并 未 得 到 相 同 结 果，因 此 ＨＥＲ２扩增可能也是第三代 ＥＧＦＲＴＫＩ的耐药机制 之一。
EGFR-TKI耐药
EGFR-TKI耐药EGFR-TKI耐药是指对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗失去敏感性的现象。
EGFR-TKI耐药主要可分为两类：原发性耐药和获得性耐药。
1. 原发性耐药：原发性耐药是指在未接受EGFR-TKI治疗之前，肿瘤细胞就已经具有对EGFR-TKI的耐药性。
原发性耐药主要与EGFR基因突变状态有关，常见的EGFR基因突变包括T790M、L858R和19del等。
这些突变会导致EGFR 激酶活性增强，从而使肿瘤细胞对EGFR-TKI的抑制作用减弱或完全失效。
2. 获得性耐药：获得性耐药是指在接受EGFR-TKI治疗一段时间后，原本对药物敏感的肿瘤细胞逐渐失去对药物的敏感性。
获得性耐药主要与继发EGFR基因突变、其他信号通路激活、表皮生长因子受体家族成员重排等机制有关。
获得性耐药的机制包括：- 继发EGFR基因突变：在接受EGFR-TKI治疗的过程中，肿瘤细胞可以发生继发性EGFR基因突变，最常见的继发突变是T790M。
T790M突变会导致EGFR激酶活性增强，从而使肿瘤细胞对EGFR-TKI的抑制作用减弱或完全失效。
- 其他信号通路激活：除了EGFR信号通路外，肿瘤细胞还可以通过激活其他信号通路来绕过EGFR-TKI的抑制作用。
常见的信号通路包括RAS/MAPK通路和PI3K/AKT通路等。
- 表皮生长因子受体家族成员重排：肿瘤细胞可以通过表皮生长因子受体家族成员的重排来绕过EGFR-TKI的抑制作用。
例如，MET基因重排可以使肿瘤细胞对MET抑制剂敏感，从而绕过EGFR-TKI的作用。
EGFR-TKI耐药是肿瘤治疗中的一个重要问题，对于EGFR-TKI耐药的机制的深入研究可以为开发新的治疗策略提供理论依据。
目前已经有一些针对EGFR-TKI耐药的治疗方法，如第三代EGFR-TKI和其他靶向药物的联合应用等。
TKI耐药后的治疗策略进展
分组因素
疾病控制时间 - 疾病控制持续时间
肿瘤负荷演变 - 靶病灶VDI (负荷倍增时间) - 非靶病灶评分(1-4分)：原有病灶、胸
腔内新发、胸腔外新发、新发恶性胸水， 任一进展记为1分 临床症状6项
- 0分：无症状 - 1分：症状稳定 - 2分：任一症状恶化或新发
Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013; 79(1):33-39.
Altavilla G, et al. 2013 ASCO Abstract 8047.
• NSCLC (N=44) • EGFR-TKI治疗
收集细针穿刺或 胸腔积液样本
评估EGFR和其他受体酪氨酸激酶 (RTKs，例如 ErbB2, ErbB3, cMET, IGF1R, ALK等)，和 下游AKT和MAPK通路蛋白的表达和激活
上调基因
• 已知耐药驱动基因
• 包括MET和AXL
• NSCLC中再突变
• 包括ALK, STK11
• 已确定的胚胎干细胞标签的 组成成分
• 包括Nanog, Oct4, Sox2, c-Myc 靶点
• 神经元谱系特异性调节因子
• 包括NTRK3, NRCAM, ALK, LRP4
下调基因
• 天然免疫和获得性免疫的组 成成分
24.2% (55/227)
18.5% (42/227)
57.3% (130/227)
爆发进展 • 疾病控制≥3个月 • 与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加 • 症状评分达到2
缓慢进展 • 疾病控制≥6个月 • 与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加 • 症状评分达到1
局部进展 • 疾病控制≥3个月 • 孤立性颅外进展或颅内进展 • 症状评分达到1
肿瘤患者化疗药物耐药性的机制与逆转策略
肿瘤患者化疗药物耐药性的机制与逆转策略一、引言癌症是一种严重威胁人类健康的疾病，而化疗是目前常用的治疗方法之一。
然而，肿瘤患者化疗药物耐药性的问题日益严重，给治疗带来了挑战。
因此，了解肿瘤患者化疗药物耐药性的机制，探讨逆转策略是当前亟待解决的问题。
二、肿瘤患者化疗药物耐药性的机制1. 细胞内膜通道的改变细胞内膜通道的改变是导致肿瘤患者化疗药物耐药性的一个重要机制。
化疗药物通常通过细胞膜通道进入细胞内，而当膜通道发生改变时，化疗药物的进入会受到影响，降低了药物的疗效。
2. 肿瘤干细胞的存在肿瘤干细胞是一类具有自我更新和分化潜能的细胞，它们具有高度的耐药性。
这些肿瘤干细胞可以在化疗过程中幸存下来，导致肿瘤的复发和转移。
3. 细胞凋亡途径的异常细胞凋亡是细胞自我调控的重要途径，而在肿瘤细胞中，由于凋亡途径的异常，导致了细胞对化疗药物的耐受性增加，降低了治疗效果。
4. 肿瘤细胞对药物的代谢途径肿瘤细胞也可以通过改变药物的代谢途径来增强对药物的耐受性，从而降低了药物的浓度和疗效。
5. 肿瘤微环境的影响肿瘤微环境是一种复杂的生态系统，其中包括肿瘤细胞、血管、免疫细胞等。
在肿瘤微环境中，存在着一些因子可以促进肿瘤细胞对化疗药物的耐受性，降低了治疗效果。
三、肿瘤患者化疗药物耐药性的逆转策略1. 结合化疗药物结合多种不同作用机制的化疗药物，可以减少肿瘤细胞对特定药物的耐受性，提高治疗效果。
2. 靶向治疗靶向治疗是一种精准的治疗方法，可以通过干扰肿瘤细胞的特定信号通路，恢复细胞的正常凋亡途径，提高治疗效果。
3. 增加药物浓度增加化疗药物在肿瘤细胞内的浓度，可以有效抑制肿瘤的生长和转移，提高治疗效果。
4. 联合免疫治疗联合免疫治疗可以激活免疫系统，增强机体对肿瘤细胞的杀伤作用，提高治疗效果。
5. 肿瘤相关基因的干预通过干预肿瘤相关基因的表达，可以影响肿瘤细胞的生长和代谢，降低其对化疗药物的耐药性，提高治疗效果。
四、结论肿瘤患者化疗药物耐药性的机制是多方面的，包括细胞内膜通道的改变、肿瘤干细胞的存在、细胞凋亡途径的异常等。
抗肿瘤药物的耐药机制与逆转策略
抗肿瘤药物的耐药机制与逆转策略随着科技的进步和医疗技术的不断发展，肿瘤治疗取得了重大的突破。
然而，肿瘤耐药性问题一直困扰着临床医生和患者。
耐药性是指肿瘤细胞对抗肿瘤药物产生的抗性，导致药物失去效果。
本文将重点探讨抗肿瘤药物的耐药机制以及逆转耐药性的策略。
一、耐药机制1. 基因突变基因突变是导致肿瘤细胞产生耐药性的重要机制之一。
肿瘤细胞会发生突变，使得药物靶点的结构发生改变，从而失去与抗肿瘤药物结合的能力。
例如，肿瘤细胞突变后的蛋白质结构会阻碍药物结合，使药物无法发挥作用。
2. 表观遗传学变化表观遗传学变化是指对基因表达的调控，而不改变基因本身的序列。
这种变化在肿瘤细胞耐药性中起着重要作用。
例如，DNA甲基化和组蛋白修饰等改变会导致基因的失活或过度表达，从而减少药物对肿瘤细胞的效果。
3. 肿瘤微环境肿瘤微环境对肿瘤细胞的增殖和侵袭具有重要的调节作用。
在肿瘤微环境中，存在一些细胞因子和信号分子，它们能够通过多种途径促进肿瘤细胞的生长和存活。
同时，肿瘤微环境中的细胞间相互作用也会对抗肿瘤药物的疗效产生影响。
二、逆转策略1. 组合治疗组合治疗是目前临床应用最广泛的逆转耐药性策略之一。
通过同时或交替使用多种抗肿瘤药物，可以避免单一药物导致的耐药性。
组合治疗可以通过不同的靶点以及不同的作用机制，综合发挥抗肿瘤的效果，降低耐药性的风险。
2. 靶向治疗靶向治疗是根据肿瘤细胞的特异性靶标，选择相应的抗肿瘤药物进行治疗。
与传统的化疗药物相比，靶向药物可以更精确地作用于肿瘤细胞，减少对正常细胞的毒副作用。
同时，靶向药物也可以通过作用于特定的信号通路，逆转肿瘤细胞的耐药性。
3. 免疫治疗免疫治疗是利用激活患者自身免疫系统来攻击和杀灭肿瘤细胞的治疗策略。
通过调节免疫系统的功能和增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别和攻击能力，免疫治疗可以逆转肿瘤细胞的耐药性。
4. 补充治疗在抗肿瘤治疗过程中，适当的营养支持和身体护理也是逆转耐药性的重要策略。
EGFR—TKI在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗研究进展
EGFR—TKI在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗研究进展表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的里程碑，使晚期NSCLC的治疗从标准含铂双药的化疗时代迈进了靶向治疗时代。
但随着EGFR-TKI药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，文章就NSCLC患者EGFR-TKI获得性耐药的分子机制及目前已知的治疗策略作一论述。
隨着全球工业化快速发展，空气污染越来越严重，肺癌已成为发病率和死亡率均居世界第一的恶性肿瘤，其中最常见的肺癌类型为非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC），占肺癌总数的80%～85%[1]。
目前，大多数患者确诊时已处于NSCLC晚期，失去了手术根治的机会，然而传统的放化疗似乎进入了平台期，无法满足进展期NSCLC的治疗需要。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是肺癌治疗领域的里程碑，能延长EGFR敏感突变NSCLC患者无疾病进展期（progression free survival，PFS），改善他们的生活质量。
随着EGFR-TKI 药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，一般在8～10个月出现[2]，耐药已成为限制EGFR-TKI临床应用的瓶颈。
因此阐明EGFR-TKI的耐药机制，寻找新的药物靶点，研发新的药物成为临床中亟待解决的问题。
1 获得性EGFR-TKI耐药机制表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变是肺癌最常见的驱动基因之一，尤其在亚裔人群的不吸烟肺腺癌患者中EGFR突变比例高达60%左右[3]。
egfr信号通路及egfr tki耐药机制
一、 EGFR信号通路的概述1. EGFR是什么？EGFR（表皮生长因子受体，Epidermal Growth Factor Receptor）是一种重要的细胞表面受体，属于酪氨酸激酶受体家族，能够识别多种细胞生长因子，并通过信号传导通路调控细胞增殖、分化、存活等生命活动。
2. EGFR信号通路的激活当细胞外界的生长因子与EGFR结合时，会触发受体二聚化，进而激活其内在的酪氨酸激酶活性，激活一系列下游信号通路，包括Ras/Raf/MAPK通路、PI3K/Akt通路等，从而影响基因转录、蛋白质合成等生物学过程。
3. EGFR信号通路与肿瘤异常的EGFR信号通路活化与多种肿瘤的发生、发展密切相关，如非小细胞肺癌、乳腺癌等，因此成为肿瘤靶向治疗的重要对象。
二、 EGFR TKI药物的作用与应用1. EGFR TKI是什么？EGFR TKI是指靶向抑制EGFR激酶活性的药物，包括吉非替尼、厄洛替尼等，通过抑制EGFR信号通路的活化，来抑制肿瘤细胞的生长与增殖。
2. EGFR TKI的临床应用EGFR TKI已经成功应用于非小细胞肺癌、胃癌等多种肿瘤的治疗，并取得了显著的疗效，为肿瘤治疗领域带来了革命性的变革。
三、 EGFR TKI耐药机制的研究进展1. 经典EGFR TKI耐药机制经过长期的研究，科学家们发现了EGFR TKI治疗过程中常见的耐药机制，包括靶向位点突变、信号通路重组等。
2. 新型EGFR TKI耐药机制研究随着科技的发展，越来越多的新型EGFR TKI耐药机制被发现，如免疫逃逸、肿瘤克隆进化等，为临床治疗提出了更高的挑战。
四、克服EGFR TKI耐药的策略与展望1. 多靶点联合治疗针对EGFR TKI耐药机制，目前临床上已经开始尝试多靶点联合治疗策略，以延长患者的生存期和提高治疗效果。
2. 个性化治疗随着肿瘤分子生物学的深入研究，个性化治疗正逐渐成为未来肿瘤治疗的发展方向，有望为克服EGFR TKI耐药提供更有效的策略。
TKI耐药后治疗策略
TKI Re-challenge 两种模式
EGFR-TKI
P
EGFR-TKI
D
(原药or换药)
EGFR-TKI
PCP DTD
EGFR-TKI (原药or换药)
再次EGFR-TKI的研究汇总
第一作者
Grossi
Lee
Cho Asahina Watanabe Tomizawa Sim Hata 安同彤 张子瑾
Rosell et al ‘12
Camidge et al ‘11
Sosman et al ‘12
理解耐药的机制将可以帮助我们寻找到更 加有效的治疗策略
EGFR-TKI耐药机制
EGFR-TKI原发性耐药机制 EGFR-TKI获得性耐药机制
原发性耐药
使用EGFR-TKI后未曾出现过临床获益
EGFR-TKI原发性耐药机制
EGFR-TKI获得性耐药的基因表现
原位扩增
原位变异
旁路激活
Lecia V. Sequist et al. Sci Transl Med 3, 75ra26 (2011);
T790M和MET扩增的获得性突变 和被动筛选模型
Kim-Son H. Clin Lung Cancer 2009
EGFR-TKI获得性耐药的可能机制
2010; Watanabe S. BMC Cancer 2011; Tomizawa Y. Lung Cancer 2010; Sim SH. Lung Cancer 2009; Hata A. Lung Cancer 2011; 安同彤. 中国肺癌杂志 2011; 张子瑾. 中国医学科学院学报 2010
Expert Opin Investig Drugs 2011
EGFR-TKI 耐药机制及其个体化治疗策略
常见获得性耐药不常见获得性耐药表型改变EGFR突变患者在TKI治疗过程中获得性耐药通常是在苏氨酸看门氨基酸残基第790位发生第2位点突变，即T790M，发生率约50%。
T790M突变改变了ATP 的亲和性，导致EGFR-TKI不能有效阻断信号通路而产生耐药。
研究显示，L858R合并T790M突变对ATP的亲和力比单纯L858R强，而TKI是ATP竞争性激酶抑制剂，故导致TKI与激酶区结合率降低[PMID:15737014]。
p.C797S位点是EGFR第三代小分子抑制剂（如AZD9291）的诱导性耐药位点，该位点的突变会导致EGFR蛋白构象发生改变，阻止其与药物结合，从而产生耐药性[PMID:25948633;25939061]。
临床前研究显示，L858R和L747S突变对吉非替尼和厄洛替尼耐药[PMID：18309959]。
临床个案研究显示，L858R突变性肺腺癌患者在长期接受EGFR-TKI治疗后，会出现T854A诱导性耐药位点[PMID：19010870]。
体外实验研究显示，E762V/G突变对厄洛替尼产生耐药性[PMID18588508]。
体外实验研究显示，V766T/V突变对厄洛替尼产生耐药性[PMID18588508]。
体外实验研究显示，V769L突变对厄洛替尼产生耐药性[PMID18588508]。
体外实验研究显示，L777M突变对厄洛替尼产生耐药性[PMID18588508]。
体外实验研究显示，K852T/E突变对厄洛替尼产生耐药性[PMID18588508]。
体外实验研究显示，A859D突变对厄洛替尼产生耐药性[PMID18588508]。
有临床的个案报道，一例携带有EGFR p.A859T突变的非小细胞肺癌患者对吉非替尼（Gefitinib）的治疗耐受[PMID: 15710947]体外细胞学实验研究显示，L844V突变的NSCLC细胞株对WZ4002、CO-1686和阿法替尼产生耐药性，对AZD9291敏感[PMID：25948633；18588508]。
酪氨酸激酶抑制剂TKI
全球及中国市场需 求的趋势分析
酪氨酸激酶抑制剂 TKI的未来发展潜 力
酪氨酸激酶抑制剂TKI的市场竞争格局
当前市场上的主 要竞争者
各竞争者的市场 份额和销售量
酪氨酸激酶抑制 剂TKI的专利情况
酪氨酸激酶抑制 剂TKI的研发动态 和未来趋势
酪氨酸激酶抑制剂TKI的市场发展趋势
酪氨酸激酶抑制剂TKI市场规模持续增长 酪氨酸激酶抑制剂TKI市场占比不断提升 酪氨酸激酶抑制剂TKI市场前景广阔 酪氨酸激酶抑制剂TKI市场发展潜力巨大
逆转肿瘤耐药性：有些肿瘤细胞会产生耐药性，使化疗药物失去作用。酪氨酸激酶抑制剂 TKI可以逆转肿瘤细胞的耐药性，使化疗药物重新发挥抗肿瘤作用。
酪氨酸激酶抑制剂TKI在其他疾病治疗中的应用
肿瘤治疗：酪氨酸激酶抑制剂TKI可以抑制肿瘤细胞的生长和扩散，用于治 疗多种类型的肿瘤。
自身免疫性疾病：酪氨酸激酶抑制剂TKI可以调节免疫系统的功能，用于治 疗自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等。
病毒感染：酪氨酸激酶抑制剂TKI可以抑制病毒的复制和传播，用于治疗某 些病毒感染性疾病，如丙型肝炎、艾滋病等。
心血管疾病：酪氨酸激酶抑制剂TKI可以抑制心血管疾病的发病风险和进展， 用于治疗高血压、冠心病等疾病。
酪氨酸激酶抑制剂TKI的研究进展
针对肺癌的治疗： 酪氨酸激酶抑制 剂TKI已成为非 小细胞肺癌的重 要治疗手段之一。
依赖性：患者可 能需要长期使用， 停药后可能出现 病情恶化或反弹
酪氨酸激酶抑制剂TKI的副作用
皮疹：皮肤出 现红色皮疹， 伴有瘙痒和疼
痛
肝功能异常： 可能导致肝脏 功能受损，出 现肝功能指标
升高
胃肠道反应： 可能出现恶心、 呕吐、腹泻和 食欲不振等不
TKI耐药后治疗策略研究进展
EGFR TKIs耐药后Байду номын сангаас疗策略研究进展
医学ppt
1
TKIs 耐药的方式— 药理性和生物性
医学ppt
Nature review, Clinical Oncology Auge2st,2014
EGFR-TKI获得性耐药机制
机制不明 ~15-20%
旁路激活~20%
医学ppt
EGFR 靶 基因改变 ~60%
R-PD=RECIST-PD; C-PD=临床PD；R-PDFS=无RECIST-PD生存期；C-PDFS=无临床PD生存期
Hosomi Y, et al. 2014 ASCO Abstract 8071.
医学ppt
12
医学ppt
13
继续TKI+化疗 vs 化疗?
医学ppt
14
IMPRESS研究：继续TKI+化疗 vs 化疗
• 设计：多中心、前瞻性研究 • 目的：评估EGFR+的NSCLC患者一线TKI治疗，根据RECIST标准判断PD后，临床上实际治疗模式 • 研究人群：一线EGFR-TKI治疗失败的晚期EGFR突变/复发NSCLC • 主要终点：根据自RECIST判断PD后继续EGFR-TKI治疗至临床PD的时间
EGFR突变的晚期NSCLC (N=511)
R-PD但未出现临床恶化的患者中，35%(84/238)持续接受TKI治疗
R-PD=RECIST-PD; C-PD=临床PD
医学ppt
11
Hosomi Y, et al. 2014 ASCO Abstract 8071.
研究结果
• R-P DFS=264 d；C-P DFS=461 d；6例(1.3%)患者中止治疗后出现“疾病反弹” • 中位自初始TKI治疗中止到开始二线治疗时间：11.5d；294例患者接受后续治疗
医学ppt
1
TKIs 耐药的方式— 药理性和生物性
医学ppt
Nature review, Clinical Oncology Auge2st,2014
EGFR-TKI获得性耐药机制
机制不明 ~15-20%
旁路激活~20%
医学ppt
EGFR 靶 基因改变 ~60%
R-PD=RECIST-PD; C-PD=临床PD；R-PDFS=无RECIST-PD生存期；C-PDFS=无临床PD生存期
Hosomi Y, et al. 2014 ASCO Abstract 8071.
医学ppt
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医学ppt
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继续TKI+化疗 vs 化疗?
医学ppt
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IMPRESS研究：继续TKI+化疗 vs 化疗
• 设计：多中心、前瞻性研究 • 目的：评估EGFR+的NSCLC患者一线TKI治疗，根据RECIST标准判断PD后，临床上实际治疗模式 • 研究人群：一线EGFR-TKI治疗失败的晚期EGFR突变/复发NSCLC • 主要终点：根据自RECIST判断PD后继续EGFR-TKI治疗至临床PD的时间
EGFR突变的晚期NSCLC (N=511)
R-PD但未出现临床恶化的患者中，35%(84/238)持续接受TKI治疗
R-PD=RECIST-PD; C-PD=临床PD
医学ppt
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Hosomi Y, et al. 2014 ASCO Abstract 8071.
研究结果
• R-P DFS=264 d；C-P DFS=461 d；6例(1.3%)患者中止治疗后出现“疾病反弹” • 中位自初始TKI治疗中止到开始二线治疗时间：11.5d；294例患者接受后续治疗
EGFR-TKI耐药机制应对策略
EGFR-TKI耐药机制的应对策略总结EGFR-TKI的耐药机制：EGFR-TKI耐药包括原发性耐药和继发性耐药。
原发性耐药是指首次使用EGFR-TKI治疗无反应，占7%—13%。
继发性耐药（获得性耐药）是指：①既往接受过单药EGFR-TKI治疗；②符合以下标准之一：◆存在EGFR基因敏感突变（如G719X、19del、L858R、L861Q）；◆一线使用EGFR-TKI有临床获益，包括完全缓解（CR）、部分缓解[（PR）或超过6个月的疾病稳定（D）]；③持续接受EGFR-TKI治疗至少1个月后疾病进展；停用EGFR-TKI及开始新的治疗前未接受其他全身治疗。
EGFR-TKI 原发性耐药（一二代靶向药）1，EGFR 20外显子插入，T790M突变与EGFR-TKI耐药有关；2，KRAS突变可能与EGFR-TKI的原发性耐药有关；3，EGFR T790M与MET扩增的频率特别高，也可能与EGFR-TKI的原发性耐药有关（一般未使用EGFR-TKI，T790M突发频率低于0.1%）；4，BIM多态性的缺失：东亚人群中BIM 基因的2 号内含子存在缺失多态性，将导致这一人群表达的是缺乏促凋亡活性的BIM 亚型（BH3 缺失），从而引起对EGFR TKI 的原发耐药或削弱TKI 的临床疗效。
EGFR-TKI 继发性耐药（一二代靶向药）1，EGFR的T790M二次突变：存在于50%的EGFR-TKI获得性耐药患者肿瘤组织中，790位置错义突变后，会使苏氨酸（T）变成蛋氨酸（M），导致侧链空间结构增大，出现位阻现象，阻碍了EGFR-TKI与EGFR的结合，同时导致EGFR与ATP亲和力的增加而重新激活，进而导致耐药的出现；2，EGFR的D761Y和L747突变：发生频率极低；3，BRAF突变：V600E突变导致EGFR下游通路突变；4，PIK3CA突变：E545K突变激活PI3K/ AKT通路并导致吉非替尼耐药；5，PTEN缺失：可导致吉非替尼的获得性耐药；6，Met扩増：原癌基因Met扩增存在于22%的EGFR-TKI获得性耐药患者肿瘤组织中，主要通过激活ERBB3-PI3K信号来持续活化下游信号通路，并导致EGFR-TKI耐药。
第三代EGFRTKI耐药后诊疗策略专家共识2023要点
第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识（2023）要点近年来，随着肺癌精准诊疗的快速发展，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）已成为EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSC1C）患者的标准治疗选择，但EGFR-TKI耐药是难以避免的临床和科学难题，尤其以第三代EGFR-TKI治疗耐药最被临床所关注。
第三代EGFR-TKI治疗后耐药机制多样化，基于不同耐药机制探索个体化治疗方案，不仅可以进一步延长患者生存，还可以提升患者整体生活质量。
对于三代EGFR-TKI耐药后治疗策略，既往临床实践中以传统化疗为主，但化疗疗效有限，远不能满足临床需求。
因此，重庆市肺癌精准治疗协作组（CP1OG）针对第三代EGFR-TKI 治疗耐药后诊疗策略进行多次探讨，最终形成了第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识，旨在为临床实践中应对三代EGFR-TKI耐药提供参考及指导,规范临床诊疗实践，进一步改善EGFR突变晚期NSe1C患者的生存及生活质量。
NSC1C重要的致癌驱动因素之一，表皮生长因子受体（EGFR）基因的发现，推动了以生物标志物为指导的晚期肿瘤患者的全新治疗模式。
伴随着EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TK1）的研发迭代，与一/二代EGFR-TKI相比,以奥希替尼为代表的第三代EGFR-TKI凸显出更优的疗效和安全性,已成为EGFR 突变晚期患者一线以及经一/二代EGFR-TKI治疗后存在T790M突变患者二线标准治疗优选。
使用第三代EGFR-TKI治疗后仍不可避免地会发生耐药，使得EGFR突变晚期患者的长期生存受限。
如何克服耐药,已成为第三代EGFR-TK1在临床进一步发挥作用延长患者生存，提高患者生存质量的关键问题。
梳理盘点第三代EGFR-TKI的耐药机制，依据现有临床证据制定相应的耐药后处理策略，为临床在应对三代EGFR-TKI耐药后的临床诊疗提供参考。
一、文献评价方法学二、耐药评估及机制探索EGFR突变主要是指EGFR基因第18-21号外显子上酪氨酸激酶区域发生的突变其中第19号外显子的非移码缺失突变和21号外显子的1858R错义突变为常见突变，约占EGFR突变的85%~90%,其余10%~15%的类型则称之为罕见突变，包括G719X、1861Q、S768I及20号外显子插入突变等。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)继发性耐药的机制及对策
ｉ ｍｐ ｏ ｒ ｔ ａ ｎ ｔ ｒ ｏ ｌ ｅ ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ ｏ ｃ ｃ ｕ ｒ ｒ ｅ ｎ ｃ ｅ ａ ｎ ｄ ｄ ｅ ｖ ｅ ｌ ｏ ｐ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｆ ｌ ｕ ｎ ｇ ｃ ｎｃ ａ ｅ ｒ ． Ｉ ｎ ｒ ｅ ｃ ｅ ｎ ｔ ｙ ｅ ａ ｒ ｓ ， ｔ ｈ ｅ ｅ ｐ ｉ ｄ ｅ ｍ ａ ｒ ｌ ｇ ｒ ｏ ｔｈ ｗ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ｔ ｙ ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅ ｋ ｉ —
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ￣． ｉ ｓ ｓ ｎ ． ２ ０ ９ ５ — １ ２ ６ ４ ． ２ ０ １ ５ ． ０ ４ ． ０ ２
Ｔｈｅ Ｍｅ ｃ ｈ ａ ｎ ｉ ｓ ｍ ａ ｎ ｄ Ｃｏ ｕ ｎ ｔ ｅ ｒ ｍｅ ａ ｓ ｕ ｒ ｅ ｓ ｏ ｎ ｔ ｈ ｅ Ｓ ｅ ｃ ｏ ｎｄ ａ ｒ ｙ Ｒｅ ｓ ｉ ｓ ｔ ａ ｎ ｃ ｅ ｏ ｆ
ｎ ａ ｓ ｅ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｓ （ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ － Ｔ Ｋ Ｉ ） ， ｅ ｓ ｐ ｅ ｃ ｉ ａ ｌ ｌ ｙ ｇ ｅ ｉ ｆ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ ａ ｎ ｄ ｅ ｒ ｌ ｏ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ ， ｈ ａ ｖ ｅ ｐ ｌ ａ ｙ ｅ ｄ ａ ｓ ｉ ｇ ｎ ｉ ｉ ｆ ｃ ａ ｎ ｔ ｒ ｏ ｌ ｅ ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ ｍｏ ｌ ｅ ｃ ｕ ｌ ｒ ａ ａ ｎ ｄ ｔ ａ ｒ ｇ ｅ ｔ ｅ ｄ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｙ
发展 过程 中起重要 作 用 ， 近年 来 ， 以 吉非 替尼和 厄洛替 尼为代表 的表 皮生长 因子受体 酪氨酸 激酶抑 制剂 （ Ｅ ｐ ｉ ｄ ｅ ｒ ｍａ ｌ
Ｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈ Ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ Ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ Ｔ ｙ ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅ Ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ Ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｓ ， Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ－ Ｔ Ｋ Ｉ ） 在 ＮＳ Ｃ Ｌ Ｃ的分子靶向治疗 中发 挥 了巨大的作 用 ， 给
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EGFR-TKI耐药后治疗策略
个体化治疗
随着基因测序技术的发展，个体化 治疗将成为未来肺癌治疗的重要方 向，有助于更好地选择适合患者的 治疗方案。
05
结论
EGFR-TKI耐药性的挑战和现状
耐药性出现
EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）在治 疗非小细胞肺癌中具有显著疗效，但随着治疗时间的延长， 耐药性逐渐显现，成为治疗的一大挑战。
耐药性机制
EGFR-TKI耐药性的产生机制复杂多样，包括EGFR基因突 变、旁路激活、细胞凋亡机制紊乱等。
耐药性现状
目前，针对EGFR-TKI耐药性的治疗策略尚在不断探索中， 亟需开发新的药物和治疗方法。
针对耐药性的治疗策略和最新进展
联合治疗
通过联合使用不同作用机制的药物，以克服单一药物的耐 药性。例如，联合使用EGFR-TKI和免疫疗法、化疗等。
TKI药物、联合其他治疗方法等。同时，对耐药机制的研究也有助于开
发更有效的治疗策略。
03
EGFR-TKI耐药后的治疗策略
更换或加用其他EGFR-TKI药物
更换其他一代EGFR-TKI
当一代EGFR-TKI耐药后，可以考虑更换其他一代EGFR-TKI药物，如吉非替尼、厄洛替尼 等。
更换其他二代或三代EGFR-TKI
获得性耐药
01
定义
获得性耐药是指患者在接受EGFR-TKI治疗一段时间后，肿瘤出现再次
生长或扩散的现象，即药物疗效逐渐减弱或消失。
02
原因
获得性耐药可能与EGFR基因突变类型改变、旁路信号通路的激活、肿
瘤细胞异质性以及药物分布不均等因素有关。
03
处理策略
对于获得性耐药的患者，可能需要调整治疗方案，如更换其他EGFR-
随着基因测序技术的发展，个体化 治疗将成为未来肺癌治疗的重要方 向，有助于更好地选择适合患者的 治疗方案。
05
结论
EGFR-TKI耐药性的挑战和现状
耐药性出现
EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）在治 疗非小细胞肺癌中具有显著疗效，但随着治疗时间的延长， 耐药性逐渐显现，成为治疗的一大挑战。
耐药性机制
EGFR-TKI耐药性的产生机制复杂多样，包括EGFR基因突 变、旁路激活、细胞凋亡机制紊乱等。
耐药性现状
目前，针对EGFR-TKI耐药性的治疗策略尚在不断探索中， 亟需开发新的药物和治疗方法。
针对耐药性的治疗策略和最新进展
联合治疗
通过联合使用不同作用机制的药物，以克服单一药物的耐 药性。例如，联合使用EGFR-TKI和免疫疗法、化疗等。
TKI药物、联合其他治疗方法等。同时，对耐药机制的研究也有助于开
发更有效的治疗策略。
03
EGFR-TKI耐药后的治疗策略
更换或加用其他EGFR-TKI药物
更换其他一代EGFR-TKI
当一代EGFR-TKI耐药后，可以考虑更换其他一代EGFR-TKI药物，如吉非替尼、厄洛替尼 等。
更换其他二代或三代EGFR-TKI
获得性耐药
01
定义
获得性耐药是指患者在接受EGFR-TKI治疗一段时间后，肿瘤出现再次
生长或扩散的现象，即药物疗效逐渐减弱或消失。
02
原因
获得性耐药可能与EGFR基因突变类型改变、旁路信号通路的激活、肿
瘤细胞异质性以及药物分布不均等因素有关。
03
处理策略
对于获得性耐药的患者，可能需要调整治疗方案，如更换其他EGFR-
EGFR_TKI耐药的分子机制及耐药后治疗策略_巩晓瑞
EGFR_TKI耐药的分子机制及耐药后治疗策略_巩晓瑞EGFR是表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor）的缩写，是一种重要的细胞膜相关的受体酪氨酸激酶。
EGFR与肿瘤发展和进展密切相关，在多种肿瘤中高表达或突变，成为肿瘤进展的驱动因子之一、EGFR抑制剂（EGFR-TKI）被广泛用于EGFR阳性的肿瘤的治疗，如非小细胞肺癌（NSCLC），结直肠癌等。
然而，EGFR-TKI耐药问题成为目前EGFR阳性肿瘤治疗的主要难题。
EGFR-TKI耐药的主要机制分为两种类型：一种是通过EGFR本身的变异导致抗药性，另一种是通过EGFR信号通路的激活引起抗药性。
第一种机制主要涉及EGFR-TKI结合位点EGFR第20位的突变（T790M），这种突变导致了EGFR-TKI与受体结合的亲和力降低，使得EGFR转向其他信号通路的激活。
第二种机制涉及到通过其他信号通路的激活，如HGF-c-Met轴与PI3K/AKT/mTOR信号通路的激活等。
针对EGFR-TKI耐药问题，有几种治疗策略可以考虑。
首先，目前已经研制出一些第三代EGFR抑制剂，可以有效抑制EGFR 的T790M变异，如奥西替尼（Osimertinib）。
这些新一代抑制剂可以继续抑制突变的EGFR，同时不影响野生型EGFR的活性，从而有效地治疗EGFR-TKI耐药的肿瘤。
其次，也可以通过联合治疗来克服EGFR-TKI耐药。
例如，将EGFR-TKI与c-Met抑制剂或PI3K/AKT/mTOR信号通路的抑制剂联合使用，可以有效地抑制借道信号通路的激活，从而阻断肿瘤的生长和进展。
另外，对于EGFR-TKI耐药后的肿瘤，还可以考虑使用免疫治疗来提高治疗效果。
最近的研究表明，通过抑制PD-1/PD-L1等减毒性治疗肿瘤免疫过程中的信号通路，可以增强机体免疫应答，从而提高治疗效果。
因此，将免疫治疗与EGFR-TKI联合使用可能有望提高EGFR-TKI耐药肿瘤的治疗效果。
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A
BCR–ABL抑制剂--- Ⅱ代TKI
➢尼罗替尼能使伊马替尼耐药的CML及Ph+ALL患者达到 血液学及遗传学缓解； ➢对未治疗的慢性期CML患者，3个月完全血液学缓解率 (CHR) 为 100% ， CCyR 率 为 78% ， 6 个 月 及 12 个 月 的 CCyR率均为96%； ➢对伊马替尼耐药的CML加速期患者，尼罗替尼表现出高 水平的活性，血液学缓解率为47%，MCyR率为29%，12 个月总生存率为79%。
BCR–ABL抑制剂--- Ⅱ代TKI
达沙替尼(dasatinib)
➢是一种新型的ABL和Src家族酪氨酸激酶抑制剂，与ABL激 酶ATP位点竞争性结合，与激活、非激活构象的ABL均能结 合，亲和力更强； ➢抑 制 ABL 激 酶 的 作 用 是 伊 马 替 尼 的 100 倍 ， 对 绝 大 多 数 BCR-ABL激酶结构域突变有作用，仅对T315I突变无效。
BCR–ABL抑制剂--- Ⅱ代TKI
➢达沙替尼治疗CML急变患者，急性髓细胞白血病转变的 患 者 中 有 34% 达 到 主 要 血 液 学 缓 解 (MHR) ， 26% 达 到 CHR，31%达到MCyR，其中87%达到CCyR； ➢在 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 变 的 患 者 经 达 沙 替 尼 治 疗 后 ， MHR和CHR的比例分别为3l5和265，505达到MCyR， 其中865达到CCyR。
TKI耐药是CML治疗失败的主要原因
➢约20～30%的患者对TKI产生原发或继发性耐药。
耐BCR-ABL抑制剂的机制
BCR-ABL依赖的机制 A：BCR-ABL过表达； B：基因突变；
非BCR-ABL依赖的机制 C：缺乏DNA修复机制； D：ATP-binding cassette（ABC）转 运蛋白介导的药物外排； E：异常信号通路，包括 Ras/ERK, P13K/AKT/mTO以及 JAK2/STAT5 ； F.骨髓微环境。
Chereda B, et al. Ann Hematol, 2015 Apr;94
BCR-ABL融合基因下游的信号通路
BCR–ABL 下游的信 号通路包括： ➢ERK 信号通路； ➢JAK信号通路； ➢AKT信号通路；
➢N末端的coil–coil结构域促进BCR-ABL激酶的二聚化和自身磷酸化，有助于GRB2复 合 物 形 成 ， 该 复 合 物 可 激 活 Ras 和 募 集 PI3K ， Ras 可 活 化 MAPK 促 进 细 胞 增 殖 ， PI3K激活AKT信号，进一步增强SKP2, FOXO3以及mTOR信号，促进细胞增殖；
BCR-ABL激酶区突变---突变与药物敏感性 关系
➢应用IC50评价各突变点与不同TKI间的疗效关系，图中耐药性分别为：红色＞橙色＞ 黄色＞绿色 Redaelli,S, et al. Am J Hematol. 2012 Nov;87(11):E125-8.
BCR-ABL激酶区突变--- 突变特点
BCR-ABL过表达
➢BCR-ABL过表达与激酶区突变密切关联，无过表达时亦无 激酶区突变； ➢BCR-ABL过表达导致β-糖原合成酶基因剪切紊乱，增强了 β-catenin活性和白血病细胞的自我更新能力。
BCห้องสมุดไป่ตู้-ABL激酶区突变---类型
➢包括：点突变、复合突变以及多克隆突变，发生的频度见图 所示
BCR–ABL抑制剂---Ⅲ代TKI
➢普纳替尼为第三代 TKI，对目前的ABL激酶区突变均有 作用（包括T315I）； ➢其通过多位点同时作用，从而克服了单个突变位点的作 用； ➢目前研究发现，其对FLT3、FGFRs、Src家族激酶、 RET激酶以及Hedgehog通路均有作用，诱导白血病细胞 凋亡。
BCR-ABL激酶区突变---位置
➢P环突变（位点248-255）；伊马替尼结合位置突变（T315I/F317)，直接阻碍伊马替 尼 与 催 化 结 构 域 结 合 ； 催 化 结 构 域 内 突 变 （ 位 点 350-363 ） 影 响 酶 的 活 性 ； 活 化 环 （A-loop，位点381-420），阻碍激酶向非活化状态转化从而使伊马替尼失效。
TKI耐药的机制及逆转策略
概述
➢Bcr-abl融合基因具有酪氨酸激酶活性，可活化多种下游信 号通路维持CML细胞存活并促进其分化，导致CML发病； ➢TKI给CML患者治疗带来了质的改变；
BCR-ABL融合基因形成与结构
➢e1a2（p190）、b2a2、b3a2 （p210）是BCR-ABL融合基因主要 形式
BCR–ABL抑制剂--- Ⅱ代TKI
➢达沙替尼抑制多种酪氨酸激酶，包括：BCR–ABL融合 蛋 白 、 Src 家 族 激 酶 、 c-KIT 、 EPHA2 、 PDFGR 以 及 ephrin-A受体； ➢达沙替尼可选择性抑制AML干/祖细胞，与化疗联合可 增强P53介导的AML干细胞清除作用； ➢达沙替尼可促进ATRA诱导的AML细胞分化；
➢同时，BCR-ABL在直接或通过JAK活化STAT5促进细胞增殖中发挥重要作用。
Ke yang , et al. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2014.11.001
目前已批准的BCR-ABL抑制剂
BCR–ABL抑制剂---Ⅰ代TKI
甲磺酸伊马替尼
➢可竞争性结合Abl酪氨酸激酶催化部位的ABL激酶区，使 该激酶不能与ATP结合，从而失去催化活性； ➢作用机制包括：抑制BCR–ABL自我磷酸化、阻断KIT受 体、MAKP、AKT以及抑制PDGFR; ➢由于其可阻断c-ABL激酶和PDGFR，可用于治疗纤维变 性病。
BCR–ABL抑制剂--- Ⅱ代TKI
尼罗替尼(Nilotinib)
➢为苯胺嘧啶衍生物，与非激活构象的ABL激酶结构域结合， 竞争性抑制ATP；
➢对细胞自身磷酸化和增殖的抑制强度是伊马替尼30倍以 上，对c-KIT的抑制作用强于伊马替尼，而对PDGFR的抑 制作用两药相似，表明尼罗替尼较伊马替尼有更高的选择 性；