Z 001胃肠间质瘤伊马替尼治疗失败后的诊断与治疗陈振东安徽医科大学第二附属医院肿瘤中心伊马替尼治疗不能手术、复发或转移性胃肠间质瘤(GIST)的效果令人印象深刻，但但绝大多数病人最终会治疗失败面对死亡。
病人治疗失败时的表现、临终前生存状态、失败后的治疗及其后的生存时间，值得进一步关注。
一、治疗失败的定义伊马替尼治疗失败可分类为原发性耐药和继发性耐药。
原发性耐药的一种说法是，辅助治疗后肿瘤复发和(或)转移，但治疗时间并无明确定义。
辅助治疗过程中出现复发与转移，当然可被认为是原发性耐药。
然而术后伊马替尼辅助治疗2-3年，停药多年后的复发或转移如何界定？原发性耐药的另一种说法是早期耐药，指伊马替尼治疗6个月内肿瘤进展，有10%～15%的GIST为原发性耐药，这一比例与伊马替尼初始剂量(400mg/d或800mg/d)无关[1]。
有人将原发性耐药和早期耐药区别对待，因为毕竟有些病人在治疗的头几个月有效，但到6个月时无效，前者称为早期耐药为妥。
根据这种划分，原发耐药为5%，早期耐药为14% [2]。
kit外显子9突变、PDGFR-α外显子18 D842V突变及野生型GIST容易发生原发性耐药[3]。
原发性耐药一般无二次突变。
继发性耐药指伊马替尼治疗有效6个月以上出现的肿瘤进展，也有定义为初始接受伊马替尼或舒尼替尼治疗获得肿瘤缓解或稳定后，随着治疗时间的延长再次出现肿瘤进展[4]。
继发性耐药常有二次基因突变，主要是kit外显子13和14 (激酶区)或外显子17和18(ATP结合区)突变。
少见的有外显子15和l6的插入突变[5] 。
继发突变的发生也与原发突变的基因类型有关，kit外显子11突变的易出现继发突变，外显子9突变的较少发生。
野生型kit尚未发现kit继发突变者。
PDGFR-α外显子14突变的患者较易产生18外显子D842V 突变，kit外显子11突变的GIST也有继发PDGFR-α外显子18突变者。
继发耐药偶可与kit受体扩增有关。
kit外显子14的T670I突变预后较差，而外显子13和17突变的肿瘤增殖较慢[6]。
药物毒副作用引起的治疗中断，不能简单归结为伊马替尼治疗失败，但同样要面临新治疗模式的选择。
二、治疗有效和失败所经历的时间B2222研究表明，肿瘤对伊马替尼治疗的反应时间差别很大，部分病人服药一周左右即可看到明显效果，1/4患者要到23周才可以看到疗效，中位显效时间是12周。
Verweij等[7]研究显示，治疗失败多发生在治疗1～2年之后，中位时间为24～29个月。
在SSGXVIII/A10试验中，辅助治疗3年组随访3年与5年时无复发生存率分别为86.5%和65.5%，即超过20%的患者在辅助治疗期间无肿瘤复发，但停药2年内发生复发[8]。
三、治疗失败时的表现及临终前生存状态GIST伊马替尼治疗失败后的复发进展，起初大多较为缓慢，病人没有特别的不适，健康状况相对良好，通常还有较长时间的有质量的生存，只是这个时间段多长，文献报告的不多。
肿瘤一旦加速进展，病情多每况愈下。
临终前的主要表现为：贫血、腹部肿块(伴可抽出积液的坏死、轻微腹痛及腹部不适)、疲劳。
死亡原因主要为恶病质、腹部肿块迅速增大及由此引起的不全性肠梗阻或循环衰竭(大量腹水)。
但黄疸并不多见，临终前1～2周绝大多数仍能不同程度进食 [9]。
由加速进展到死亡的时间段多在3～6个月。
腹腔内的复发转移部位可分为：仅肝脏、仅腹腔和(或)盆腔、肝脏和腹盆腔。
仅腹盆腔转移的GIST，治疗缓解率似乎较高，单纯肝转移缓解率较低但治疗后病灶密度降低的患者有更长的生存期[10]。
Zhu等[11]的分组研究则显示，肝转移并不预示预后较差，且单纯肝转移的患者似乎获得了更好的OS,与我们的研究的结果相似。
GIST肝转移灶经常大面积挤占肝脏正常组织，理论上可能影响肝功能，伊马替尼或舒尼替尼的毒副反应可能高于无肝转移或肝转移灶小的患者。
但我们的资料未能证实这一点。
GIST治疗失败时，常有巨大的腹腔和(或)肝内肿块，但多表现为可以忍受的腹部不适或腹胀，慢性的中重度疼痛并不多见。
即使病情至进展阶段，大多无需麻醉性止痛药。
GIST罕有腹腔以外(肺、脑、骨、皮下组织、胸膜等)的转移，我们治疗的近300例病人中，仅观察到椎体及髂骨转移各1例，肺门及纵隔转移1例，其余的复发转移均发生在腹腔及肝脏。
四、治疗失败后的选择【手术】伊马替尼治疗失败后，增加剂量、使用二、三线药物都难以再像一线治疗那样获得长期稳定的肿瘤控制。
因此，在预计肿瘤可以完整切除，同时又不影响脏器功能的情况下应即时手术。
通常，肿瘤控制良好或局限性进展的患者手术安全性和术后中远期疗效较好，而广泛性进展的患者不能从手术中获益[12]。
相关的共识为：局限性进展的复发转移性GIST，只有单个或少数病灶进展，可以考虑谨慎选择全身情况良好的患者行手术切除；术中将进展病灶切除，并尽可能切除更多的转移灶，完成较满意的减瘤手术。
广泛性进展的原则上不考虑手术，姑息减瘤手术只限于患者能够耐受手术并预计手术能改善患者生活质量的情况，有急腹症表现者手术是当然的选择[4]。
然而与此相关的问题是随访的间隔时间，可能有少数病人在随访的间隙期即有肿瘤的快速进展而失去再手术的机会。
【射频消融及化疗栓塞】在一些指南和共识中，射频消融及化疗栓塞可用于伊马替尼失败的GIST，适应证包括可“切除”小病灶，特殊部位的病灶，无法手术切除的病灶，但未被普遍重视，研究十分欠缺。
【放疗】放疗一般不用于GIST的治疗，但Lolli 等[13]报告1例48岁回肠间质瘤术后复发，伊马替尼及索拉非尼治疗无效，锁骨上淋巴结转移压迫致吞咽困难和疼痛的女性病人，200 cGy/f，总剂量5000 cGy 的外照射获得了很好的姑息治疗效果。
提示在有选择的病人(如骨转移、盆腔复发、出血)，可以试用放疗[14-16]。
【二线及三线新靶点药物治疗】伊马替尼治疗失败后，如能手术，术后继续原剂量或提高剂量(推荐600mg/d)。
或直接改用舒尼替尼(37．5mg/d连续服用或50mg/d连续4周休息2周)[4],但它是否比继续使用伊马替尼有更好的效果还不清楚。
如不能手术，可选的方法有：伊马替尼继续原剂量，伊马替尼剂量提高，改用舒尼替尼、瑞格非尼等二、三线药物。
如同初始治疗中的ER、PR状态可能不同于复发转移的乳腺癌，GIST在伊马替尼治疗后也会发生继发突变，原外显子11突变者明显高于外显子9(73% vs 19%)。
继发突变位点多在kit 13和l4以及17，舒尼替尼二线治疗原发外显子9突变和野生型GIST患者的生存获益优于外显子11突变者，继发突变者kit外显子13/14比kit 17/18有更长的中位PFS(7.8个月vs 2.3个月)和OS(13.0个月vs 4.0个月)。
因此，继发性耐药需要重新检测c-kit或PDGFR-α突变，检测位点至少应包括c-kit基因外显子9、11、13和17以及PDGFR-α基因外显子12和l8。
c-kit基因的外显子14、18为可选项目[4]。
在B2222的II期临床研究中，伊马替尼治疗GIST的CR、PR、SD分别为l%、67%、16%，中位OS为58个月。
客观缓解率在外显子11突变组为86%，每日400mg组和600mg组疗效相同(85% vs 86%)；外显子9突变为48%，每日400mg组和600mg组分别为17%和59%；PDGFR-α突变病人为40%；野生型组为0[17]。
该结果似乎提示，治疗失败后提高伊马替尼的剂量，可能只对外显子9突变者有用。
外显子11突变病人不能受益，更应选择其他药物治疗。
PDGFR-α突变和野生型病人可否从高剂量伊马替尼中受益更无证据。
BFR14多中心随机Ⅲ期临床研究结果显示，初始伊马替尼有效(肿瘤缩小或稳定)的GIST，进展后停药的1～3年内会有肿瘤快速进展，PFS显著降低，而93%的肿瘤患者复发后再次使用伊马替尼仍有效。
NCCN 的相关共识认为，继续伊马替尼可作为进展期肿瘤的最佳支持治疗方法。
伊马替尼提高剂量后毒副作用是否增加值得关注。
Demetri[2]等认为毒副反应是剂量依赖性的，但我们没有观察到高剂量(600mg)组患者毒副反应与低剂量组(400mg)有明显差别[18]。
CSCO胃肠间质瘤专家委员会建议下列患者进行伊马替尼血药浓度检测：①伊马替尼400mg一线治疗进展的患者；②药物不良反应较重的患者；③未遵从医嘱定期定量服药的患者。
如GIST患者的血浆伊马替尼浓度低于1 100ng/ml，临床疗效降低，疾病很快进展[4]。
改用舒尼替尼(207例)的中位进展时间为27.3周, 安慰剂组(105例)为6.4周。
舒尼替尼中位起效时间10.4周。
Demetri等的研究表明，舒尼替尼组无CR，PR、SD、PD分别为7%、58%、19%, 安慰剂组PR、SD、PD分别为0%、48%、37%[19]。
kit外显子9突变和野生型病人接受舒尼替尼治疗的中位PFS均长于kit外显子11突变者，分别为19.4、19.0与5.1个月。
中位OS在三组分别为26.9、30.5和12.3个月。
由于舒尼替尼的SD为58%，安慰剂也有48%，启动舒尼替尼时的肿瘤状态以及与此相关的随访间隔可能影响疗效分析，有必要研究改用舒尼替尼和继续应用伊马替尼的效果，患者应该有充分的知情，尤其是对经济条件差的病人。
PDGFR-α突变最常见的位点为D842V，它与伊马替尼原发耐药密切相关，有该点突变者细胞增殖比率异常增高，不但对伊马替尼耐药，对舒尼替尼治疗也几乎无反应。
瑞格非尼可用于伊马替尼和(或)舒尼替尼耐药者。
英国牛津大学Demetri等报告的国际多中心随机安慰剂对照III期临床研究，2011年1月至8月，17个国家的57家医院，199例患者为组织学证实的转移性或不可切除的GIST患者，此前伊马替尼和舒尼替尼治疗失败，2:1比例随机分组分别接受瑞格非尼和安慰剂联合最佳支持治疗。
截至2012年1月，Regorafenib组和对照组中位无进展生存分别为4.8个月和0.9个月。
瑞格非尼的用法为：160mg口服，每天1次，连续21d，28d为1疗程。
最常见的不良反应包括高血压(23%)、手足皮肤反应(20%)和腹泻(5%)[20]。
2013年2月25日，FDA通过优先审查程序批准瑞格非尼用于不能手术和其他治疗手段无效的晚期胃肠间质肿瘤的患者。
有人总结一线伊马替尼及二线舒尼替尼治疗失败后，11个中心的223例病人，三线使用尼洛替尼(nilotinib)67例(29.5%)、索拉非尼55例(24.5%), 伊马替尼 40例(17.5%)、对症支持治疗18例(8%)的疗效。
结果：平均PFS、OS分别为3.6 个月(95% CI, 3.1～4.1个月)、 9.2 个月(95% CI, 7.5～10.9个月), 血清白蛋白水平及KIT/PDGFR-α状态与 PFS显著相关, PS及血清白蛋白水平与OS显著相关。
