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缓释、控释制剂

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缓释、控释制剂

缓释、控释制剂

三）致孔剂 多为水溶性物质如PEG类、PVP、蔗糖、盐 类以及其他水溶性成膜材料如HPMC、 HPC，或将部分药物加在包衣液中作致孔 剂。 四）抗粘剂 滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、二氧化钛等 五）其他：着色剂、消泡剂等
三、缓释包衣的形成 包衣成膜机制 一）有机溶剂包衣液的包衣成膜基质
浓度增加、粘度升高 胶凝 干胶（包衣膜）
五）离子交换作用 由水不溶性交联聚合物组成的树脂，其聚合 物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结 合于树脂上。
树脂＋ －药物－＋X－
Drug release mechanisms
• the diffusion of drug across the thin liquid film at the surroundings of the resin particle • the other is the diffusion of freed drug in the matrix. 药物在树脂中的扩散速率受扩散面积、扩散路径长度和树 脂的刚性的控制。干燥的药树脂可制成胶囊剂或片剂供口服， 药物在胃肠液中被交换而释放。
（治疗指数指最低中毒浓度与最低有效浓度的比值）
四、缓、控释制剂释药原理和方法 骨架型 药物以分子、微晶、微粒等形式 均匀分散在各种载体材料中
贮库型
药物被包裹于高分子聚合物膜内
释药原理：溶出、扩散、溶蚀、渗透压、离 子交换作用等
一）溶出原理
dc dt DA(Cs C ) Vh
1. 制成溶解度小的盐或酯 · 青霉素钾（钠）—— 普鲁卡因青霉素 倍他米松——倍他米松丙酸酯、庚酸酯 2. 与高分子化合物生成难溶性盐 毛果芸香碱——海藻酸毛果芸香碱 · 胰岛素—— 胰岛素鱼精蛋白锌 3. 控制粒子大小 超慢： 10um 胰岛素—— 30小时 半慢： 2um 胰岛素—— 12-14小时

第8章 缓、控释制剂

第8章 缓、控释制剂

（一）设计口服缓释、控释制剂应考虑的因素
1．药物的理化性质 (1) pKa、解离度和水溶性 对于弱酸或弱碱性药物，由于非解离型药物容易通 过脂质生物膜，因此了解药物的pKa和吸收的关系 很重要。一般而言，水溶性较大的药物较适合．溶 解度小于0.1mg／ml的药物制成缓、控释系统时， 常需要同时考虑增加溶出及生物利用度问题。溶解 度与胃肠道生理pH关系密切的药物很难控制释药 速率，通常不易制成良好的缓、控释制剂。
(3)体内稳定性 药物在胃肠道的稳定性对设计口服缓、控释制剂 十分重要。某些药物因胃肠液的pH变化或酶的作 用而不稳定，活性降低或活性丧失。在胃酸环境 中不稳定的药物可采用保护手段，将药物设计成 定位释药系统，使药物在小肠释放，避开胃酸环 境，对于在小肠生理环境下不稳定或经肠壁代谢 的药物，不适于设计成缓、控释制剂和定位释药 系统，应考虑改变给药途径。 此外，适于制成缓、控释系统的药物大多数 为固体药物。与其他剂型相似，设计缓控释系统 也应考虑药物的晶型、粒度、溶解速率对释药特 性的影响。
三、常用口服缓、控释制剂类型
骨架型：亲水凝胶(胃内滞留)型，溶蚀型，不溶 型，粘附片，漂浮片； 缓释控释颗粒（或小丸或微囊）压制片 膜控型：包衣片（肠衣、微孔膜等），膜控释小 丸等 缓控释胶囊（小丸、颗粒、小片等） 渗透泵型控释制剂； 液体缓释制剂（离子交换树脂、乳剂、混悬剂 等）； 迟释制剂（肠溶、结肠定位、脉冲给药）
利用渗透压原理可制成口服渗透泵片和渗透植入剂，它们均能 在体内均匀恒速地释放药物。 现以单室泵型口服渗透泵片为例说明其原理和构造：其结构为 一中等水溶性药物及具高渗透压的渗透促进剂或其他辅料压制 成固体片芯，外包控速半渗透膜，然后用激光在片芯包衣膜上 开一个或一个以上的释药小孔，口服后胃肠道的水分通过半透 膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液或混悬液，加之具高渗透 压辅料的溶解，故膜内的溶液为高渗溶液，渗透压可达4053— 5066kPa，而体内渗透压仅为760 kPa。由于膜内外存在大的渗 透压差，药物溶液则通过释药小孔持续泵出，其流出量与渗透 进入膜内的水量相等．直到片芯的药物溶尽。

药剂学第十二章 缓释、控释制剂

药剂学第十二章 缓释、控释制剂

第十二章缓释、控释制剂第一节概述一、基本概念1.缓释制剂：系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的的制剂。

一般应在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，缓释制剂中药物的释放主要是一级速度过程。

2.控释制剂：系指药物能在设定的时间内自动以设定速度释放药物的制剂。

一般在规定的介质中，按要求恒速或接近恒速释放药物。

控释制剂中药物的释放主要是零级速度过程。

3.缓释、控释制剂的特点（1）减少服药次数，使用方便，提高患者服药的顺应性（2）使血药浓度平稳，避免或减少峰谷现象，降低毒副作用。

（3）减少用药总剂量，可用最小剂量达到最大药效。

二、缓释、控释制剂的处方设计（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素1.药物的理化因素（1）剂量大小：口服单剂量在0.5～1.0g对缓释制剂仍适用，治疗指数窄的药物设计成缓释制剂应注意剂量与毒副作用。

（2）pKa、解离度和水溶性：非解离型、脂溶性大的药物易通过脂质生物膜，应注意消化道pH对药物释放的影响。

溶解度＜0.01mg/ml，本身具有缓释作用。

设计缓释制剂时药物溶解度＜0.1mg/ml不适宜。

（3）药物的油、水分配系数：药物的油、水分配系数大的，在机体内滞留时间长。

油、水分配系数小时，不易透过脂质膜，故油、水分配系数应适中。

（4）稳定性：不稳定药物制成固体制剂较好2.生物因素（1）生物半衰期：24h＜t1/2＜1h不宜制成缓释制剂，t1/2＞24h的药物本身就具有缓释作用。

（2）吸收：吸收的半衰期应控制3～4h的药物，否则不利于吸收。

（3）代谢：吸收前有代谢的药物，不适宜制成缓释制剂，如要制成缓释制剂，需加入代谢的抑制剂。

（二）缓释、控释制剂的设计1.药物选择（1）t1/2=2～8h适宜；12h＜t1/2＜1h，不适宜制成该类制剂。

（2）剂量很大、药效很激烈、溶解吸收很差、剂量需精密调节的药物不宜制成缓释、控释制剂。

2.设计要求（1）生物利用度：缓控制剂的相对生物利用度应为普通制剂的80～120%（2）峰谷浓度比：稳定时，峰、谷浓度应小于或等于普通制剂。

缓释、控释制剂

缓释、控释制剂

对制剂进行加速试验、长期试验等稳定性 考察，以评价制剂在储存过程中的稳定性 。
对制剂进行微生物限度检查，以确保制剂 的微生物质量符合规定标准。
BIG DATA EMPOWERS TO CREATE A NEW ERA
04
缓释、控释制剂在医药领域的应用
常见疾病治疗中的应用
心血管疾病
缓释、控释制剂在心血管疾病治疗中应用广泛，如治疗高 血压、心绞痛等药物，通过缓慢释放药物，保持血药浓度 稳定，减少副作用。
溶蚀与溶出-扩散结合原理
制剂外层药物通过溶出释放，内层药物则通过扩散释放，同时伴随 制剂的逐渐溶蚀。
制剂设计原理
缓控释制剂设计需考虑药物的理化性 质、生物药剂学性质以及临床需求。
保持血药浓度平稳，减少峰谷波动， 提高药物治疗效果和患者顺应性。
通过选择合适的辅料和制备工艺，实 现药物在预定时间内的缓慢或恒速释 放。
原料预处理
对原料进行粉碎、过筛等 处理，以获得符合要求的 粒度分布和均匀性。
制剂成型工艺
湿法制粒
将药物与辅料混合后，加入适量的粘合剂或润湿剂，通过搅拌、切割 等方法制成湿颗粒，再经干燥、整粒等工序得到干颗粒。
干法制粒
将药物与辅料直接混合均匀后，通过压片或制粒机制成干颗粒。
直接压片
将药物与辅料混合后，直接加入压片机进行压片，得到片剂。
环保领域的应用
1 2 3
水处理缓释剂
在水处理过程中，加入缓释剂可控制污染物的释 放速率，提高处理效率，降低处理成本。
大气污染控制
利用控释技术，开发能够持续释放空气净化剂的 产品，有效去除大气中的污染物，改善空气质量 。
土壤修复
通过缓释技术，将修复剂缓慢释放到土壤中，与 污染物发生反应，降低土壤中的污染物含量。

缓释、控释制剂

缓释、控释制剂

缓控释制剂按给药途径可分为多种形式， 缓控释制剂按给药途径可分为多种形式，如： 按给药途径可分为多种形式 口服缓控释制剂 注射缓控释制剂 植入缓控释制剂等。 植入缓控释制剂等。
口服缓、控释制剂又分为： 口服缓、控释制剂又分为： 又分为 口服缓释制剂 口服缓释制剂 缓释 口服控释制剂。 口服控释制剂。 控释制剂 年版将缓释与控释 《中国药典》2000年版将缓释与控释制剂的定 中国药典》 年版将缓释与控释制剂的定 义做了严格区分。 义做了严格区分。
缓、控释制剂的特点
减少给药次数，提高病人的顺应性； 减少给药次数，提高病人的顺应性； 血药浓度平稳，避免峰谷”现象， 血药浓度平稳 ， 避免 “ 峰谷 ” 现象 ， 有利于降低药物 的毒副作用（尤其是治疗指数较窄的药物） 的毒副作用（尤其是治疗指数较窄的药物）； 增加药物治疗的稳定性； 增加药物治疗的稳定性； 可减少用药的总剂量， 可减少用药的总剂量 ， 得到与普通制剂同样或更优的 治疗效果。 见下页图） 治疗效果。（见下页图）
调释制剂
modified-release preparations 系指采用适当方法，控制药物释放速度， 系指采用适当方法，控制药物释放速度，使制剂以 一定的速率在体内释放药物， 一定的速率在体内释放药物，该速率与体内药物吸 收速率有一定相关性的制剂。 收速率有一定相关性的制剂
缓释与控释的主要区别
缓释制剂是按时间变化先快后慢的非恒速释药 缓释制剂 是按时间变化先快后慢的非恒速释药 ， 即一级动力 是按时间变化先快后慢的 非恒速释药， 学等规律释放药物； 学等规律释放药物； 控释制剂 是不受时间影响的恒速释药 ， 控释制剂是不受时间影响的 恒速释药，即按零级动力学规律 是不受时间影响的 恒速释药 释释放药物。 释释放药物。 药物在体内随时间变化可用下列基本通式表达： 药物在体内随时间变化可用下列基本通式表达：dC/dt＝kCn。 ＝ C为血药浓度， 常用血浆药物浓度 。 k为常数， t为时间。 式 为血药浓度， 为常数， 为时间。 为血药浓度 常用血浆药物浓度。 为常数 为时间 时为零级动力学， ＝ 时为一级动力学 时为一级动力学， 中n＝0时为零级动力学，n＝1时为一级动力学，药物吸收时 ＝ 时为零级动力学 C为正值，消除时C为负值。 为正值，消除时 为负值 为负值。 为正值

缓释与控释制剂

缓释与控释制剂

缓释与控释制剂简介：缓释与控释制剂定义一、缓释制剂（sustained-release preparations）：指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物的制剂，与相应普通制剂比较，给药频率至少减少，且能显著增加患者的顺应性或降低药物的副作用。

一般缓释制剂中药物释放属1级速度过程。

二、控释制剂（controlled-release preparations）：指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物的制剂，与相应普通制剂比较，给药频率至少减少，且能显著增加患者的顺应性或降低药物的副作用。

一般缓释制剂中药物释放属0级速度过程。

三、迟释制剂（delayed-release preparations）：即给药后不立即释放药物而按预定时间释药的制剂，包括肠溶制剂（enteric coated preparations）、结肠定位与脉冲制剂（pulsatile-release preparations）等。

1. 对于半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数，如普通制剂服药次数为一天3次，缓释/控释制剂的服药次数为一天2次或1次。

可以提高病人服药的顺应性，使用方便。

2. 使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。

3. 可减少用药的总剂量，因此，可用最小剂量达到最大的药效。

非经口给药的缓控释制剂：经皮给药制剂、植入制剂、注射缓释制剂等。

国外缓控释制剂不严格区分，名称不统一。

第一节：药物的选择与达到药物缓释的方法一、药物的选择1. 根据半衰期一般T1/2太短或太长不适宜（<1h或>24h）不适宜；半衰期很短的药物，即T1/2＜1h的药物，一般不宜制成缓释、控释制剂，因为要维持缓释作用，每个制剂单位（如片剂）的药量必须很大，一般单剂量最大为0.5~1.0g为宜。

但也有例外，如硝酸甘油，半衰期很短，约1~4分钟，由于其剂量很小，故现已制成2.6mg的硝酸甘油控释片上市。

药剂学笔记：缓释、控释制剂

药剂学笔记：缓释、控释制剂

缓释制剂：指有药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效的⽬的的制剂。

⼀级 控释制剂：指药物能在设定的时间内⾃动以设定速度释放，使⾎药浓度长时间恒定地维持在有效浓度范围内的制剂。

包括控制释药的速度、⽅向、时间，靶向，透⽪制剂都是。

零级 缓释、控释制剂释药原理和⽅法 ⼀、溶出原理：减少药物溶解度，降低药物的溶出速率。

1、制成溶解度⼩的盐或酯 2、与⾼分⼦化合物⽣成难溶性盐 3、控制粒⼦⼤⼩ 4、将药物包藏于溶蚀性⾻架中 5、将药物包藏于亲⽔性⾼分⼦⾻架中 ⼆、扩散原理：药物释放以扩散作⽤为主有以下⼏种： 1、⽔不 2、溶性膜材包⾐的制剂， 3、零级释放。

4、包⾐膜中含有部分⽔溶性聚合物， 5、接近零级。

6、⽔不 7、溶性⾻架⽚：符合higuchi⽅程缓控释⽅法： 1、增加粘度2、包⾐ 3、制成微囊4、制成不溶性⾻架⽚剂 5、制成植⼊剂 6、制成药树脂7、制成乳剂 三、溶蚀与扩散、溶出结合 四、渗透压原理：渗透泵型⽚剂的释药速率与ph⽆关，在胃中与在肠中的释药速率相等。

接近零级五、离⼦交换作⽤ 缓释、控释制剂的设计 ⼀、影响⼝服缓释、控释制剂设计的因素： （⼀）理化性质：1、剂量：⼀般05.-1.0g 2、pka、解离度和⽔溶性3、分配系数 4、稳定性 （⼆）⽣物因素：1、⽣物半衰期：1-12h 2、吸收3、代谢 ⼆、缓释、控释制剂的设计： （⼀）药物的选择： 2-8h为宜 （⼆）设计要求： 1、⽣物利⽤度：胃与⼩肠 12h，⼤肠24h 2、峰浓度与⾕浓度 （三）、缓控释剂辅料：阻滞剂、⾻架材料、增粘剂 缓释、控释制剂的处⽅和制备⼯艺 ⼀、⾻架型缓、控释制剂： （⼀）⾻架⽚的处⽅与⼯艺：1、凝胶⾻架⽚ 2、蜡质类⾻架⽚ 3、不溶性⾻架⽚ （⼆）缓、控释颗粒（微囊）压制⽚ （三）胃内滞留⽚ （四）⽣物粘附⽚ （五）⾻架型⼩丸 ⼆、膜控型缓释、控释制剂：1、微孔膜包⾐⽚ 2、膜控释⼩⽚ 3、肠溶膜控释⽚ 4、膜控释⼩丸 三、渗透泵⽚：由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂组成。

缓释、控释制剂

缓释、控释制剂

• 骨架型结构中药物的释放特点： • 不呈零级释放，药物首先接触介质，溶解， 然后从骨架中扩散出来，显然，骨架中药 物的溶出速度必须大于药物的扩散速度。 这一类制剂的优点是制备容易，可用于释 放大分子量的药物。
利用扩散原理达到缓、控释作用的方法
• • • • • • • 包衣：采用的阻滞材料有肠溶材料和阻滞剂 制成微囊 制成不溶性骨架片剂 增加黏度，减低扩散速度：液体制剂和注射剂 制成植入剂 制成药树脂：解离型药物 制成W/O型乳剂
控缓释制剂适用范围
适用药物
抗哮喘药：茶碱，氨茶碱
解热药、镇痛药：阿司匹林、扑尔息痛、盐
酸曲马多、硫酸吗啡、吲哚美辛、羟考酮
溃疡性结肠炎：5-氨基水杨酸
其他：如海苯索、丙戍酸钠、盐酸二甲双胍、 氯化钾、硫酸亚铁
骨架型(缓释骨架片盐酸普萘洛尔) 膜控型(缓释胶囊,内装小丸，膜控释，如5-单硝 酸异山梨酯) 渗透泵型(沙丁胺醇控释片) 植入型(十八甲基炔诺酮) 透皮给药系统(硝酸甘油透皮贴剂) 脉冲式释药系统或自调式释药系统(迟释制 剂)(异博定) 缓释颗粒、小丸、微囊压制片(盐酸曲马多片)
• ( 1 )包衣： 将药物小丸或片剂用阻滞材 料包衣。 • 可以一部分小丸不包衣，另一部分小丸分 别包厚度不等的衣层，包衣小丸的衣层崩 解或溶解后，其释药特性与不包衣小丸相 同。阻滞材料有肠溶材料和水不溶性高分 子材料。
不同包衣厚度，不同释药速度小丸血药浓度-时间曲线图
血药浓度 A B C
A: 不包衣小丸 B: 包较薄衣层的小 丸 C: 包较厚衣层的小 丸 T: A,B,C相加的血药 浓度－时间曲线 示意
定义
缓释制剂：指口服药物在规定溶剂中， 按要求缓慢地非恒速释放，且每日用药次数 与相应普通制剂比较至少减少一次或用药间 隔有所延长的制剂。 控释制剂：指口服药物在规定溶剂中， 按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，且每日 用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次 或用药间隔有所延长的制剂。

缓释和控释制剂

缓释和控释制剂

2.设计要求 设计要求 (1)生物利用度(bioavailability) )生物利用度( 缓释, 缓释,控释制剂的相对生物利用度一般应 在普通制剂80%~120%的范围内. 的范围内. 在普通制剂 的范围内 若药物吸收部位主要在胃和小肠,宜设计 若药物吸收部位主要在胃和小肠, 服一次, 每12h服一次,若药物在结肠也有吸收, 服一次 若药物在结肠也有吸收, 则可考虑每24h服一次. 则可考虑每 服一次. 服一次 可通过药物在胃肠道中的吸收速度控制适 宜的制剂释放速度和选用合适的材料保证 缓释,控释制剂有较好的生物利用度. 缓释,控释制剂有较好的生物利用度.
(2)既有缓释或控释部分,又有速释部分 )既有缓释或控释部分, 的剂量计算: 的剂量计算: DT=Di+Dm 缓释部分没有时滞, 缓释部分没有时滞,缓释部分为零级释放 时: DT=Di+Dm=X0 – CVkTmax + CVktd 缓释部分没有时滞, 缓释部分没有时滞,缓释部分为一级释放 时: DT=(X0 –DmkrlTmax) +kCV/krl ( 近似计算: 近似计算: DT=Di+Dm=X0+ X0ktd= X0[1+ (0.693/t1/2)td ]
(五)离子交换作用
由水不溶性交联聚合物组成的树酯, 由水不溶性交联聚合物组成的树酯,其聚合物链 的重复单元上含有成盐基团, 的重复单元上含有成盐基团,药物可结合于树脂 上.当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触 通过交换将药物游离释放出来. 时,通过交换将药物游离释放出来. 树脂+—药物 + X药物 树脂- —药物 + Y+ 药物 树脂+—X- + 药物树脂- -—Y+ + 药物+

缓释和控释制剂

缓释和控释制剂
未微粉化阿司匹林 — 8 h后尿中水杨酸：149.9 mg
溶出原理
（4） 将药物包裹于溶蚀性骨架中
脂肪、蜡类
（5） 将药物包藏于亲水性胶体物质中
MC、CMC-Na、PVP等
2
2011/10/18
扩散
包衣膜扩散（药库型）
水不溶性膜、含水性孔道的膜
聚合物骨架扩散（骨架型）
水不溶性膜
扩散
包衣膜上交联的聚合物链间存在分子大小的孔隙， 药物分子经溶解、分配过程进入并通过这些孔道扩散。
（2）制成微囊 （3）制成不溶性骨架片剂
无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚乙烯乙酸酯、聚甲基丙烯
酸酯、硅橡胶等为骨架。
（4）增加粘度以--注射液或其他液体制剂。 明胶--肝素、维生素B12 PVP--胰岛素、肾上腺素、青霉素、水杨酸钠 CMC (3％) --盐酸普鲁卡因注射液，24 h左右。
（5）制成乳剂 水溶性药物，W／O → 肌肉注射
（6） 植入剂
溶蚀与扩散相结合
生物溶蚀骨架系统、亲水凝胶骨架系统
M t = kt n M∞
Peppas方程
n=0.5，扩散控制；n=1.0，溶蚀控制； 0.5<n<1.0，扩散和溶蚀综合作用
释放机制：水溶性 —— 扩散 难溶性 —— 骨架溶蚀
材料经生物溶蚀后可不再残留于体内 影响因素多，释药动力学较难控制
膜控技术
膜控技术用适宜的包衣处方配成包衣液，采用一定 工艺制备连续、均一的包衣膜，达到药物缓释、控释 的目的。
9 水溶性药物 9 包衣液 —— 包衣材料、增塑剂和溶剂（或分散介 质），致孔剂、着色剂、抗粘剂、遮光剂等。 9 水分散体 —— 水不溶性的包衣材料制成混悬液、乳 状液或胶体溶液。Surelease，Eudragit L3OD

缓释 控释制剂

缓释 控释制剂

例如 : 茶碱微孔膜控释小片 (1) 制片
无水茶碱细粉
( 主药 )
5%SCMC浆 浆
( 稀释剂 )
制颗粒
压片(直径 压片 直径3mm,片重 直径 片重 20mg,每片含茶碱 每片含茶碱 15mg)
硬脂酸酶
( 润滑剂 )
干燥
(2) 包衣液 乙 包
( 衣 材 料 ) 2:1 水 溶 性 聚 合 物 致 孔 剂 ) ( 基 纤 维 素
（二）扩散原理
1、水不溶性包衣膜 、
dM ADK C ∆ = dt L
dM/dt—释放速度；A—面积；D—扩散系数 释放速度； 面积； 释放速度 面积 扩散系数 K—药物的分配系数；L—包衣层厚度；∆C—膜内 药物的分配系数； 包衣层厚度； 药物的分配系数 包衣层厚度 膜内 外药物的浓度差 所有参数保持恒定， 所有参数保持恒定，系零级释放 若其中一个参数或多个参数改变， 若其中一个参数或多个参数改变，即非零级过程 -
2、含水性孔道的包衣膜 公式同1。水不溶性包衣膜，但无K参 数 制剂的释放接近零级释放
3、骨架型的药物扩散
• 控释药物制剂药物释放符合Higuchi方程
1 2 Q = [DS( p / λ )(2 A − SP)t ]
Q—单位面积在t时间的释放量；D—扩散 系数； P—骨架中的孔隙率；S—药物在释 放介质中的溶解度；λ—骨架中的弯曲因素； A—单位体积骨架中的药物含量 该公式基于以下的假设： 1。药物释放时保持伪稳态 2。A≥S 3.理想的漏槽条件 4。药物颗粒比骨架小 得多； 5。D保持恒定
膜控型缓释、 膜控型缓释、控释制剂 1. 微孔膜包衣片 不溶性材料: 醋酸纤维素，丙稀酸树脂， ， 不溶性材料 醋酸纤维素，丙稀酸树脂，EC， EVA 可溶性致孔剂: 可溶性致孔剂 PEG,PVP, 糖，盐 药物释放： 药物释放：衣膜中的微孔控制

药剂学课件17第十七章：缓、控释制剂

药剂学课件17第十七章：缓、控释制剂
17
(二)扩散原理
以扩散为主的缓、控释制剂，药物 首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来 进入体液，其释药受扩散速率控制。
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药物的释放以扩散为主的结构：
1、水不溶性包衣膜
如EC包制的微囊和小丸，其释放速度符合Fick
第一定律：dM/dt=ADKΔC/L
式中， dM/dt －释放速度， A－面积，D－药物扩散系数， K－药物在膜和囊芯之间的分配系数， ΔC－膜内外浓度差，L－ 包衣层厚度。
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(四)渗透压原理
1、渗透泵型片剂结构：
①片芯：水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料 制成；
②半透膜：用水不溶性的聚合物（如醋酸纤维素 (CA)、EC或EVA等）水可渗进此膜，但药物不能；
③释药孔：壳顶用适当方法(如激光)开一个或多 个细孔。
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(四)渗透压原理
2、释药原理： 3、优点：药物以零级速率释放，释放速
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三、不宜制成缓、控释制剂的药物：
6.溶解度极差的药物； 7.首过作用较强的药物； 8.药效剧烈或药物剂量需精密调节
的药物； 9.抗生素类药物。·
14
第二节 缓(控)释制剂的释药原理与处方设计
一、释药原理和方法
缓(控)释制剂主要有骨架型和贮库型两 种。
释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗 透压及离子交换。
波谷的现象，有利于降低药物毒副作用； 4.减少用药的总剂量； 5.降低研发的费用，减少医疗总费用；
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硝苯地平不同制剂比较表
给药次 血药浓度 数（日） 普通片 4～6次 波动大
缓释片 2次 较平稳
用药总量 副 作 用
40～60mg 面红、心悸、 头晕等较重
20mg
轻
控释片 1次

缓释、控释制剂的特点

缓释、控释制剂的特点

缓释、控释制剂的特点
缓释制剂（Sustained Release Formulation）和控释制剂（Controlled Release Formulation）是常见的药物制剂类型，它
们具有以下特点：
1. 药效持久：缓释和控释制剂能够延长药物在体内的作用时间，长时间维持药物的治疗效果。

相较于普通制剂，可以减少每天服药的次数，提高用药的便利性。

2. 维持药物浓度稳定：缓释和控释制剂能够调整药物在体内的溶解与吸收速度，使药物在体内的浓度稳定，减少药物浓度的剧烈波动，从而减少药物的副作用。

3. 减少药物浓度的峰值：通过延缓药物的释放速度，缓释和控释制剂可以减少药物浓度的峰值，减轻药物对机体的刺激性和毒性。

4. 提高患者依从性：缓释和控释制剂能够提供更加稳定和持久的药物效果，减少服药频率，使患者更容易坚持按时服药。

5. 可预测的药物动力学：缓释和控释制剂通过控制药物的释放速度和机制，具有可预测的药物动力学，便于调整用药方案。

需要注意的是，不同的缓释和控释制剂可能有不同的释放机制和技术，因此在选择和使用时需要根据具体药物与疾病情况进行评估和咨询医生。

缓释与控释制剂

缓释与控释制剂

市场前景
市场需求增长
随着人们对药物疗效和副作用的关注度提高 ，缓释与控释制剂的市场需求不断增长。
新技术的应用
新技术的发展和应用为缓释与控释制剂提供了更多 的可能性，如纳米技术、3D打印技术等。
全球化趋势
随着全球化趋势的加强，缓释与控释制剂的 市场将进一步扩大，同时也需要适应不同国 家和地区的法规和市场环境。
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缓释与控释制剂的挑战与前景
技术挑战
药物释放速度控制
如何实现药物的恒速释放，避免 突释或释放不完全，是缓释与控 释制剂技术的重要挑战。
药物稳定性问题
药物在制剂中的稳定性对制剂的 释放效果和药物的有效期有重要 影响，需要解决药物在制剂中的 化学稳定性问题。
生产工艺的优化
生产过程中需要解决制剂的均匀 性和一致性问题，以确保制剂的 质量和效果。
未来发展方向
新材料的研发
寻找新的药物载体材料， 以提高药物的缓释和控 释效果。
新技术的应用
利用新技术改进现有制 剂，提高制剂的质量和 效果。
个性化治疗
根据患者的个体差异， 开发个性化的缓释与控 释制剂，以满足不同患 者的需求。
THANKS
感谢观看
利用缓释制剂减轻术后疼痛，提高患者舒适度。
神经性疼痛治疗
通过控释制剂延长药物作用时间，有效治疗神经性疼痛。
其他领域
免疫系统疾病治疗
利用缓释与控释制剂控制药物的释放，提高 免疫系统疾病的治疗效果。
内分泌系统疾病治疗
通过控释技术平稳释放药物，调节内分泌系 统的功能。
消化系统疾病治疗
利用缓释制剂减轻消化道症状，提高患者生 活质量。
粘膜用缓释与控释制剂
通过粘膜给药的缓释与控释制剂，如鼻腔、 口腔、眼部、直肠等给药途径。
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（二）扩散原理：药物 →溶解成溶液→从制 剂中扩散出来进入体液 释药受扩散速率控制 1、包衣 2、制成微囊 3、制成不溶性骨架片剂 4、增加粘度以减少扩散速度 5、制成植入剂 6、制成乳剂
• 三、溶蚀与扩散、溶出结合：某些骨架型 制剂，如生物溶蚀型骨架系统、亲水凝胶 骨架系统，不仅药物可从骨架中扩散出来， 而且骨架本身也处于溶蚀的过程。当聚合 物溶解时，药物扩散的路径长度改变，这 一复杂性则形成移动界面扩散系统。
缓释、控释制剂应用中的误区
• （1）服用次数过多
• 临床用药调查表明，用药次数过多的差错率最 高，占据品种的60%以上。虽然药品说明书已 标明药品的半衰期，但患者使用时仍按普通药 物的用法，如非洛地平缓释片半衰期为25h， 每日早晨服用1次即可，而有些人每天用2次或 3次。使用次数过多，血药浓度过高，会使不 良反应增加，而缓、控释制剂的价格都比普通 片贵，无形中使患者的治疗费用增加。
• 四、渗透压原理：当片剂与水接触后，水 即通过半渗透膜进入片芯，使药物溶解成 为饱和溶液，由于渗透压的差别，药物饱 和溶液由细孔持续流出，其量与渗透进的 水量相等，直到片芯内的药物溶解完全为 止。
水溶性药物、 水溶性聚合物、 电解质等 含药 渗透芯
半渗透膜（水不溶性聚 合物CA、EC、EVA等包 衣）
• （6）降低药物对胃肠道的刺激 • 普通制剂口服后在胃肠道中迅速崩解溶出，对胃肠 产生较大的刺激作用，若制成缓释制剂则可降低药 物溶出过快所造成的对胃肠道的刺激。如普通的阿 司匹林片在体内水解成水杨酸后对胃肠道黏膜有刺 激作用，而将其制成缓释片后，药物缓慢释放，在 很大程度上课缓解其对胃肠道黏膜的刺激性。 • （7）全程治疗费用降低 • 虽然应用缓释制剂最初的花费与普通制剂相比较高， 但从全程治疗花费上看，缓释制剂具有一定优越性， 这主要是基于其疗效的提高、毒副作用的减少以及 陪护人员护理时间的缩短等多种原因。
中国药典
缓释制剂：缓慢地非恒速释放，给药频率↓
控释制剂：缓慢地恒速或接近恒速释放，给 药频率↓ 血浓平稳
分类
• 骨架型：药物以分子或微晶、微粒的形式 均匀分散在各种载体材料中 • 贮库型：药物被包裹在高分子聚合物膜内 • 渗透泵型：是由药物、半透膜材料、渗透 压活性物质和推动剂等组成的，以渗透压 作为释药能源的控释片。
恬尔新
奥施康定 芬必得 中大 申洛 圣通平 悦南珊 江苏恒瑞 安斯泰来 湖南正清 拜新同
地尔硫卓缓释片
盐酸羟考酮缓释片 布洛芬缓释胶囊 双氯芬酸钠缓释片(基） 头孢克洛缓释胶囊(抗) 硝苯地平缓释片(I)(基） 吲达帕胺缓释胶囊(基） 盐酸坦洛新缓释胶囊(基） 盐酸坦索罗辛缓释胶囊(基） 正清风痛宁缓释片 硝苯地平控释片
Drug
H2O
单室
激光打孔、 加入致孔剂
• 五、离子交换作用：由水不溶性交联聚合 物组成的树脂，其聚合物链的重复单元上 含有成盐基团，药物可结合于树脂上。当 带有适当电荷的离子与离子交换基团接触 时，通过交换将药物游离释放出来。 • 树脂+—药物- + X- → 树脂+—X- + 药物-
缓释、控释制剂的优点
• （2）方便给药，提高患者的顺应性
• 缓控释制剂具有普通制剂不能提供的可以 提高病人用药的顺应性的特点，如减少用 药次数。随着缓释制剂给药频率的降低， 患者漏药的现象很少发生，同时也方便了 患者的白天和夜间用药。
• （3）吸收完全，提高药物疗效
• 普通药物制剂血药浓度处于“波谷”时很 可能低于治疗浓度而不能发挥疗效。缓释 制剂在一定程度上避免了“峰谷现象”， 且与普通制剂相比，药物缓释制剂在吸收 部位滞留的时间较长，吸收较为完全，因 此具有较高的生物利用度，从而起到增加 药物疗效的作用。
• （4）减少血药浓度波动 • 普通制剂由于每日多次给药的给药方式容易产生较 大的峰谷波动现象，而缓释、控释制剂可以通过控 制药物的释放速率，大大减少血药浓度波动的情况， 使人体获得平稳的有效治疗血药浓度，保证药物的 治疗效果，使疗效-剂量最佳化。 • （5）降低毒副作用 • 普通制剂血药浓度处于“波峰”时，可能会高于药 物的“最小中毒浓度”，因此容易产生不良反应甚 至中毒。而缓释制剂克服了这一点，降低了药物的 毒副作用，提高了用药的安全性。另外，一些缓释 制剂具有局部定位作用，在提高局部治疗效果的同 时，还可以降低因全身吸收所带来的毒副作用。
缓释、控释制剂的缺点
• （1）在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇 到某种特殊情况，往往不能立刻停止治疗。有些国家增 加缓释制剂品种的规格，可缓解这种缺点，如硝苯地平 有20、30、40、60mg 等规格。 • （2）缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数 而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变 时，不能灵活调节给药方案。 • （3）制备缓释、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较 常规制剂昂贵。 • （4）制备工艺稍有不慎，药物的释放速度就难以符合 设计要求，甚至出现药物的突释现象，产生毒性反应。 • （5）缓控释制剂的释药速率相对较慢，因此药物起效 也相对较慢。
• （4）掰断使用
• 缓、控释制剂一般不可以掰开使用。如硝 苯地平控释片，是通过渗透泵原理制成的， 必须整粒服用。硝苯地平控释片采用膜控 法制成，也不可以掰断服用。只有基质控 制法（骨架控制法）的少数品种，如曲马 多缓释片采用特殊缓释技术，使其可使用 半粒，其目的是方便患者及时调整用药剂 量。
商品名 倍他乐克 德巴金 奇曼丁 齐鲁制药 来适可 波依定 速力菲 诺邦 康婷 今辰 美施康定 艾迪莎
整片吞服
整片吞服 整粒吞服 整片吞服 整粒吞服 整片吞服 整粒吞服 整粒吞服 整粒吞服 整片吞服 整片吞服
黄色薄膜衣片
薄膜衣片 胶囊剂 薄膜衣片 胶囊剂 薄膜衣片 胶囊剂 胶囊剂 胶囊剂 白色片 红色薄膜衣片
释药原理
• 一、溶出原理：药物的释放受溶出速度的限制， 溶出速度慢的药物显示缓释性质。通过减小药 物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的 溶出速度，达到长效作用。
• 1、制成溶解度小的盐或酯 如青霉素普鲁卡因 盐、睾丸素丙酯 • 2、与高分子化合物生成难溶性盐 • 3、控制粒子大小 减小药物的表面积 溶出速度减慢
• （2）服用次数过少 • 用药次数不够，药物的血药浓度维持在较 低的水平，达不到应有的疗效，如茶碱缓 释片，每天服用1次，就不能有效地防治夜 间哮喘的发作。
• （3）剂量突释 • 具有缓释作用的药物一般比常规剂量大2~4倍， 因此若药物释放控制不合理很容易造成血药浓 度过高从而导致患者中毒。有几种情况可导致 剂量突释。一是制剂工艺不合格，没有达到规 定的释放速率标准。二种情况是服药方法不当， 比如在咀嚼或辗碎后服用。另外一种可造成剂 量突释的因素最常见但也容易被人忽略，即进 食。自1985年Hendeles等发现高脂饮食引起茶 碱缓释胶囊“Theo-24”剂量突释而使病人中毒 后，大量有关学者开始重视食物对缓控释制剂 吸收的影响。
服用方法 可以掰开服用，但不能研碎或咀嚼 可以对半掰开服用，但不能研碎或咀嚼 可以对半掰开服用，但不能研碎或咀嚼 整片吞服 整片吞服 整片吞服 整片吞服 整片吞服 整粒吞服 整片吞服 整片吞服 袋内容物吞服
性状 一面刻痕薄膜衣片 白色椭圆形薄膜衣片，两面各有一刻痕 一面刻痕薄膜衣片 薄膜衣片 黄色圆形薄膜衣片 薄膜衣片 薄膜衣片 薄膜衣片 胶囊剂 糖衣片 紫色薄膜衣片 袋装缓释颗粒剂
通用名 美托洛尔缓释片（进口） 丙戊酸钠缓释片(基）(进口） 盐酸曲马多缓释片(省基) 单硝酸异山梨酯缓释片(省基) 氟伐他汀钠缓释片 非洛地平缓释片(进口）(省基) 琥珀酸亚铁缓释片 克拉霉素缓释片(抗)(基） 克拉霉素缓释胶囊(抗)(基） 氯化钾缓释片(基) 硫酸吗啡缓释片(省基) 美沙拉秦缓释颗粒
缓释、控释Байду номын сангаас剂
基本定义
1. 缓释制剂 指用药后能在较长时间内持续缓慢释放 药物以达到长效作用的一类制剂。 一般为一级释药过程
2. 控释制剂
指药物在预定时间内，以预定速度恒定释放， 使血浓长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。 广义：控释制剂包括控制释药速度、方向和时间，靶 向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。 狭义：在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物 的制剂
• （1）降低给药频率 • 普通制剂一般需每天多次给药，因此常会造成漏服药现 象，一些患者甚至还会擅自改变给药方案，从而达不到 预期的治疗目的。而缓释制剂的载药量高于传统剂型药 物的单剂量，且能在较长时间内保持有效的血药浓度， 因此为了达到方便用药、提高患者的顺应性，开发每日 一次给药的缓释或控释品种是今后的重要趋势。特别适 用于长期服药的慢性病患者，如心血管疾病、心绞痛、 高血压、哮喘等，地尔硫卓、茶碱、硝苯地平、非洛地 平、酮洛芬、伪麻黄碱、硝酸异山梨酯、氯苯那敏、萘 普生、曲马多、双氯芬酸钠等均有一天给药一次的产品 或专利