(优选)缓释与控释制剂

第十二章缓释与控释制剂★一、定义:1、缓释制剂：系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的一类制剂。

2、控释制剂：系指药物在预定时间内，以预定速度恒定释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。

广义上包括靶向制剂、透皮制剂等。

★二、缓控释制剂的特点：1、减少给药次数，提高病人的顺应性，方便应用；2、使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用；3、可减少用药剂量。

★三、缓释、控释原理的方法：（一）溶出原理：控制溶出的方法：1、制成溶解度小的盐或酯:青霉素的普鲁卡因盐、丙酸睾丸素2、与高分子化合物生成难溶性盐：N—甲基阿托品鞣酸盐、鱼精蛋白锌胰岛素3、控制粒子大小：超慢性胰岛素4、将药物包埋于溶蚀性骨架中:以脂肪、蜡类为缓释骨架，以脂肪、蜡类为骨架材料，药物以溶解或混悬形式分散5、将药物包藏于亲水性胶体中：（1）亲水凝胶骨架片：在体液中逐渐吸水膨胀，药物逐渐扩散到表面而溶解于体液中（2）骨架材料：MC、HPMC、PVP、Carbomer、PVA、羟丙基淀粉、海藻酸钠等（二）扩散原理：★控制扩散的方法：包衣、微囊化、制成不溶性骨架片、增加粘度以减少扩散速度、制成植入剂、制成药物树脂、制成乳剂1、通过包衣膜扩散（贮库型）：药物组成的芯即贮库，周围由聚合物膜包围，膜的性质决定药物从系统中的释放速度。

此种系统的优点为可以达到零级释放。

扩散过程可用Fick's第一定律来描述。

2、通过骨架扩散（骨架型）：骨架型是药物均匀分散在聚合物骨架中，药物在外层溶液中溶解，然后扩散出骨架，使固体药物不断溶出。

此种骨架片中药物释放是通过骨架中许多弯弯曲曲的孔道扩散进行的，该过程符合Higuchi方程。

（三）利用溶蚀作用（Erosion）：溶蚀是溶出限速和扩散限速相结合的过程，其释放特性用数学方法描述可能是很复杂的，一般用可溶蚀的厚块（slabs）、圆筒和球形的模型来描述其释放机制。

（四）利用渗透作用（Osmosis）：利用渗透压原理制备的控释制剂，能恒速释放药物。

第十二章缓释、控释制剂第一节概述一、基本概念1.缓释制剂：系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的的制剂。

一般应在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，缓释制剂中药物的释放主要是一级速度过程。

2.控释制剂：系指药物能在设定的时间内自动以设定速度释放药物的制剂。

一般在规定的介质中，按要求恒速或接近恒速释放药物。

控释制剂中药物的释放主要是零级速度过程。

3.缓释、控释制剂的特点（1）减少服药次数，使用方便，提高患者服药的顺应性（2）使血药浓度平稳，避免或减少峰谷现象，降低毒副作用。

（3）减少用药总剂量，可用最小剂量达到最大药效。

二、缓释、控释制剂的处方设计（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素1.药物的理化因素（1）剂量大小：口服单剂量在0.5～1.0g对缓释制剂仍适用，治疗指数窄的药物设计成缓释制剂应注意剂量与毒副作用。

（2）pKa、解离度和水溶性：非解离型、脂溶性大的药物易通过脂质生物膜，应注意消化道pH对药物释放的影响。

溶解度＜0.01mg/ml，本身具有缓释作用。

设计缓释制剂时药物溶解度＜0.1mg/ml不适宜。

（3）药物的油、水分配系数：药物的油、水分配系数大的，在机体内滞留时间长。

油、水分配系数小时，不易透过脂质膜，故油、水分配系数应适中。

（4）稳定性：不稳定药物制成固体制剂较好2.生物因素（1）生物半衰期：24h＜t1/2＜1h不宜制成缓释制剂，t1/2＞24h的药物本身就具有缓释作用。

（2）吸收：吸收的半衰期应控制3～4h的药物，否则不利于吸收。

（3）代谢：吸收前有代谢的药物，不适宜制成缓释制剂，如要制成缓释制剂，需加入代谢的抑制剂。

（二）缓释、控释制剂的设计1.药物选择（1）t1/2=2～8h适宜；12h＜t1/2＜1h，不适宜制成该类制剂。

（2）剂量很大、药效很激烈、溶解吸收很差、剂量需精密调节的药物不宜制成缓释、控释制剂。

2.设计要求（1）生物利用度：缓控制剂的相对生物利用度应为普通制剂的80～120%（2）峰谷浓度比：稳定时，峰、谷浓度应小于或等于普通制剂。

缓释与控释制剂一，缓释剂是指：（用药后在较长时间内持续释放药物以达到延长药效的目的）。

二，控释剂是指;(药物能在设定的时间内自动的以设定的速度释放）。

三，缓释剂和控释剂与普通药物相比其主要特点是：（减少给药次数），（血液浓度平稳，降低药物毒副作用）（减少用药总量）。

四，影响口服缓释，控释制剂设计的因素有两种是：（药物的理化因素）（生物因素）。

五，生物因素包括：（生物半衰期）（吸收）（代谢）。

六，若药物主要在胃和小肠吸收，宜设计成（12）小时口服一次。

七，若药物在大肠有一定的吸收，则可考虑（24）小时口服一次。

八，利用溶出原理达到缓释作用的方法有很多如：（溶解度小的盐和脂）（控制粒子大小）（将药物包藏于具有缓释作用的骨架材料中）九，增加溶液粘度以延长药物时间的方法主要用于（注射剂）（滴眼剂）或其他液体制剂。

十，胃内滞留片一般可在胃里滞留达（5到6）小时。

一，适用治疗，诊断或（）的需要而成的药物应用形式，称为药物剂型，简称剂型。

二，凡按医生专为病人调制的并指明具体用法，用量的药剂称（）。

三，方剂一般是在医院药房中调配制备的研究方剂的调制理论，技术和应用的科学称为（）四，研究药物制剂的基本理论处方设计，制备工艺，质量控制和（）的综合性技术科学五，注射剂可分为溶液型，（）（）等。

六，以高分子形成分散介质中所构成的均匀分散体系称为（）。

七，临床药学是以（）为对象，研究合理有效与安全用药的科学。

八，药物动力学是采用（）的原理和数学的方法，研究药物的吸收分布代谢与排泄的。

九，（）年有人研究成缓释制剂并于（）年代以后应用于临床。

十，研究药物制剂的基本理论处方设计，制备工艺，质量控制和（）的综合性技术科学。

缓释与控释制剂简介：缓释与控释制剂定义一、缓释制剂（sustained-release preparations）：指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物的制剂，与相应普通制剂比较，给药频率至少减少，且能显著增加患者的顺应性或降低药物的副作用。

一般缓释制剂中药物释放属1级速度过程。

二、控释制剂（controlled-release preparations）：指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物的制剂，与相应普通制剂比较，给药频率至少减少，且能显著增加患者的顺应性或降低药物的副作用。

一般缓释制剂中药物释放属0级速度过程。

三、迟释制剂（delayed-release preparations）：即给药后不立即释放药物而按预定时间释药的制剂，包括肠溶制剂（enteric coated preparations）、结肠定位与脉冲制剂（pulsatile-release preparations）等。

1. 对于半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数，如普通制剂服药次数为一天3次，缓释/控释制剂的服药次数为一天2次或1次。

可以提高病人服药的顺应性，使用方便。

2. 使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。

3. 可减少用药的总剂量，因此，可用最小剂量达到最大的药效。

非经口给药的缓控释制剂：经皮给药制剂、植入制剂、注射缓释制剂等。

国外缓控释制剂不严格区分，名称不统一。

第一节：药物的选择与达到药物缓释的方法一、药物的选择1. 根据半衰期一般T1/2太短或太长不适宜（<1h或>24h）不适宜；半衰期很短的药物，即T1/2＜1h的药物，一般不宜制成缓释、控释制剂，因为要维持缓释作用，每个制剂单位（如片剂）的药量必须很大，一般单剂量最大为0.5~1.0g为宜。

但也有例外，如硝酸甘油，半衰期很短，约1~4分钟，由于其剂量很小，故现已制成2.6mg的硝酸甘油控释片上市。

缓释、控释制剂相关知识缓释、控释制剂相关知识（一）缓释、控释制剂的概念、特点1．缓释制剂（sustained-release preparations）系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者顺应性的制剂。

2．控释制剂（controlled-release preparations）系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速地释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应性的制剂。

缓释、控释制剂之间的差别主要体现在两个方面，其一是体外释药特征不同：控释制剂是不受时间影响的恒速释药，即按零级动力学规律释放药物；而缓释制剂是按时间变化先快后慢的非恒速释药，即按一级动力学或Higuchi方程等规律释放药物。

其二是体内药物动力学特征不同：控释制剂体内血药浓度在一定时间内能维持在一个恒定的水平；而缓释制剂达不到这样的效果。

3．缓释、控释制剂的特点（1）减少给药次数，避免夜间给药，增加病人用药的顺应性。

（2）血药浓度平稳，避免'峰谷'现象，避免某些药物对胃肠道的刺激性，有利于降低药物的毒副作用。

（3）增加药物治疗的稳定性。

（4）可减少用药总剂量，因此，可用最小剂量即可达到最大药效。

虽然缓、控释制剂有其优越性，但仍存在一些弊端：缓控释制剂是基于健康人群平均药物动力学参数制定的给药方案，在疾病状态或药物动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；剂量调节灵活性降低，如果临床上遇到某种特殊情况（如出现较大副作用）往往不能立刻停止治疗；设备和工艺费用较普通制剂昂贵。

（二）缓、控释制剂使用方法缓释片指用药后能在较长时间内缓慢地释放药物，以达到在体内延长药物作用时间、减少服药次数的目的。

与缓释片的非恒速释放药物不同，控释片能恒速或接近恒速释放药物。

缓、控释制剂的特点及临床应用注意事项1、缓释、控释制剂的特点1.1优点（1）降低给药频次普通制剂一般需要每天多次给药，因此常会造成漏服药现象，一些患者甚至会擅自改变给药方案，从而达不到预期的治疗目的。

而缓释制剂的载药量高于传统剂型药物的单剂量，且能在较长时间内保持有效的血药浓度，因此为了达到方便用药，提高患者的顺应性，开发每日一次给药的缓释或控释是今后的重要趋势，特别适用于长期服药的慢性病患者，如心血管疾病、哮喘等。

地尔硫卓.茶碱.硝苯地平.非洛地平.双氯芬酸钠等均有一天给药一次的产品。

(2)方便给药，提高患者的顺应性缓控释制剂具有普通制剂不能提供的可以提高病人用药的顺应性的特点。

如减少用药次数。

随着缓释制剂给药频率的降低，患者漏服的现象很少发生，同时也方便了患者的白天和夜间用药。

（3）吸收完全提高药物疗效普通制剂的血药浓度处于“波合”时很可能低于有效治疗浓度而不能发挥疗效。

而峰浓度时又可能高于最低中毒浓度而产生毒性作用。

缓控释制剂在一定程度上避免了“峰合现象”。

且与普通制剂相比，药物在吸收部位滞留的时间较长，吸收较为完全。

因此具有较高的生物利用度，从而起到增加药物疗效的作用。

(4)降低毒副作用普通药物制剂血药浓度处于“波峰”时可能会高于“最小中毒浓度”因而容易产生不良反应甚至中毒，缓控释制剂可以克服这一点，降低了药物的毒副作用，提高了用药的安全性。

另外，一些缓控释制剂具有局部定位作用，在提高了局部治疗效果的同时，还可以降低全身吸收带来的毒副作用。

（5）降低药物对胃肠道的刺激普通制剂口服后迅速在胃肠中崩解、溶出，对胃肠产生较大的刺激作用。

若制成缓控释制剂可降低药物溶出过快所造成的对胃肠的刺激。

如普通的阿司匹林在体内水解生成水杨酸后对胃肠道粘膜有较大的刺激作用，而将其制成缓释片后，药物缓慢释放，在很大程度上可缓冲对胃肠道粘膜的刺激性。

（6）全程治疗费用降低虽然应用缓控释制剂花费与普通制剂相比较高，但从全程治疗花费看，缓控释制剂具有很大的优越性，这也要基于疗效的提高，毒副作用减少及陪护人员护理时间、疗程缩短，等多方面原因。

缓释、控释制剂与普通制剂⽐较，药物治疗作⽤持久、毒副作⽤低、⽤药次数减少。

由于设计要求，药物可缓慢地释放进⼊体内，⾎药浓度“峰⾕”波动⼩，可避免超过治疗⾎药浓度范围的毒副作⽤，⼜能保持在有效浓度范围（治疗窗）之内以维持疗效。

缓释、控释制剂也包括眼⽤、⿐腔、⽿道、阴道、肛门、⼝腔或⽛⽤、透⽪或⽪下、肌内注射及⽪下植⼊，使药物缓慢释放吸收，避免门肝系统的“⾸过效应”的制剂。

迟释制剂系指在给药后不⽴即释放药物的制剂，如避免药物在胃内灭活或对胃的刺激，⽽延迟到肠内释放或在结肠定位释放的制剂，也包括在某种条件下突然释放的脉冲制剂等。

缓释、控释、迟释制剂的释药原理主要有控制溶出、扩散、溶蚀或扩散与溶出相结合，也可利⽤渗透压或离⼦交换机制。

释放过程可以⽤不同⽅程进⾏曲线拟合，如⼀级⽅程、Higuchi⽅程、零级⽅程等（脉冲制剂除外）。

缓释与控释的主要区别在于缓释制剂是按时间变化先多后少的⾮恒速释放，⽽控释制剂是按零级速率规律释放，即其释药是不受时间影响的恒速释放，可以得到更为平稳的⾎药浓度，“峰⾕”波动更⼩，直⾄基本吸收完全。

通常缓释、控释制剂中所含的药物量⽐相应⼀次剂量的普通制剂多，⼯艺也较复杂。

为了既能获得可靠的治疗效果⼜不致引起突然释放（突释）所带来毒副作⽤的危险性，必须在设计、试制、⽣产等环节避免或减少突释。

体外、体内的释放⾏为应符合临床要求，且不受或少受⽣理与⾷物因素的影响。

所以应有⼀个能反映体内基本情况的体外释放度实验⽅法，以控制制剂质量，保证制剂的安全性与有效性。

本指导原则的缓释、控释、迟释制剂以⼝服为重点，也可供其他给药途径的参考。

⼀、缓释、控释、迟释制剂的定义 1．缓释制剂 系指⼝服后在规定释放介质中，按要求缓慢地⾮恒速释放药物，其与相应的普通制剂⽐较，给药频率⽐普通制剂⾄少减少⼀半，或给药频率⽐普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂。

2．控释制剂 系指⼝服后在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，其与相应的普通制剂⽐较，给药频率⽐普通制剂⾄少减少⼀半，或给药频率⽐普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂。

缓释、控释制剂的特点
缓释制剂（Sustained Release Formulation）和控释制剂（Controlled Release Formulation）是常见的药物制剂类型，它
们具有以下特点：
1. 药效持久：缓释和控释制剂能够延长药物在体内的作用时间，长时间维持药物的治疗效果。

相较于普通制剂，可以减少每天服药的次数，提高用药的便利性。

2. 维持药物浓度稳定：缓释和控释制剂能够调整药物在体内的溶解与吸收速度，使药物在体内的浓度稳定，减少药物浓度的剧烈波动，从而减少药物的副作用。

3. 减少药物浓度的峰值：通过延缓药物的释放速度，缓释和控释制剂可以减少药物浓度的峰值，减轻药物对机体的刺激性和毒性。

4. 提高患者依从性：缓释和控释制剂能够提供更加稳定和持久的药物效果，减少服药频率，使患者更容易坚持按时服药。

5. 可预测的药物动力学：缓释和控释制剂通过控制药物的释放速度和机制，具有可预测的药物动力学，便于调整用药方案。

需要注意的是，不同的缓释和控释制剂可能有不同的释放机制和技术，因此在选择和使用时需要根据具体药物与疾病情况进行评估和咨询医生。