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缓释与控释制剂的制备

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缓释与控释制剂知识点梳理.

缓释与控释制剂知识点梳理.

第十二章缓释与控释制剂★一、定义:1、缓释制剂：系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的一类制剂。

2、控释制剂：系指药物在预定时间内，以预定速度恒定释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。

广义上包括靶向制剂、透皮制剂等。

★二、缓控释制剂的特点：1、减少给药次数，提高病人的顺应性，方便应用；2、使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用；3、可减少用药剂量。

★三、缓释、控释原理的方法：（一）溶出原理：控制溶出的方法：1、制成溶解度小的盐或酯:青霉素的普鲁卡因盐、丙酸睾丸素2、与高分子化合物生成难溶性盐：N—甲基阿托品鞣酸盐、鱼精蛋白锌胰岛素3、控制粒子大小：超慢性胰岛素4、将药物包埋于溶蚀性骨架中:以脂肪、蜡类为缓释骨架，以脂肪、蜡类为骨架材料，药物以溶解或混悬形式分散5、将药物包藏于亲水性胶体中：（1）亲水凝胶骨架片：在体液中逐渐吸水膨胀，药物逐渐扩散到表面而溶解于体液中（2）骨架材料：MC、HPMC、PVP、Carbomer、PVA、羟丙基淀粉、海藻酸钠等（二）扩散原理：★控制扩散的方法：包衣、微囊化、制成不溶性骨架片、增加粘度以减少扩散速度、制成植入剂、制成药物树脂、制成乳剂1、通过包衣膜扩散（贮库型）：药物组成的芯即贮库，周围由聚合物膜包围，膜的性质决定药物从系统中的释放速度。

此种系统的优点为可以达到零级释放。

扩散过程可用Fick's第一定律来描述。

2、通过骨架扩散（骨架型）：骨架型是药物均匀分散在聚合物骨架中，药物在外层溶液中溶解，然后扩散出骨架，使固体药物不断溶出。

此种骨架片中药物释放是通过骨架中许多弯弯曲曲的孔道扩散进行的，该过程符合Higuchi方程。

（三）利用溶蚀作用（Erosion）：溶蚀是溶出限速和扩散限速相结合的过程，其释放特性用数学方法描述可能是很复杂的，一般用可溶蚀的厚块（slabs）、圆筒和球形的模型来描述其释放机制。

（四）利用渗透作用（Osmosis）：利用渗透压原理制备的控释制剂，能恒速释放药物。

第8章 缓、控释制剂

第8章 缓、控释制剂

（一）设计口服缓释、控释制剂应考虑的因素
1．药物的理化性质 (1) pKa、解离度和水溶性 对于弱酸或弱碱性药物，由于非解离型药物容易通 过脂质生物膜，因此了解药物的pKa和吸收的关系 很重要。一般而言，水溶性较大的药物较适合．溶 解度小于0.1mg／ml的药物制成缓、控释系统时， 常需要同时考虑增加溶出及生物利用度问题。溶解 度与胃肠道生理pH关系密切的药物很难控制释药 速率，通常不易制成良好的缓、控释制剂。
(3)体内稳定性 药物在胃肠道的稳定性对设计口服缓、控释制剂 十分重要。某些药物因胃肠液的pH变化或酶的作 用而不稳定，活性降低或活性丧失。在胃酸环境 中不稳定的药物可采用保护手段，将药物设计成 定位释药系统，使药物在小肠释放，避开胃酸环 境，对于在小肠生理环境下不稳定或经肠壁代谢 的药物，不适于设计成缓、控释制剂和定位释药 系统，应考虑改变给药途径。 此外，适于制成缓、控释系统的药物大多数 为固体药物。与其他剂型相似，设计缓控释系统 也应考虑药物的晶型、粒度、溶解速率对释药特 性的影响。
三、常用口服缓、控释制剂类型
骨架型：亲水凝胶(胃内滞留)型，溶蚀型，不溶 型，粘附片，漂浮片； 缓释控释颗粒（或小丸或微囊）压制片 膜控型：包衣片（肠衣、微孔膜等），膜控释小 丸等 缓控释胶囊（小丸、颗粒、小片等） 渗透泵型控释制剂； 液体缓释制剂（离子交换树脂、乳剂、混悬剂 等）； 迟释制剂（肠溶、结肠定位、脉冲给药）
利用渗透压原理可制成口服渗透泵片和渗透植入剂，它们均能 在体内均匀恒速地释放药物。 现以单室泵型口服渗透泵片为例说明其原理和构造：其结构为 一中等水溶性药物及具高渗透压的渗透促进剂或其他辅料压制 成固体片芯，外包控速半渗透膜，然后用激光在片芯包衣膜上 开一个或一个以上的释药小孔，口服后胃肠道的水分通过半透 膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液或混悬液，加之具高渗透 压辅料的溶解，故膜内的溶液为高渗溶液，渗透压可达4053— 5066kPa，而体内渗透压仅为760 kPa。由于膜内外存在大的渗 透压差，药物溶液则通过释药小孔持续泵出，其流出量与渗透 进入膜内的水量相等．直到片芯的药物溶尽。

药剂学第十二章 缓释、控释制剂

药剂学第十二章 缓释、控释制剂

第十二章缓释、控释制剂第一节概述一、基本概念1.缓释制剂：系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的的制剂。

一般应在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，缓释制剂中药物的释放主要是一级速度过程。

2.控释制剂：系指药物能在设定的时间内自动以设定速度释放药物的制剂。

一般在规定的介质中，按要求恒速或接近恒速释放药物。

控释制剂中药物的释放主要是零级速度过程。

3.缓释、控释制剂的特点（1）减少服药次数，使用方便，提高患者服药的顺应性（2）使血药浓度平稳，避免或减少峰谷现象，降低毒副作用。

（3）减少用药总剂量，可用最小剂量达到最大药效。

二、缓释、控释制剂的处方设计（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素1.药物的理化因素（1）剂量大小：口服单剂量在0.5～1.0g对缓释制剂仍适用，治疗指数窄的药物设计成缓释制剂应注意剂量与毒副作用。

（2）pKa、解离度和水溶性：非解离型、脂溶性大的药物易通过脂质生物膜，应注意消化道pH对药物释放的影响。

溶解度＜0.01mg/ml，本身具有缓释作用。

设计缓释制剂时药物溶解度＜0.1mg/ml不适宜。

（3）药物的油、水分配系数：药物的油、水分配系数大的，在机体内滞留时间长。

油、水分配系数小时，不易透过脂质膜，故油、水分配系数应适中。

（4）稳定性：不稳定药物制成固体制剂较好2.生物因素（1）生物半衰期：24h＜t1/2＜1h不宜制成缓释制剂，t1/2＞24h的药物本身就具有缓释作用。

（2）吸收：吸收的半衰期应控制3～4h的药物，否则不利于吸收。

（3）代谢：吸收前有代谢的药物，不适宜制成缓释制剂，如要制成缓释制剂，需加入代谢的抑制剂。

（二）缓释、控释制剂的设计1.药物选择（1）t1/2=2～8h适宜；12h＜t1/2＜1h，不适宜制成该类制剂。

（2）剂量很大、药效很激烈、溶解吸收很差、剂量需精密调节的药物不宜制成缓释、控释制剂。

2.设计要求（1）生物利用度：缓控制剂的相对生物利用度应为普通制剂的80～120%（2）峰谷浓度比：稳定时，峰、谷浓度应小于或等于普通制剂。

17-缓控释制剂

17-缓控释制剂

第二节 缓释、控释制剂的制备和评价
二、缓释、控释制剂的设计 （二）缓释、控释制剂的设计
3.缓、控释制剂的剂量计算
一般根据普通制剂的用法和剂量，如普通制剂每天2次每次20mg， 若改为缓、控释制剂则可每日一次每次40mg。这是根据经验考虑，也可 采用药动学方法计算。
(1)仅含缓、控释剂量，无速释部分的计算： ①缓、控释制剂零级释放：达稳态时，为维持血浓 平稳，药物释放速度必须等于体内消除速度。设零 级释放速度常数为kro , 体内药量X，消除速度常数 k , 则 kro =Xk X=CV kro=CVk 若要求维持时
2.设计要求
（1）生物利用度：为普通制剂的80%~120%。主 要在胃及小肠吸收的药物，设计成每12小时服一 次。若在结肠也有吸收可24小时服一次。
（2）峰浓度与谷浓度之比 应小于普通制剂， 半衰期短的、治疗指数窄的，可设计成每12小时 服一次；而半衰期长的、治疗指数宽的，可设计 成每24小时服一次。，零级释放其比值显著低于 普通制剂。
聚丙烯、聚硅氧烷、乙烯-醋酸乙烯共聚物、 聚甲基丙烯酸甲酯等。②生物降解骨架材料：硬脂 酸、巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯、十八烷醇等 ③亲水凝胶骨架材料：海藻酸钠、琼脂、西黄蓍胶、 MC、HEC、 HPMC、 CMC—Na、 壳多糖、半乳 糖甘露聚糖、PVA等。
第二节 缓释、控释制剂的制备和评价 二、缓释、控释制剂的设计
⑶代谢：在吸收前有代谢的药物制成缓释制剂生 物利用度都会降低。
第二节 缓释、控释制剂的制备和评价 二、缓释、控释制剂的设计
（二）缓释、控释制剂的设计
1.药物的选择 适用于半衰期2~8小时，个别情况例外。如硝
酸甘油半衰期2.3分钟，也制成每片2.6mg的缓释片。 而地西泮半衰期32.9小时也有缓释产品。

缓释制剂、控释制剂(教案)

缓释制剂、控释制剂(教案)

缓释与控释制剂教案第十三章缓释与控释制剂第一节概述[目的要求]1. 掌握缓释、控释制剂的概念、特点。

2. 熟悉缓释和控释制剂的处方设计。

3.了解缓释和控释制剂的分类。

[讲授重点]1.缓释、控释制剂的概念、特点。

[讲授难点]1. 缓释和控释制剂的特点。

教学过程内容讲解：一、缓释、控释制剂的定义【五分钟】1、缓释制剂：【重点★】系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性的制剂。

释药速度符合一级速度过程。

2、控释制剂：【重点★】系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的顺应性的制剂。

释药速度符合零级速度过程。

二、缓释、控释制剂特点【三分钟】1、优点：释药徐缓、可减少用药的总剂量、减少服药次数、减少药物毒副作用、总体费用降低、某些可以按要求定时或定位释放药物。

2、缺点：调节灵活性差、药物突释和跳跃释放、工艺复杂设备费用昂贵。

三、缓释、控释制剂的处方设计1、药物的选择2、药物剂量的设计3、安全性四、缓释、控释制剂的分类【一分钟】速度控制型给药系统、方向控制型给药系统、时间控制型给药系统、应答式给药系统第二节缓释、控释制剂的设计与制备[目的要求]1.掌握骨架型制剂的定义；熟悉其类型；2.了解不溶性骨架片、溶蚀性骨架片的制备方法；熟悉各类的概念；3.了解膜控型缓释、控释制剂的制备方法；4.熟悉渗透泵片的类型、释药原理、处方组成、影响释药的因素；[讲授重点]1.骨架型制剂的定义及释药原理2. 透泵片的定义、组成、释药原理。

[讲授难点]1. 渗透泵片的释药原理。

教学过程内容讲解：一、骨架型缓释、控释制剂【重点★】【五分钟】（一）不溶性骨架片（二）蜡质骨架片（三）亲水凝胶骨架片二．膜控型缓释、控释制剂【五分钟】(一)包衣膜处方组成(二)膜控型缓释、控释制剂的释药机制(三)膜控型缓释、控释制剂的种类常见的膜控型缓释、控释制剂主要有微孔膜包衣片、膜控释小片、膜控释小丸、肠溶膜控释片等。

药剂学笔记：缓释、控释制剂

药剂学笔记：缓释、控释制剂

缓释制剂：指有药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效的⽬的的制剂。

⼀级 控释制剂：指药物能在设定的时间内⾃动以设定速度释放，使⾎药浓度长时间恒定地维持在有效浓度范围内的制剂。

包括控制释药的速度、⽅向、时间，靶向，透⽪制剂都是。

零级 缓释、控释制剂释药原理和⽅法 ⼀、溶出原理：减少药物溶解度，降低药物的溶出速率。

1、制成溶解度⼩的盐或酯 2、与⾼分⼦化合物⽣成难溶性盐 3、控制粒⼦⼤⼩ 4、将药物包藏于溶蚀性⾻架中 5、将药物包藏于亲⽔性⾼分⼦⾻架中 ⼆、扩散原理：药物释放以扩散作⽤为主有以下⼏种： 1、⽔不 2、溶性膜材包⾐的制剂， 3、零级释放。

4、包⾐膜中含有部分⽔溶性聚合物， 5、接近零级。

6、⽔不 7、溶性⾻架⽚：符合higuchi⽅程缓控释⽅法： 1、增加粘度2、包⾐ 3、制成微囊4、制成不溶性⾻架⽚剂 5、制成植⼊剂 6、制成药树脂7、制成乳剂 三、溶蚀与扩散、溶出结合 四、渗透压原理：渗透泵型⽚剂的释药速率与ph⽆关，在胃中与在肠中的释药速率相等。

接近零级五、离⼦交换作⽤ 缓释、控释制剂的设计 ⼀、影响⼝服缓释、控释制剂设计的因素： （⼀）理化性质：1、剂量：⼀般05.-1.0g 2、pka、解离度和⽔溶性3、分配系数 4、稳定性 （⼆）⽣物因素：1、⽣物半衰期：1-12h 2、吸收3、代谢 ⼆、缓释、控释制剂的设计： （⼀）药物的选择： 2-8h为宜 （⼆）设计要求： 1、⽣物利⽤度：胃与⼩肠 12h，⼤肠24h 2、峰浓度与⾕浓度 （三）、缓控释剂辅料：阻滞剂、⾻架材料、增粘剂 缓释、控释制剂的处⽅和制备⼯艺 ⼀、⾻架型缓、控释制剂： （⼀）⾻架⽚的处⽅与⼯艺：1、凝胶⾻架⽚ 2、蜡质类⾻架⽚ 3、不溶性⾻架⽚ （⼆）缓、控释颗粒（微囊）压制⽚ （三）胃内滞留⽚ （四）⽣物粘附⽚ （五）⾻架型⼩丸 ⼆、膜控型缓释、控释制剂：1、微孔膜包⾐⽚ 2、膜控释⼩⽚ 3、肠溶膜控释⽚ 4、膜控释⼩丸 三、渗透泵⽚：由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂组成。

缓释与控释制剂制备技术.

缓释与控释制剂制备技术.

半透膜
醋酸纤维素 （乙酰基值39.8%）
聚乙二醇3350
389g
174g 30g
6g 1.5g 93%
7%
丙酮∶水（90∶10） QS
《药物制剂制备工艺与操作》
缓释、控释制剂的体内外评价
释
一、释放度实验
放
二、生物利用度研究
度
三、体内外相关性
测
定
仪
《药物制剂制备工艺与操作》
实训内容：茶碱缓释片的制备
《药物制剂制备工艺与操作》
含义
•缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药 物以达到延长药效目的的制剂。 •其中药物释放主要是一级速度过程。
•控释制剂系指药物从制剂中按一定规律缓慢、恒速释 放，使机体内药物浓度保持相对恒定，体内释药不受 pH影响。 •其体外释放符合零级或接近零级过程。
《药物制剂制备工艺与操作》
【处方】 茶碱
HPMC 共制100片
10g 0.05g
丙烯酸树脂Ⅲ号 1g
硬脂酸镁
0.14g
《药物制剂制备工艺与操作》
制备过程中关键工艺控制点
1、选用丙烯酸树脂应为细粉原料，否则应预先过筛，若粒度 过大，将影响缓释效果。
2、制软材时，胶浆应少量分次加入，迅速混匀制软材。反之 若一次加入，将使丙烯酸树脂溶解，黏度增大，制粒困难； 若胶浆量不足，可补充加入70%乙醇作润湿剂。
《药物制剂制备工艺与操作》
5.渗透泵片—— 格列吡嗪渗透泵片 含药层 格列吡嗪
66g
羟丙甲纤维素 （Mr =60000）
369g
聚乙烯吡咯烷酮
162g
硬脂酸镁
3g
பைடு நூலகம்
格列吡嗪渗透泵片构造示意图

缓、控释制剂的设计与制作(药物制剂技术课件)

缓、控释制剂的设计与制作(药物制剂技术课件)
药物新剂型 缓、控释制剂技术
一、基本概念
缓释制剂的概念 定义：指用药后能在较长时间内持续释放药物以
达到长效作用的制剂。
控释制剂的概念
定义：指药物能在预定的时间内自动以恒定速度释放，使 血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。
广义地讲，控释制剂包括释药的速度、方向和时间，靶 向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。
于胰岛素 制成乳剂 制成植入剂
缓控释制剂释药机制
2. 溶蚀与扩散、溶出结合
骨架溶蚀 溶出控制 扩散控制 生物溶蚀型骨架系统 化学键合型骨架系统 膨胀型控释骨架系统
缓控释制剂释药机制
3. 渗透压原理（控释）
以口服渗透泵片剂为例说明其原理和构：
渗透泵型片剂剖面图
缓控释制剂释药机制
4. 离子交换作用 树脂+ —药物－+ X－→树脂+—X－+药物－ 树脂－—药物++ Y+ →树脂－—Y+ + 药物+ X－和Y+为消化道中的离子
一般半衰期为3-8小时的药物。 一般 一次剂量0.5-1.0g的药物。
五、缓释、控释制剂释药机理
（一）溶出原理
通过减少药物的溶解度、降低药物的溶出速度
缓释
1. 药物包在溶蚀性骨架中 2. 药物包于水溶性凝胶骨架中 3. 制成溶解度小的盐或酯 4. 与难溶性化合物生成难溶性盐 5. 控制粒子大小
（二） 缓控释制剂释药机制
六、缓释、控释制剂的处方和制备工艺
（一）骨架型缓释、控释制剂 （1）骨架片 1）亲水性凝胶骨架片 释药：扩散（水溶性药物） 2）蜡质骨架片 释药：蜡质类材料被消化、溶蚀 3）不溶性骨架片 释药：消化液渗入、溶解药物、孔道扩散

第十九章-缓控迟释制剂

第十九章-缓控迟释制剂
• 根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为胃定 位释药系统，小肠定位释药系统和结肠定位释 药系统。
目的：
①改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃 肠生理环境下失活，如蛋白质、肽类药 物制成结肠定位释药系统；
②治疗胃肠道的局部疾病，可提高疗效、 减少剂量，降低全身性副作用；
③改善缓释、控释制剂因受胃肠运动影响 而造成的药物吸收不完全、个体差异大 等现象。
• 树脂+—药物 + X• 树脂- —药物 + Y+
树脂+—X- + 药物树脂- -—Y+ + 药物+
4.缓释、控释制剂的简介
（一）骨架型缓释、控释制剂 （1）骨架片
1）亲水性凝胶骨架片 2）蜡质骨架片 3）不溶性骨架片 （2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片 （3）胃内滞留片 （4）生物粘附片 （5）骨架型小丸
• 若设计零级释放剂型，如渗透泵，其峰谷 浓度比显著低于普通制剂，此类制剂血药 浓度平稳。
4.缓释、控释制剂的辅料
• 缓、控释制剂中多以高分子化合物作为 阻滞剂(retardants)控制药物的释放速度。 其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘 作用等。
骨架型阻滞材料有：
①亲水性凝胶骨架材料：有甲基纤维素、 羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维 酮、卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖 等。
①体外释于体内吸收两条曲线上对应的各 个时间点应分别相关，这种相关简称点对点 相关；
②应用统计矩分析原理建立体外释放的平均 时间与体内平均滞留时间之间的相关，由于 能产生相似的平均滞留时间可有很多不同的 体内曲线，因此体内平均滞留时间不能代表 体内完整的血药浓度-时间曲线；
③代将动一力个学释（放如时A间U点C（、tC50m%a、x、tt1m0a0x%））之与间一单个点药 相关，但它只说明部分相关。

2020年版《中国药典》通则调整—缓释、控释和迟释制剂指导原则

2020年版《中国药典》通则调整—缓释、控释和迟释制剂指导原则

2020年版《中国药典》通则调整—缓释、控释和迟释制剂指导原则2020年版《中国药典》通则—缓释、控释和迟释制剂指导原则（蓝⾊字体表⽰新增内容，红⾊字体表⽰删减内容）⼀、概述调释制剂，系指与普通制剂相⽐，通过技术⼿段调节药物的释放速率、释放部位或释放时间的⼀⼤类制剂。

调释制剂可分为缓释、控释和迟释制剂等。

其中缓释、控释制剂与普通制剂⽐较，药物治疗作⽤持久、毒副作⽤可能降低、⽤药次数减少，可提⾼患者⽤药依从性。

迟释制剂可延迟释放药物，从⽽发挥肠溶、结肠定位或脉冲释放等功能。

本指导原则以⼝服缓释、控释和迟释制剂为重点，也可供其他给药途径的相关制剂参考。

缓释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地⾮恒速释放药物，与相应的普通制剂⽐较给药频率减少⼀半或有所减少，且能显著增加患者依从性的制剂。

控释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的普通制剂⽐较给药频率减少⼀半或有所减少，⾎药浓度⽐缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者依从性的制剂。

迟释制剂，系指在给药后不⽴即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。

肠溶制剂，系指在规定的酸性介质(pH1.0?3.0)中不释放或⼏乎不释放药物，⽽在要求的时间内，于pH6.8 磷酸盐缓冲液中⼤部分或全部释放药物的制剂。

结肠定位制剂，系指在胃肠道上部基本不释放、在结肠内⼤部分或全部释放的制剂，即⼀定时间内在规定的酸性介质与pH6.8 磷酸盐缓冲液中不释放或⼏乎不释放，⽽在要求的时间内，于pH7.5?8.0 磷酸盐缓冲液中⼤部分或全部释放的制剂。

脉冲制剂，系指不⽴即释放药物，⽽在某种条件下（如在体液中经过⼀定时间或⼀定pH 值或某些酶作⽤下）⼀次或多次突然释放药物的制剂。

缓释、控释和迟释制剂的处⽅⼯艺设计可能影响其质量和疗效等，因此必须对其进⾏全⾯深⼊研究，并结合实际⽣产的具体情况，筛选出适合⼯业化⽣产的处⽅⼯艺。

缓释、控释和迟释制剂体外、体内的释放⾏为应符合临床需求，应建⽴能评估体内基本情况的体外释放度实验⽅法和控制指标，以有效控制制剂质量，保证制剂的安全性与有效性。

2制剂 原理

2制剂 原理

4、增加粘度以减少扩散速度 主Fra bibliotek是用于液体溶液：注射
剂和其他液体制剂。
明胶可以用于肝素、VB12 、ACTH（促肾上腺皮质激素） PVP用于胰岛素、肾上腺素、皮质激素、青霉素、水杨酸 钠等 CMC（1％）用于盐酸普鲁卡因注射液（3%）（作用延长
至24h）
5、制成植入剂 药物熔融后倒入模型置于皮下 6、制成乳剂 水溶性药物可以制成水/油型乳剂，通过油 相扩散延长作用
（五）离子交换作用
带电荷的药物结合与树脂上，在体内当带有适当 电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换可 将药物游离释放出来。 树脂+--药物- + X- →树脂+--X- + 药物树脂---药物+ + Y+→树脂---Y+ + 药物+ 药物的扩散速率受扩散面积、扩散路径长度和树 脂刚性（与树脂在制备过程中交联剂用量有关）
混悬液从释药孔中释放出来。
含药层 双 层 渗 透 泵 片 图
助推层
单室（双层）渗透泵片释药过程图解
双层渗透泵控释片的制备工艺：
制备含药层颗粒 压制双层片心 制孔 包防潮衣 制备助推层颗粒 包半透性衣膜 质检包装
双室渗透泵片
以一柔性聚合物膜隔成两个室，
上室内含有药物，遇水后形成混悬液或溶液，下室含 有盐类或膨胀剂，包以半透膜后用激光在含有药物一
利用水不溶性或肠溶性等载体材料，制 备固体分散体，既可提高生物利用度，又 可以达到缓释长效的目的。Najib等用EC将 磺胺嘧啶制成固体分散体，其体外释放符
合零级动力学方程。
宗莉等采用聚维酮（PVP）和乙基纤维素（EC） 为二元载体，溶剂法制备尼索地平固体分散体经 X-ray粉末衍射和DSC证实，药物以无定形状态充 分分散在载体中。固体分散体溶出度为物理混合 物的11倍。 PVP用量是影响药物溶出的主要因素，PVP比例 增加，溶出度增加。EC可以调节溶出速率，防止 药物重新聚集结晶，降低载体的吸湿性，随着EC 用量增大，溶出速率降低，固体分散体吸湿增重 率降低。

第十章-缓释、控释制剂和迟释制剂

第十章-缓释、控释制剂和迟释制剂
20
21
（四）渗透压原理
利用该原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放 药物，比骨架型缓释制剂更为优越。
（激光或高速机械钻）
（水溶性药物和水溶 （水不溶性聚合物） 性聚合物或其他辅料）
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释药机理：
当片剂与水接触时，水即通过半透膜进入片芯，使药 物 溶 解 成 为 饱 和 溶 液 ， 渗 透 压 约 4 0 5 3 ～ 5 0 6 6 Kpa （体液渗透压760Kpa）。由于渗透压差，药物由细 孔持续流出，其量与渗透进来的水量相等，直到片心 内的药物溶解尽为止。
保持血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低毒副 作用；
减少用药总剂量，可用最小剂量达最大药效
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最低中毒浓度
最低有效浓度
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三、缓释、控释制剂的应用
不适合制备成缓控释制剂的药物：
1 剂量很大(1g)
2 半衰期很短(1h)、半衰期很长(24h)
3 具有特定吸收部位 口服要求缓释、控释制剂 在整个消化道都有吸收，且吸收稳定 如:VitB2仅在消化道上端吸收 如:FeSO4在十二指肠和空肠上端有吸收
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2 控释制剂（controlled- release preparations）
指在预定时间内自动以预定速度释放药物，使血药浓 度长时间恒定维持在有效浓度范围内的制剂。 中国药典定义为在规定释放介质中，按要求缓慢地恒 速或接近恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给 药频率减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血 药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应 性的制剂。
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广义控释制剂包括控制释药的速度、部位和 时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于其 范畴。
狭义的是药物释放是零级或接近零级速率过 程.
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缓释与控释制剂

缓释与控释制剂

市场前景
市场需求增长
随着人们对药物疗效和副作用的关注度提高 ，缓释与控释制剂的市场需求不断增长。
新技术的应用
新技术的发展和应用为缓释与控释制剂提供了更多 的可能性，如纳米技术、3D打印技术等。
全球化趋势
随着全球化趋势的加强，缓释与控释制剂的 市场将进一步扩大，同时也需要适应不同国 家和地区的法规和市场环境。
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缓释与控释制剂的挑战与前景
技术挑战
药物释放速度控制
如何实现药物的恒速释放，避免 突释或释放不完全，是缓释与控 释制剂技术的重要挑战。
药物稳定性问题
药物在制剂中的稳定性对制剂的 释放效果和药物的有效期有重要 影响，需要解决药物在制剂中的 化学稳定性问题。
生产工艺的优化
生产过程中需要解决制剂的均匀 性和一致性问题，以确保制剂的 质量和效果。
未来发展方向
新材料的研发
寻找新的药物载体材料， 以提高药物的缓释和控 释效果。
新技术的应用
利用新技术改进现有制 剂，提高制剂的质量和 效果。
个性化治疗
根据患者的个体差异， 开发个性化的缓释与控 释制剂，以满足不同患 者的需求。
THANKS
感谢观看
利用缓释制剂减轻术后疼痛，提高患者舒适度。
神经性疼痛治疗
通过控释制剂延长药物作用时间，有效治疗神经性疼痛。
其他领域
免疫系统疾病治疗
利用缓释与控释制剂控制药物的释放，提高 免疫系统疾病的治疗效果。
内分泌系统疾病治疗
通过控释技术平稳释放药物，调节内分泌系 统的功能。
消化系统疾病治疗
利用缓释制剂减轻消化道症状，提高患者生 活质量。
粘膜用缓释与控释制剂
通过粘膜给药的缓释与控释制剂，如鼻腔、 口腔、眼部、直肠等给药途径。

缓释、控释制剂 Sustained and Controlled Release ...

缓释、控释制剂 Sustained and Controlled Release ...
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4．影响药物释放的因素： （1）半透膜的厚度：越厚越慢。 （2）半透膜的渗透性：与膜的孔隙率有关，孔隙率越大， 越有利于水的渗透。 （3）片芯处方：渗透活性物质浓度越高，渗透压越大。 （4）释药小孔直径：越小，释药慢，反之则快。 （5）片剂的大小：越大，释药越快。 5．特点 （1）只要膜内药物维持饱和溶液状态，则以零级速率恒定 释放药物。理论上药物的释放与药物的性质无关。 （2）体内外相关性好。 （3）材料易得，工艺简单，但激光打孔设备较昂贵。
以片剂为例又分为：
骨架型 不溶性骨架片 亲水性骨架片 溶蚀性骨架片 水不溶性膜包衣片 微孔膜包衣片 渗透泵片
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缓释、控释制剂
贮库型
2、口服缓释、控释制剂的特点
（1）对半衰期短或需要频繁给药的药物，可减少给药次数，提高病人的服 药顺应性。 （2）可使血药浓度平稳，避免峰谷现象有利于降低药物的毒付作用，特别 对于治疗指数较窄的药物，制成缓释、控释制剂可保证用的安全性与有 效性。 （3）可减少药物的总剂量，采用比普通制剂更小的剂量而达到更好的治疗 效果等。
dC k D A(C s Ct ) dt
公式中dC/dt：溶解速度；kD：溶解速度常数；A：表面 积；Cs：药物的饱和溶解度；Ct：药物的浓度。
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方法： 1．以缓慢的溶蚀（或溶解）材料制成骨架型 或包衣型片剂、小丸及颗粒。 2．降低药物的溶解度或溶出速率，
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二、扩散速率控制 （Control the rate of diffusion ）
2．控释制剂（controlled-release preparations)：药物能够在预定时间内，以预 定的速率释放，使血药浓度长时间维持在有效浓度 范围内的一类制剂。
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缓释与控释制剂的制备

缓释与控释制剂的制备

骨架片
胃内滞留片
生物黏附片 骨架小丸剂
不溶性骨架片
I. 释药过程——扩散，材料为不溶于水的聚 合物或无毒塑胶，药物为水溶性
II. 制备方法：
III. ——药物与高聚物混匀后直接粉末压片； IV. ——混匀后加有机溶剂作润湿剂制成软材，
制粒压片；
V. ——将药物溶于含聚合物的有机溶剂中， 待溶剂蒸发后，药物外层留一层聚合物， 再制粒压片
（二）生物降解型给药系统
❖ 采用的载体材料为乳酸（PLA）与乙醇 酸（PGA）共聚物
❖ 本给药系统为小球形（直径1.5mm） ❖ 例子：避孕方面的炔诺酮、促性腺激素
释放激素的PLA/PGA微球；蛋白质、 多肽、抗癌药、疫苗（四）静脉注射泵型给药系统
❖ 药室以一柔性聚合物膜隔成两个室，上面 的含有药物；下面为盐类或膨胀剂，再包 半透膜
❖ 水分子渗透进入下层后物料溶解膨胀产生 压力，推动隔膜将上层药液顶出小孔
❖ 双室渗透泵片也可制成每个室都含有药物 和渗透促进剂的片剂，两面都开小孔，分 别以两种零级速度释药的两个渗透泵片 （如复方片剂）
渗透泵片的处方组成
制备方法
❖ 一般采用全粉末直接压片和干法制粒压片 的工艺
❖ 用湿法不利于片剂在胃内水化而滞留 ❖ 压片时压力的大小对片剂成型后的滞留作
用影响较大，既要有适宜的硬度，有使片 剂内部保持有适当的空隙，有利于密度 <1和利于水化作用
举例 地西泮胃内漂浮控释片
地西泮 HPMC 单硬脂酸甘油酯 乳糖 CMC-Na PVP MC 滑石粉 硬脂酸镁
上层——由药物、促渗透剂组成 下层——由促渗透聚合物驱动剂组成 再在双层片外包衣，用激光打孔
释药原理：水分子经半透膜进入药室，难 溶药物在促渗透剂作用下溶解或混悬于水中， 在渗透压下透过小孔，另一层中的聚合物吸 水膨胀，产生推动力，使药物最大限度释放

缓释与控释制剂知识点梳理.

缓释与控释制剂知识点梳理.

第十二章缓释与控释制剂★一、定义：1、缓释制剂：系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的一类制剂。

2、控释制剂：系指药物在预定时间内，以预定速度恒定释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。

广义上包括靶向制剂、透皮制剂等。

★二、缓控释制剂的特点：1、减少给药次数，提高病人的顺应性，方便应用；2、使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用；3、可减少用药剂量。

★三、缓释、控释原理的方法：（一）溶出原理：控制溶出的方法：1、制成溶解度小的盐或酯：青霉素的普鲁卡因盐、丙酸睾丸素2、与高分子化合物生成难溶性盐：N－甲基阿托品鞣酸盐、鱼精蛋白锌胰岛素3、控制粒子大小：超慢性胰岛素4、将药物包埋于溶蚀性骨架中：以脂肪、蜡类为缓释骨架，以脂肪、蜡类为骨架材料，药物以溶解或混悬形式分散5、将药物包藏于亲水性胶体中：（1）亲水凝胶骨架片：在体液中逐渐吸水膨胀，药物逐渐扩散到表面而溶解于体液中（2）骨架材料：MC、HPMC、PVP、Carbomer、PVA、羟丙基淀粉、海藻酸钠等（二）扩散原理：★控制扩散的方法：包衣、微囊化、制成不溶性骨架片、增加粘度以减少扩散速度、制成植入剂、制成药物树脂、制成乳剂1、通过包衣膜扩散（贮库型）：药物组成的芯即贮库，周围由聚合物膜包围，膜的性质决定药物从系统中的释放速度。

此种系统的优点为可以达到零级释放。

扩散过程可用Fick’s第一定律来描述。

2、通过骨架扩散（骨架型）：骨架型是药物均匀分散在聚合物骨架中，药物在外层溶液中溶解，然后扩散出骨架，使固体药物不断溶出。

此种骨架片中药物释放是通过骨架中许多弯弯曲曲的孔道扩散进行的，该过程符合Higuchi方程。

（三）利用溶蚀作用(Erosion)：溶蚀是溶出限速和扩散限速相结合的过程，其释放特性用数学方法描述可能是很复杂的，一般用可溶蚀的厚块（slabs）、圆筒和球形的模型来描述其释放机制。

（四）利用渗透作用(Osmosis)：利用渗透压原理制备的控释制剂，能恒速释放药物。

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❖ 可用最小剂量达到最大药效；
不适宜制成缓释、控释的药物
t1/2〈1或〉24h的药物 一般t1/2为4~6为 宜
一次剂量很大（普通 一般适宜剂量为 剂量>1g）的药物 普通剂型的2~4倍 溶解度太小，吸收无规则或差或受机体生 理条件影响的的药物；具有特定吸收部位 的药物（如VitB6) 在治疗过程中，需要使血药浓度出现峰谷 的药物（如青霉素等某些抗生素类）
缓释、控释制剂主要类型
（一）骨架型，包括亲水凝胶骨架片、溶蚀性 骨架片、不溶性骨架片和骨架型小片
（二）膜控型，包括微孔膜包衣片、肠溶膜控 释片等
（三）渗透泵控释制剂 （四）多层缓释、控释片 （五）注射控释制剂 （六）植入型制剂 （七）经皮给药系统 （八）脉冲式释药系统或自调式释药系统
释药原理
➢ 溶出原理（溶出公式） ➢ 扩散原理 ➢ 溶蚀与扩散、溶出结合 ➢ 渗透压原理 ➢ 离子交换作用
皮下植入给药系统分类
植入制剂 管型给药生物降解型 骨架型 静脉输注型
（一）管形给药系统
1. 用于避孕方面：主要为孕激素（炔诺酮、 甲地孕酮等）
如：左炔诺孕酮植入剂，在妇女臂上植入， 有效期5年
2. 抗肿瘤方面：用硅橡胶控释抗肿瘤药如 环磷酰胺等
3. 治疗关节炎方面：用硅橡胶控释抗炎、 解热镇痛药
生物黏附片
——是指其有生物黏附性、能黏附于黏膜 并释放药物达到治疗目的的制剂
构成：具有生物黏附性聚合物和药物混 合组成片芯，再用此聚合物围成外周， 再加覆盖层
材料：聚羧乙烯、CMC-Na、HPC等
举例
1) 口服胃肠道黏膜黏附片（如普萘洛尔 生物黏附片）
2) 子宫黏膜黏附片（如抗癌药物博莱霉 素片或鸭嘴形栓剂）
上层——由药物、促渗透剂组成 下层——由促渗透聚合物驱动剂组成 再在双层片外包衣，用激光打孔
释药原理：水分子经半透膜进入药室，难 溶药物在促渗透剂作用下溶解或混悬于水中， 在渗透压下透过小孔，另一层中的聚合物吸 水膨胀，产生推动力，使药物最大限度释放
双室泵型片剂
（适用于水溶性过大或难溶于水的药物）
溶解吸收的药物 3. 胃酸分泌抑制剂（雷尼替丁） 4. 胃部治疗药物（呋喃唑酮） 5. 在小肠上部特定部位最佳吸收的药物
（VitB2)
骨架材料和敷料
亲水凝胶 （HPMC、HPC、CMC-Na)； 敷料（PVP、PVA） 其他敷料：添加疏水性而相对密度小的酯类、 脂肪醇类、脂肪酸类和蜡类提高滞留能力 添加可压性好的干燥乳糖、MCC可加快释 药速度； 还可加表面活性剂增强亲水性
半透膜包衣材料（水 醋酸纤维素、EC、乙 不溶性聚合物） 烯-醋酸乙烯共聚物
渗透压活性物质 （调室内渗透压）
促渗透推动聚合物 （助渗透剂） 其他
氯化钠、乳糖、果糖、 葡萄糖、甘露糖
PVP、羧乙烯聚合物、 可可豆酯、吐温等
助悬剂、粘合剂、润 滑剂、润湿剂
实例——格列吡嗪渗透泵片
含药层 促释层
半透膜
格列吡嗪 羧甲基纤维素钠 醋酸纤维素
控释制剂
——指药物从制剂中 按一定规律缓慢、 恒速释放，使机体 药物浓度保持相对 恒定，体内释药不 受PH影响（体外释 放符合零级过程）
缓释、控释制剂的特点
❖ 对t1/2短的或需要频繁给药的药物， 可减少次数（每天一次），大大提高 病人的顺应性（心血管疾病、心绞痛、 高血压、哮喘等）；
❖ 使血药浓度平稳，利于降低药物的毒 副作用；
3) 口腔黏膜黏附片（如将胰岛素制成半 球状黏附片，可持效6h）
4) 口疮黏附片（如醋酸去炎松制成双层 黏附薄片）
（二）渗透泵片
单室泵型片：为水溶性药物及具高渗
透压 的渗透促进剂或敷料压制成片芯， 外包一层控速半渗透膜，然后激光打孔； 由于以上片剂不适用于难溶性药物，故开
发了双层渗透泵型片剂
双层渗透泵型片剂：
（二）生物降解型给药系统
❖ 采用的载体材料为乳酸（PLA）与乙醇 酸（PGA）共聚物
❖ 本给药系统为小球形（直径1.5mm） ❖ 例子：避孕方面的炔诺酮、促性腺激素
释放激素的PLA/PGA微球；蛋白质、 多肽、抗癌药、疫苗的微球
（三）骨架型给药系统
如：胰岛素EVA植入剂 （四）静脉注射泵型给药系统
溶出原理
将药物包藏于溶蚀性骨架中（以蜡质类、 脂肪酸及其酯为材料）
将药物包藏在以亲水凝胶为骨架的片剂 （HPMC、HPC、卡波普等）
制成溶解度小的盐或酯（一般以油注射液 供肌内注射）
与高分子化合物生成难溶性盐或酯 控制微粒大小
扩散原理
▪ 包缓释、控释衣（部分小丸为速释部分， 部分为缓释部分包上阻滞层）
实例——吲哚洛尔缓释片
处方：吲哚洛尔 乳糖 MCC HPMC 聚山梨酯80 硬镁
生物溶蚀性骨架片
❖ 材料——蜡质、脂肪酸及其酯 ❖ 释药过程——扩散、溶蚀，若加致孔剂
（PVP、PEG）能使释药速度加快 ❖ 制备方法：
——溶剂蒸发技术，药物加入熔融的蜡质相中， 将溶剂蒸发，干燥混合成团，制粒，压片或 包胶囊
（二）包衣膜对水的渗透性（孔 径、孔率）
（三）释药孔的大小
缓释、控释制剂 的
处方和制备工艺
（一）骨架型
❖ 骨架型缓释、控释制剂是指药物和一 种或多种惰性固体骨架材料通过压制 或融合技术制成的制剂
❖ 主要用于控制制剂的释药速度 ❖ 多数可用常规的生产设备和工艺 ❖ 常为口服剂型
骨架型制剂的类型
骨架型制剂
HPMC 氯化钠
PEG
PVP
HPMC
丙酮：水
硬脂酸镁 氧化铁
硬脂酸镁
（三）植入型给药新剂型
➢ 可完全避免首过效应 ➢ 作用时间长，不需频繁给药 ➢ 应用控释给药方式，血药水平平稳 ➢ 植入药物后刺激、疼痛较小，一旦取出，机
体可以恢复 缺点：植入时需开一个创口，用特殊的注射器将
其推入，在药效终了仍需手术取出
——混合技术，药物和十六醇在60度混合，团 块用玉米脘乙醇溶液制粒
实例——氨茶碱缓释片
制备： 取单硬脂酸甘油酯在水浴上熔融，边
搅拌边加入氨茶碱与MCC，在继续搅拌 下让其冷却，粉碎凝结物，制粒加硬镁压 片
胃内滞留片
——是一类能滞留于胃液中，延长药物释 放时间，改善药物吸收的制剂（一般口服 片在胃的滞留时间是2~3h,胃滞留片可达 5~6h）
▪ 制成不溶性骨架片（材料：聚氯乙烯、聚 乙烯、硅橡胶等）
▪ 制成微囊 ▪ 增加黏度减少扩散速度（缓释液体制剂） ▪ 制成乳剂 ▪ 制成植入剂
渗透压原理
——利用渗透压原理制成的控释制剂 能均匀恒速地释放药物，比骨架型缓 释制剂更优越。 （如口服单室渗透泵型片剂）
控制渗透泵片释药的关键因素
（一）通过半透膜包衣的渗透压 差（厚度）
膜包衣定时爆破系统 压制包衣技术 凝胶塞控制的脉冲给药
其他
结肠靶向脉冲给药 注射型脉冲给药
埋植型脉冲ຫໍສະໝຸດ 皮给药磁性控制的脉冲给药 超声波控制的脉冲给药
人有了知识，就会具备各种分析能力， 明辨是非的能力。 所以我们要勤恳读书，广泛阅读， 古人说“书中自有黄金屋。 ”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识， 培养逻辑思维能力； 通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平， 培养文学情趣； 通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。 有许多书籍还能培养我们的道德情操， 给我们巨大的精神力量， 鼓舞我们前进。
植入输注泵：如肝素植入输注泵 渗透压微泵
（四）脉冲给药系统
——它不同于零级释药的控释制剂，其目的不 是维持稳定的血药浓度，而是根据人体的生物 节律特点，按照生理和治疗的需要而定时定量 释药的一种新型给药系统
单次释药的多用于口服；多次释药的可用于注 射、埋植、透皮和结肠靶向等
口服脉冲给药系统
渗透泵定时释药系统 包衣脉冲系统
胃滞留片的释药原理
➢ 是一种不崩解的亲水性骨架片，又称胃漂 浮片
➢ 与胃液接触时，亲水胶体产生水化作用， 在片剂的表面形成一层水不透性胶体屏障 膜，控制了药物与溶剂的扩散速度
➢ 为提高漂浮能力，可加入疏水性而密度小 的酯类、脂肪酸（醇）等
胃内滞留片的药物要求
1. 药物剂量范围小 2. 在酸性条件下稳定，且宜于在酸性下
骨架片
胃内滞留片
生物黏附片 骨架小丸剂
不溶性骨架片
I. 释药过程——扩散，材料为不溶于水的聚 合物或无毒塑胶，药物为水溶性
II. 制备方法：
III. ——药物与高聚物混匀后直接粉末压片； IV. ——混匀后加有机溶剂作润湿剂制成软材，
制粒压片；
V. ——将药物溶于含聚合物的有机溶剂中， 待溶剂蒸发后，药物外层留一层聚合物， 再制粒压片
制备方法
❖ 一般采用全粉末直接压片和干法制粒压片 的工艺
❖ 用湿法不利于片剂在胃内水化而滞留 ❖ 压片时压力的大小对片剂成型后的滞留作
用影响较大，既要有适宜的硬度，有使片 剂内部保持有适当的空隙，有利于密度 <1和利于水化作用
举例 地西泮胃内漂浮控释片
地西泮 HPMC 单硬脂酸甘油酯 乳糖 CMC-Na PVP MC 滑石粉 硬脂酸镁
❖ 药室以一柔性聚合物膜隔成两个室，上面 的含有药物；下面为盐类或膨胀剂，再包 半透膜
❖ 水分子渗透进入下层后物料溶解膨胀产生 压力，推动隔膜将上层药液顶出小孔
❖ 双室渗透泵片也可制成每个室都含有药物 和渗透促进剂的片剂，两面都开小孔，分 别以两种零级速度释药的两个渗透泵片 （如复方片剂）
渗透泵片的处方组成
给药系统（DDS）
控速释药系统
靶向给药系统
控释制剂 缓释制剂 经皮给药系统（TDDS/TTS）
与普通制剂相比，缓释、控释制 剂有何优势？
——较缓慢、持久地传递药物，减少 用药次数，血药浓度峰谷波动少，胃 肠道刺激反应轻，疗效安全的优点。
缓释、控释制剂的定义