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新型的胰岛素类似物——地特胰岛素作者：廖欢邹大进来源：《糖尿病新世界》2010年第10期糖尿病严重地威胁着人们的健康。
在糖尿病治疗方面,除了经典的药物不断地改进,新的降糖药物也开始出现,并发挥着重要的作用。
但是,对于胰岛素绝对缺乏的1型糖尿病患者及许多2型糖尿病患者,胰岛素仍是治疗方案中不可或缺的重要组成部分之一。
在健康状态下,胰岛素由胰岛B细胞产生,其生理动态特征是以恒定输出为主,进餐刺激其快速升高,从而影响肝糖输出及外周葡萄糖摄取和脂肪生成等其他代谢过程,发挥其对血糖的调节作用。
中长效胰岛素的作用,是通过皮下注射后,通过不同的方法延缓胰岛素吸收速度或的分子结构的改变,使得胰岛素保持着一定速度进入血液循环系统,尽量的模拟生理性的基础胰岛素的分泌规律。
最早的中长效胰岛素,是通过鱼精蛋白或过量的锌离子形成混悬液,使皮下后吸收缓慢。
后来出现的甘精胰岛素,则通过在胰岛素分子结构上进行一定的改变,降低其在生理酸碱度中的溶解程度,使得注射后,在皮下形成沉淀,从而缓慢释放,缓慢吸收。
胰岛素类似物,以改变胰岛素分子六聚体结构,使吸收缓慢,而进入血液之后,六聚体需分解为单体才能发挥作用,延长了发挥作用的时间。
最新型的地特胰岛素,也是改变了其分子结构,但与以往的不同。
首先是地特胰岛素可以可溶于中性溶液,因此在皮下注射后不会像以往的胰岛素那样形成沉淀,患者在使用过程中不适感较少。
地特胰岛素与生理胰岛素类似,也有六聚体结构,因分子结构的改进,新的六聚体不但结构稳定,而且可进一步形成双六聚体,使得吸收缓慢。
另外,地特胰岛素还可以与白蛋白结合,不仅对其吸收有缓冲作用,还能延缓其从血浆扩散至目标组织,有利于持久发挥作用。
在对肝脏和外周组织的作用方面,地特胰岛素较以往的胰岛素对肝糖输出的抑制作用更加明显,对血清葡萄糖的清除作用略小,这种作用方式更加接近生理。
因此,地特胰岛素能更好的模拟基础胰岛素的分泌。
作为药物,其安全性也是不容忽略的问题。
3种新型长效胰岛素类似物1 分子结构及作用机制1.1 甘精胰岛素甘精胰岛素由Aventis公司研发，于2000年在美国和欧洲上市，批准治疗1、2型糖尿病。
甘精胰岛素是用甘氨酸替换人胰岛素A链第21位的门冬氨酸，并在B链羧基末端增加了2个精氨酸。
其长效作用机制主要是：A链替换的甘氨酸能更加稳定地结合六聚体，当注射入皮下组织后溶解度降低，产生沉淀、吸收缓慢，相当于基础胰岛素的无峰值分泌，能够发挥其长效降糖作用，同时在制剂中添加的锌离子也可延长其作用时间；B链羧基末端的改变使甘精胰岛素的等电点变为pH6.7，当其注射入皮下组织的中性环境中后，形成微沉淀物可使其吸收、分解和作用时间进一步延长。
1.2 地特胰岛素地特胰岛素由Novo Nordisk公司研发，于2004年在欧洲上市，批准治疗2型糖尿病。
地特胰岛素是在人胰岛素的基础上，将B30位的苏氨酸去除，在B29位的赖氨酸上增加一个肉豆蔻酸侧链组成。
其长效作用机制主要是：一方面，当地特胰岛素在注射入皮下组织后，该肉豆蔻酸侧链能加快其形成六聚体的速度并使其在皮下组织的扩散和吸收速度减慢；另一方面，当其进入外周血液循环后，可高密度地与白蛋白发生可逆性结合（98%～99%），进一步减缓其向靶组织和血液循环扩散的速度，从而发挥其长效降糖作用。
1.3 德谷胰岛素德谷胰岛素由Novo Nordisk公司研发，于2012年10月在日本上市，批准治疗1、2型糖尿病。
德谷胰岛素是在人胰岛素的基础上，去掉B30位的苏氨酸，通过1个L-γ-谷氨酸连接子，将1个16碳脂肪二酸连接B29位赖氨酸上获得的一种超长效的基础胰岛素类似物。
这种独特的分子结构使其在注射前以稳定的可溶性、双六聚体形式存在于制剂中。
其长效作用机制主要是：皮下注射后，随着制剂中苯酚的迅速弥散，德谷胰岛素通过脂肪二酸侧链自我聚集形成多六聚体，并于注射部位形成储存库，稳定、持久地发挥其降糖作用；此后，锌离子逐渐分散、多六聚体缓慢解离释放出单体通过毛细血管进入血液循环，添加的脂肪二酸侧链与血浆白蛋白发生可逆性结合，进一步减缓其向靶组织和血液循环扩散的速度，以发挥其长效降糖作用。
胰岛素及胰岛素类似物市场分析2011年6月一、胰岛素类似物概况1.速效胰岛素类似物——以赖脯胰岛素为代表人胰岛素由含21个氨基酸的A链和30个氨基酸的B链构成，B链的20～29位氨基酸是2个胰岛素单体相互作用形成二聚体进而形成六聚体的重要区域。
如果改变该区域的氨基酸组成及排列，则有可能降低胰岛素单体间的相互作用力，使之不易形成稳定的六聚体，皮下注射后可快速解离为单体而迅速发挥作用。
目前临床上运用的速效胰岛素类似物其一是赖脯胰岛素(lispro)，将人胰岛素B28位与B29位氨基酸互换；其二是门冬胰岛素(诺和锐，aspart)，将人胰岛素B28位的脯氨酸替换为门冬氨酸。
2.长效胰岛素类似物——以甘精胰岛素为代表长效胰岛素类似物-甘精胰岛素通过胰岛素分子内氨基酸的置换(A21位门冬氨酸被甘氨酸替代)，且在人胰岛素B链末端增加2个精氨酸，从而改变了等电点(pH5.4～6.7)。
甘精胰岛素在酸性溶液(pH4.0)中呈溶解状态，能保持结构稳定,注射到皮下组织(中性环境)后，可形成微沉淀物。
这种沉淀物的形成使胰岛素的分解、吸收及作用时间延长，可发挥长效作用。
但不能很好地预测沉淀及沉淀物再溶解过程，这些皮下的结晶同样会引起胰岛素吸收不均匀而带来的个体吸收变异。
另外，由于其制剂为酸性，易导致注射部位疼痛。
另一长效胰岛素类似物--地特胰岛素去除了人胰岛素B30位的氨基酸，并在B29位的赖氨酸上增加了一个C14肉豆蔻酸侧链。
在有锌离子存在的药液中，胰岛素分子仍以六聚体形式存在，而C14-脂肪酸链的修饰会使六聚体在皮下组织的扩散和吸收减慢。
在单体状态下，含有C14-的脂肪酸链又会与白蛋白结合，进一步减慢吸收入血循环的速度。
在血浆中，98%～99%的地特胰岛素与白蛋白结合，向靶组织的扩散较未结合白蛋白的胰岛素要慢，从而发挥长效作用。
表1. 胰岛素类似物概况二、胰岛素类似物市场情况1．国外胰岛素产品种类及市场分析2010年全球胰岛素制剂的销售额为159亿美元（折合原料药超过10吨），比2008年增长27%；诺和诺德、安万特、礼来3家大公司占有全球99%的人胰岛素市场份额，市场占有率分别为45%、30%、24%。
胰岛素的种类
● 根据来源不同分为动物胰岛素（包括牛胰岛素和猪胰岛
素），人胰岛素，和人胰岛素类似物。
● 根据作用时间不同分为a速效胰岛（超短效胰岛素）b短效胰岛
素c中效胰岛素d长效胰岛素
将短效胰岛素与中长效胰岛素预先混合在一起，则得到预混胰岛素
常用胰岛素的分类及注射时间
1.速效胰岛素类似物：优泌乐（赖脯胰岛素）餐前注射
诺和锐（门冬胰岛素）餐前注射
2.短效胰岛素：猪胰岛素（中性胰岛素）唯一可静脉滴注的。
人胰岛素分为诺和灵R（生物合成人胰岛素）
优泌林R（重组人胰岛素注射液）
甘舒霖R（常规重组人胰岛素注射液）
均餐前30分钟注射
3.中效胰岛素：诺和灵N（精蛋白生物合成人胰岛素）
优泌林N（精蛋白锌重组人胰岛素）
万苏林（低精蛋白锌重组人胰岛素）
甘舒霖N （低精蛋白重组人胰岛素）
均餐前30分钟注射
4.长效胰岛素类似物：来得时（甘精胰岛素）
诺和平（地特胰岛素）
每天注射一次，固定时间，不受饮食限制
5.预混胰岛素：门冬30（诺和锐30）餐前注射
优泌乐25（精蛋白锌重组赖脯胰岛素）餐前注射
优泌林70/30（精蛋白锌重组人胰岛素混合注射液）
餐前30分钟注射
诺和灵30R（精蛋白生物合成人胰岛素注射液）
餐前30分钟注射
常用注射部位：腹部（脐周5厘米之外）
手臂（三角肌下缘外侧）
大腿（大腿外侧）
臀部。
在胰岛素被发现以前,无数糖尿病患者悲惨地早逝。
1921年,Banting和Best制备出胰岛素，被认为是现代医学史上最伟大的成就，从此胰岛素正式用于临床糖尿病的治疗。
胰岛素的发展与存在的问题
八十多年来,胰岛素的发展从早期的动物胰岛素到人胰岛素，直到现在的胰岛素类似物，拯救了无数糖尿病患者的生命。
尤其是胰岛素类似物的发现和使用，堪称胰岛素治疗的革命.
动物胰岛素在胰岛素治疗的早期发挥过重要的作用，然而,由于生物种属的不同，动物胰岛素与人体内自然产生的人胰岛素在氨基酸结构上存在着差异，部分患者可能产生胰岛素抗体,需要更多剂量的胰岛素来控制其血糖水平。
另外，抗体与胰岛素的结合在时间和数量上无法预料，严重时可能会导致明显的血糖波动。
正由于上述问题的存在，动物胰岛素的生产需要向更安全可靠的人胰岛素转换.由于基因重组技术生物合成的人胰岛素结构与人体内胰岛素的结构完全相同，因而解决了免疫原性问题,减少了胰岛素的不良反应。
但人们并没有停止前进的脚步。
虽然人胰岛素给糖尿病的治疗带来巨大的帮助，但现有的人胰岛素注射后并不能模拟正常人的胰岛素分泌。
如短效胰岛素皮下注射后，由于吸收缓慢,即使餐前30分钟注射，其胰岛素高峰也可能出现延迟。
这就导致了餐后高血糖不能及时控制，以及两餐间有可能发生低血糖反应。
另有研究显示，超过3／4的患者由于感觉不方便，无法在餐前30分钟注射胰岛素，从而使其治疗效果不很理想。
而中效胰岛素注射后具有峰值，存在不能模拟生理的基础胰岛素分泌模式等问题。
上述问题的存在，使得胰岛素临床应用后并不能达到最佳的治疗效果，时常会出现低血糖反应和血糖控制欠佳的情况.
人胰岛素类似物应运而生
为了解决人胰岛素制剂不能很好地模拟生理性胰岛素分泌模式问题,具有更佳作用时间和作用效果的人胰岛素类似物应运而生。
20世纪90年代初,大量研究发现，通过改变胰
岛素的局部结构,可使其作用时间发生变化,从而更好地控制血糖。
Novo Nordisk的速效胰岛素--诺和锐就是将B28位的脯氨酸替换为门冬氨酸形成的。
这种速效胰岛素类似物，注射后能较快解聚,因而起效较快(能在10～20分钟迅速起效）,30～60分钟达峰，作用持续时间2～4小时.从而能在餐前即刻注射，很好地模拟餐后胰岛素的分泌模式。
与餐前30分钟注射常规人胰岛素相比，控制餐后血糖效果更好。
而且由于其作用持续时间的缩短，不易与下餐前或者夜间胰岛素作用发生叠加，显著减少了低血糖的发生率.同时注射时间的灵活性也大大地改善了患者的依从性。
将速效胰岛素类似物与精蛋白结晶的胰岛素类似物预混，分别补充餐时胰岛素和基础胰岛素,保持速效胰岛素类似物起效快的特点，可有效控制餐后血糖;同时还可提供平稳的基础胰岛素补充，以降低空腹血糖。
而且减少了注射次数，多数患者只需一天两次注射即可很好地控制血糖，使得胰岛素治疗的方案更加简便易行。
诺和锐(R）30便是其代表制剂,临床研究证实，与人胰岛素相比，诺和锐30能更好地降低餐后血糖，严重及夜间低血糖发生率更低，而且餐前立即注射，患者使用更加灵活方便，是胰岛素治疗简单有效的选择。
正是由于胰岛素类似物的上述特点，使得临床糖尿病的治疗更加有效。
其低血糖事件的发生率显著减少，使得血糖控制达标成为可能.
胰岛素类似物泛指既可模拟正常胰岛素的分泌，同时在结构上与胰岛素也相似的物质. 20世纪90年代末,人类在对胰岛素结构和成分的深入研究中发现，对肽链进行修饰均有可能改变胰岛素的理化和生物学特征，从而能研制出较传统人胰岛素更适合人体生理需要的胰岛素类似物（InsulinSimilitude），亦被称为速效胰岛素或餐时胰岛素。
目前已用于临床的有赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素等。
其中前两种为短效类似物,后两种为长效类似物.
类似物的结构作了哪些修饰
胰岛素由胰腺β细胞分泌，又称储存激素。
为一种可溶性酸性蛋白，结构包括两条肽链（A、B链），A链含21个氨基酸残基；B链含30个。
两条肽链分别由两个胱氨酸二硫键连接,其中脯氨酸残基是形成二聚体的关键位.
1.赖脯胰岛素
是人胰岛素B链的28位、29位脯氨酸和赖氨酸的顺序换位。
这种互换改变了B链末端的空间结构，减少了二聚体内胰岛素单体间的非极性接触和β片层间的相互作用，使胰岛素的自我聚合特性发生改变，易于解离，注射后能较快分解，从而在皮下注射后吸收迅速,起效快、消除更快、作用持续时间短，模拟胰岛素的第一时相的分泌。
可在餐前、餐时、餐后注射，并可减少低血糖的发生。
2。
门冬胰岛素
利用啤酒酵母属，采用重组DNA技术合成，将人胰岛素氨基酸链B28位的脯氨酸由天门冬氨酸替代，此种改变旨在天门冬氨酸的阴离子的引进，电荷排斥来阻止胰岛素单体或二聚体的自我聚合。
与人胰岛素相比，减弱了溶液中胰岛素分子间的结合强度,使之分子的聚合减少，从而迅速地解离为单体.皮下注射后10~20分钟内起效，并可降低餐后的血糖曲线和糖化血红蛋白A（HbA1c）。
3。
甘精胰岛素
在B链的C端增加2个精氨酸残基,且A21的门冬酰胺残基被甘氨酸取代，使得蛋白分子的等当点向酸性偏移，促使在pH4时能完全溶解，而在更高的pH4时溶解度较低；另外，其六聚体的稳定性增加，注射后可在皮下形成微沉淀，以后缓慢、持续地溶解和吸收，并在24小时内不断被吸收入血，不产生血浆峰浓度值,有效作用呈平坦直线,药物释放比传统胰岛素制剂,如球蛋白锌、中性精蛋白锌胰岛素(NPH）更加贴近正常基础的人胰岛素,同时在夜间发生低血糖的概率较低。
4.地特胰岛素
地特胰岛素（Detemir）与人胰岛素相比，去除了30位的氨基酸，并在B链的29位点连接14－C脂肪酸链，但仍有锌离子存在，胰岛素的分子以六聚体的形式表达。
皮下注射后吸收和扩散缓慢，在血浆中99％与白蛋白结合，以极其缓慢的速度释放进入血液,血浆浓度平稳，峰谷曲线小,作用持续时间长。
同时制剂为澄清的液体，注射时剂量便于掌握和准确。
国外对1000名1型糖尿病患者研究中发现，其降低HbA1c的效果优于NPH，在夜间发生低血糖的几率少于NPH。
与胰岛素相比，类似物的作用优势有多少？
类似物与人胰岛素比较,有着诸多益处：
1。
起效快速，避免了人胰岛素的起效时间需30～60分钟、必须餐前30分钟给药的缺点，仅邻近餐前15分钟注射，或于餐后即用,同时作用持续时间短。
2.贴近生理治疗，类似物和长效胰岛素联合应用，三餐时注射短效类似物及睡前注射甘氨胰岛素，可帮助糖尿病患者更准确地模拟正常人在生理状态下的胰岛素代谢过程，以最大限度地将血糖控制在正常范围，且不易引起低血糖的发生。
3。
峰效时间与餐后血糖峰值同步，更好地控制餐后血糖升高。
4。
显著减少夜间低血糖发作.一项有518名2型糖尿病患者参与的临床试验表明，1日1次的甘氨胰岛素的疗效与NPH相当，但低血糖的发生率分别为31。
3％和40.2％。
另三项研究发现,共计780名1型糖尿病患者0~6点发生低血糖的例数，赖脯胰岛素明显少于人胰岛素，Meta分析72名患者于两药注射后所发生的低血糖反应分别有102次和131次(P ＝0。
024）。
5.可降低糖合血红蛋白（HbA1c），达到＜7％的指标。
6.注射部位的药物吸收较稳定，个体内的变化以及个体间的差异较小，吸收的变异度有很大的改善.另外，人胰岛素注射剂量较大时,可在皮下形成储存,疗效与持续时间难以预计，而类似物极少出现此类现象。
7。
睡前注射甘精胰岛素与口服降糖药联合应用，将提高2型糖尿病的血糖控制，且比通常预想的更容易实现节约费用的目标。
8.口服肾上腺皮质激素的糖尿病患者的缺陷常是餐后血糖处理受损，皮质激素可抑制胰岛素的分泌,增加糖异生，减少外周组织对葡萄糖的摄取。
但胰岛素类似物可改变此弊端.
9。
类似物不过度激活胰岛素样生长因子受体1（IGF－1），较少介导增殖效应。
